苹果酸法米替尼胶囊

苹果酸法米替尼胶囊说明书本品为附条件批准上市。请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：苹果酸法米替尼胶囊商品名称：艾比特英文名称：Famitinib Malate Capsules汉语拼音：Pingguosuan Famitini Jiaonang

本品活性成份为苹果酸法米替尼化学名称：(Z)-5-(2-(二乙胺基)乙基)-2-((5-氟-2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基)-3-甲基-1,5,6,7-四氢-4H-吡咯[3,2-c]吡啶-4-酮 (L)-苹果酸盐

分子式：C23H27FN4O2﹒C4H6O5分子量：544.58辅料：甘露醇、预胶化淀粉、交联聚维酮、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、明胶空心胶囊。

本品为硬胶囊，内容物为黄色至橙黄色颗粒或粉末。

本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者。本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实 苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗 治疗临床获益。

5 mg（按 C23H27FN4O2 计）。

推荐剂量⚫ 复发转移性宫颈癌：本品推荐剂量为 20 mg/次，每日 1 次；联合卡瑞利珠单抗 200 mg/次，每三周一次。服用方法口服，餐后半小时给药。治疗时间连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。漏服如果患者未能按时服药，应按计划时间正常服用下一剂量。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。苹 果 酸法米替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理，建议的剂量调整如下：①第一次调整剂量：15 mg ，每日 1次；②第二次调整剂量：15 mg，每日 1 次，连续服用 14 天，随后停药 7 天；③第三次剂量调整：15 mg，隔日一次。如果通过剂量调整仍无法耐受，则应考虑永久停药。本品与卡瑞利珠单抗联合给药时， 建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关卡瑞利珠单抗的剂量调整，请另行参见其处方信息。本品联合卡瑞利珠单抗治疗时的剂量调整方法请参考下面表 1 及后续的

。

表 1 本品联合卡瑞利珠单抗治疗推荐的剂量调整原则不良反应分类 NCI 分级 剂量调整的规定血液学不良反应 3-4 级暂停用药， 待不良反应恢复至≤2 级， 则下调一个剂量后继续用药。高血压3 级暂停用药，待血压控制到 140/90mmHg以内，以原剂量继续用药；如再次出现3 级不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4 级包括高血压危象 永久停药蛋白尿2 级暂停用药， 待不良反应恢复至≤1 级， 以原剂量继续用药。3 级暂停用药， 待不良反应恢复至≤1 级， 下调一个剂量后继续用药。肾病综合征 ≥3 级 永久停药肝 功 能 指 标（AST/ALT/TBIL）异常2 级暂停给药， 直至不良反应恢复至≤1 级或基线，以原剂量继续用药≥3 级暂停给药， 直至不良反应恢复至≤1 级或基线，则下调一个剂量后继续用药。出血2 级暂停给药，待不良反应恢复至≤1 级， 下调一个剂量后继续用药。3 级或 4 级重要器官的 2 级出血永久停药动脉血栓栓塞 任何级别 永久停药穿孔或瘘形成任何级别的穿孔3 级或 4 级的瘘形成永久停药掌跖红肿综合征 （手足综合征）2 级暂停给药， 直至不良反应恢复至≤1 级或基线，以原剂量继续用药≥3 级暂停给药， 直至不良反应恢复至≤1 级或基线，则下调一个剂量后继续用药。不良反应分类 NCI 分级 剂量调整的规定其他不良反应 （除外以上列出的不良反应）2 级（持续≥7 天）暂停用药， 待不良反应恢复至≤1 级， 以原剂量继续用药。3 级暂停用药， 待不良反应恢复至≤1 级， 下调一个剂量后继续用药。4 级 永久停药*不良反应严重程度依据美国国立癌症研究所的不良事件通用术语评估标准第 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）。合并使用细胞色素P4503A4（CYP3A4）抑制剂、诱导剂所致的剂量调整本品治疗期间避免合并使用CYP3A4强抑制剂、强诱导剂、中等诱导剂。当苹果酸法米替尼与CYP3A4中等抑制剂合并用药时，建议下调苹果酸法米替尼剂量至10 mg，或在医师指导下考虑具体下调剂量。特殊人群用药肝功能不全群体药代动力学分析共纳入 685 例受试者，其中肝功能正常占 77.78%，轻度肝功能不全占 22.22%，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素和白蛋白等）对法米替尼的表观清除率有明显影响。建议轻度肝功能不全患者根据临床情况和实验室检测指标在医师指导下使用。肾功能不全群体药代动力学分析共纳入 685 例受试者，其中肾功能正常占 59.94%、轻度肾功能不全占 32.89%、 中度肾功能不全占7.16%，未见肾功能相关指标 （如肌酐、肌酐清除率等）对法米替尼的表观清除率有明显影响。建议轻度或中度肾功能不全患者根据临床情况和实验室检测指标在医师指导下使用。儿童和青少年目前尚无本品用于 18 岁以下患者的安全性和疗效资料，且无参考文献，故不推荐 18 岁以下患者服用本品。老年人目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。 本品目前在>65 岁的老年患者中应用数据有限，建议根据临床情况和实验室检测指标在医师指导下使用。

本说明书描述了在临床研究中观察到的与苹果酸法米替尼有关的不良反应及其发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个研究中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个临床试验观察到的不良反应发生率相比较，也可能无法反映临床中的实际发生率。安全性特征总结苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗的安全性数据来源于 3 项临床试验 （SHR-1210-II-213、SHR-1210-II-215、SHR-1210-II-217），共 522 例患者中评价了苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗 （苹果酸法米替尼20 mg 每日一次， 卡瑞利珠单抗 200 mg 每三周一次）的安全性。联合治疗的患者中，本品中位给药时间为5.0 个月（范围：0-48 个月）。69.2%的患者接受本品治疗>3 个月，43.9%的患者接受本品治疗>6 个月，19.2%的患者接受本品治疗>12 个月。接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗联合治疗的 522 例患者中，98.9%的患者发生过至少一次不良反应。 联合治疗最常见的不良反应 （≥20%） 为蛋白尿、高血压、血小板减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、掌跖红肿综合征、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 丙氨酸氨基转移酶升高、 腹泻、 甲状腺功能减退症、高甘油三酯血症。72.0%接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的患者发生过至少一次 3 级及以上不良反应，常见的 3 级及以上不良反应（≥5%）为高血压、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、白细胞减少症、蛋白尿、掌跖红肿综合征、 高甘油三酯血症。9.4%的患者因不良反应而终止苹果酸法米替尼治疗，常见的导致苹果酸法米替尼治疗终止的不良反应（≥0.5%）为血小板减少症、 女性生殖道瘘、大脑梗死、中性粒细胞减少症、 生殖器出血、 消化道出血。临床研究经验宫颈癌SHR-1210-II-217 研究是一项评价卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼对比卡瑞利珠单抗单药或研究者选择化疗治疗复发转移性宫颈癌的 II 期临床研究，A 组（卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼组）是该研究的一个试验组，共 105 例复发转移性宫颈癌患者接受了苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗（参见

）。接受苹果酸法米替尼（20 mg，每日 1 次）联合卡瑞利珠单抗（200 mg，每三周一次）治疗的患者中，苹果酸法米替尼药物治疗中位时间为 5.3 个月（范围：0.03-24.11 个月）， 卡瑞利珠单抗药物治疗中位时间为 7.7 个月 （范围：0.69-24.28个月）。在 SHR-1210-II-217 研究中，苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗发生率≥10%的治疗期间发生的不良事件见表 2。表 2 SHR-1210-II-217 临床试验中报告的发生率≥10%的治疗期间发生的不良事件治疗期间发生的不良事件苹果酸法米替尼+卡瑞利珠单抗（N=105）卡瑞利珠单抗（N=53）所有级别（%）≥3级（%）所有级别（%）≥3级（%）各类检查白细胞计数降低 85(81.0) 21(20.0) 12(22.6) 0中性粒细胞计数降低 74(70.5) 27(25.7) 5(9.4) 1(1.9)血小板计数降低 69(65.7) 18(17.1) 7(13.2) 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 34(32.4) 2(1.9) 14(26.4) 1(1.9)丙氨酸氨基转移酶升高 31(29.5) 1(1.0) 15(28.3) 2(3.8)体重降低 31(29.5) 1(1.0) 8(15.1) 0潜血阳性 27(25.7) 0 10(18.9) 0淋巴细胞计数降低 26(24.8) 8(7.6) 9(17.0) 2(3.8)血肌酐升高 23(21.9) 0 4(7.5) 0γ-谷氨酰转移酶升高 18(17.1) 1(1.0) 6(11.3) 0血促甲状腺激素升高 17(16.2) 0 4(7.5) 0血胆红素升高 12(11.4) 1(1.0) 0 0代谢及营养类疾病高甘油三酯血症 42(40.0) 6(5.7) 16(30.2) 2(3.8)高胆固醇血症 34(32.4) 0 10(18.9) 0低钾血症 30(28.6) 5(4.8) 5(9.4) 1(1.9)食欲减退 24(22.9) 0 6(11.3) 0低蛋白血症 a 28(26.7) 1(1.0) 6(11.3) 1(1.9)高脂血症 16(15.2) 3(2.9) 3(5.7) 0高血糖症 16(15.2) 1(1.0) 3(5.7) 0血液及淋巴系统疾病贫血 79(75.2) 28(26.7) 22(41.5) 5(9.4)肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 70(66.7) 10(9.5) 5(9.4) 0血尿症 21(20.0) 2(1.9) 3(5.7) 0治疗期间发生的不良事件苹果酸法米替尼+卡瑞利珠单抗（N=105）卡瑞利珠单抗（N=53）所有级别（%）≥3级（%）所有级别（%）≥3级（%）胃肠系统疾病腹泻 42(40.0) 5(4.8) 3(5.7) 0感染及侵染类疾病尿路感染 36(34.3) 1(1.0) 12(22.6) 1(1.9)血管与淋巴管类疾病高血压 b 69(65.7) 28(26.7) 3(5.7) 1(1.9)内分泌系统疾病甲状腺功能减退症 47(44.8) 0 11(20.8) 0甲状腺功能亢进症 14(13.3) 0 9(17.0) 0皮肤及皮下组织类疾病掌跖红肿综合征 30(28.6) 8(7.6) 0 0全身性疾病及给药部位各种反应虚弱 23(21.9) 5(4.8) 5(9.4) 0发热 16(15.2) 0 4(7.5) 0免疫系统疾病反应性毛细血管增生症 23(21.9) 2(1.9) 34(64.2) 1(1.9)各类神经系统疾病头晕 11(10.5) 0 2(3.8) 0以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。依据 NCI CTCAE v5.0 分级。a 低蛋白血症包括低白蛋白血症、低蛋白血症、总蛋白降低、血白蛋白降低、前白蛋白降低b 高血压包括高血压、血压升高、继发性高血压在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗 治疗的患者中，发生率<10%的具有临床意义的不良事件（联合组发生比例高于单药组 5%的不良事件）包括尿潜血阳性 （8.6%） 、 阴道出血 （8.6%） 、 女性生殖道瘘 （7.6%）、低钠血症 （7.6%）、腹痛（7.6%）、口腔溃疡（5.7%）。

特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于522例既往在临床研究中接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗联合治疗患者的安全性数据。 以下信息汇总了苹果酸法米替尼特定不良反应。针对以下不良反应的管理参见

。高血压在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中，共 303 例（58.0%） 患者发生与苹果酸法米替尼有关的高血压， 其中121 例（23.2%） 发生≥3 级高血压，4 例（0.8%） 发生高血压严重不良反应。 首次服药至首次发生高血压的中位时间为 12 天；71 例（13.6%） 因高血压导致苹果酸法米替尼剂量暂停，35 例（6.7%） 因高血压导致苹果酸法米替尼剂量下调，1 例（0.2%） 因高血压导致苹果酸法米替尼终止治疗。蛋白尿在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中，共 315 例（60.3%） 患者发生过苹果酸法米替尼相关的蛋白尿， 其中49 例（9.4%） 发生过≥3 级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有 2 例（0.4%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为 42 天；59 例（11.3%）因蛋白尿导致剂量暂停；51 例（9.8%）因蛋白尿导致剂量下调；2 例（0.4%）因蛋白尿导致终止治疗。掌跖红肿综合征（手足综合征）在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中，共 200 例（38.3%） 发生过苹果酸法米替尼相关的掌跖红肿综合征， 其中47 例（9.0%）发生过≥3 级掌跖红肿综合征。未出现掌跖红肿综合征严重不良反应。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 26 天；43 例（8.2%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停；43 例（8.2%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；1 例（0.2%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。出血（任何部位出血）在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中，共 212 例（40.6%） 患者发生过苹果酸法米替尼相关的出血， 其中23 例（4.4%） 发生过≥3级出血。出血严重不良反应有 26 例（5.0%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为 42 天；33 例（6.3%）因出血导致剂量暂停；8 例（1.5%）因出血导致剂量下调；12 例（2.3%）因出血导致终止治疗。穿孔和瘘胃肠道穿孔和瘘在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中， 共3 例（0.6%）患者发生过苹果酸法米替尼相关的胃肠道穿孔和瘘 （分别为大肠穿孔、 小肠穿孔及结肠瘘），均为 3 级。至胃肠道穿孔和瘘发生的中位时间为 152 天。非胃肠道穿孔和瘘在接受苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗的 522 例患者中， 共8 例（1.5%）患者发生过苹果酸法米替尼相关的非胃肠道穿孔和瘘 （包括女性生殖道瘘、 泌尿生殖瘘、阴道瘘），其中 7 例（1.3%）发生过≥3 级非胃肠道穿孔和瘘。至非胃肠道穿孔和瘘发生的中位时间为 108.5 天。

对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、活动性溃疡、肠穿孔、肠梗阻、 大手术后30天内、 药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全 （NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。

高血压高血压是血管内皮细胞生长因子受体 （VEGFR） 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用本品可引起血压升高，多为 1-2 级。高血压多在服药后 10 天左右出现， 经过常规的降压治疗通常可以得到良好的控制。在使用本品前需将患者血压控制到理想水平（<150/90mmHg），服药期间应常规监测血压的变化，必要时应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生 3 级高血压， 建议暂停用药； 如恢复用药后再次出现3 级高血压， 可下调一个剂量后继续用药， 如不良反应仍持续， 建议停药。 如发生高血压危象， 应停用本品（参见

）。蛋白尿蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用本品可引起蛋白尿，主要为 1-2 级。3 级的蛋白尿经过剂量调整及积极对症处理后基本可以恢复至 1 级或用药前水平。用药期间患者需定期检查尿常规及肾功能，如发生蛋白尿应及时就医。如发生 2 级的蛋白尿， 建议暂停用药， 待恢复至≤1 级后以原剂量继续给药；如发生 3级的蛋白尿，待恢复至≤1 级后可下调一个剂量后继续用药；如出现肾病综合征应永久停药（参见

）。当本品用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测尿蛋白。掌跖红肿综合征（手足综合征）接受本品治疗的患者有掌跖红肿综合征 （手足综合征） 的报告（参见

）， 主要为1-2 级，多在用药后 3 周左右出现。如果发生掌跖红肿综合征，可在医师指导下采取对症治疗处理， 包括： 加强皮肤护理， 保持皮肤清洁， 避免继发感染； 避免压力或摩擦； 使用润肤霜或润滑剂， 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；发生感染时可局部使用抗真菌或抗生素治疗。如出现 2级的掌跖红肿综合征，建议暂停用药，待恢复至 1 级或基线后原剂量继续用药；如出现 3 级的掌跖红肿综合征，建议先暂停给药， 待恢复后可下调一个剂量后继续用药（参见

）。出血（任何部位出血）VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。接受本品治疗的患者有出血事件报告，引起的出血主要包括潜血阳性、血尿症、牙龈出血、咯血、鼻衄等；涉及脑、消化道和呼吸道的出血有致命结局的病例报告。在使用本品期间，临床医生应密切关注出血风险， 需常规监测患者的血常规和凝血指标， 以及关注出血相关体征和症状。具有出血风险或凝血功能异常的患者应慎用本品。对于存在严重活动性出血或重要脏器出血的患者不建议使用本品。穿孔和瘘VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加穿孔和瘘的风险，穿孔和瘘的部位包括胃肠道穿孔和瘘以及非胃肠道穿孔和瘘（泌尿生殖瘘等）。在本品治疗期间，需严密关注存在穿孔和瘘风险的患者，如出现穿孔和瘘需立即永久停用本品，并及时救治。对于存在未愈合的穿孔或瘘的患者，不建议使用本品。血栓和栓塞在临床研究中观察到使用本品的患者有血栓和栓塞（包括静脉、动脉血栓栓塞）的病例报告。在本品治疗期间，需密切关注有血栓栓塞高风险因素的患者，必要时予以预防治疗。 早期诊断和治疗是重要的，一旦出现动脉血栓栓塞或威胁生命（4 级）的静脉血栓栓塞需立即停用本品（参见

）。对驾驶及操纵机器能力的影响在本品治疗期间， 可能会出现乏力的症状， 建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。与其他药品的相互作用CYP3A4 抑制剂在本品治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂， 包括伊曲康唑、 酮康唑、利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦、替拉那韦、考比司他、埃替格韦、茚地那韦、洛匹那韦、 帕利瑞韦、 泊沙康唑、 伏立康唑、 克拉霉素、 依达拉西布、 奈法唑酮、葡萄柚或葡萄柚汁等，如必须使用，本品的安全性风险可能会增加。若合并使用 CYP3A4 中等抑制剂，包括阿瑞匹坦、环丙沙星、考尼伐坦、克唑替尼、 环孢素、 地尔硫卓、 决奈达隆、 红霉素、 氟康唑、 氟伏沙明、 伊马替尼、维拉帕米、艾沙康唑等，建议下调苹果酸法米替尼剂量至 10 mg，或在医师指导下考虑具体下调剂量。CYP3A4 诱导剂在本品治疗期间应避免合并使用 CYP3A4 强效诱导剂，包括阿帕他胺、 卡马西平、恩扎卢胺、米托坦、苯妥英钠、利福平、贯叶连翘等；应避免合并使用中等诱导剂，包括波生坦、依非韦伦、依曲韦林、苯巴比妥和扑米酮等。如必须使用，本品的疗效可能会显著降低（见

和

）。BCRP、P-gp 抑制剂或诱导剂体外研究表明， 本品可能是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-糖蛋白（P-gp）转运体的底物。本品与 BCRP 或 P-gp 强抑制剂或强诱导剂合并用药可能会改变法米替尼的暴露量。在本品治疗期间应尽量避免与 BCRP 或 P-gp 强抑制剂、强诱导剂合并使用，BCRP 或 P-gp 强抑制剂包括但不限于利托那韦、环孢霉素 A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮等；BCRP 或 P-gp 强诱导剂包括但不限于利福平、卡马西平、苯妥因、苯巴比妥或贯叶连翘等。

生育力动物研究显示，苹果酸法米替尼可影响雌性大鼠生殖功能，降低孕鼠子宫、怀孕子宫、胎盘子宫及胎仔重量。（参见

）。避孕育龄妇女在本品用药期间及停药后至少 3 个月内应采取有效避孕措施。妊娠本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。 动物研究显示， 苹果酸法米替尼可影响大鼠胚胎发育， 导致胚胎发育迟缓、 胚胎骨骼畸形及血管畸形。因此， 妊娠期间禁止使用本品。哺乳目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌， 以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于大多数药物经乳汁排泄，故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。本品治疗期间及末次给药后至少 2 个月内停止哺乳。

目前尚无本品用于 18 岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐 18 岁以下患者服用本品。

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。 在本品与卡瑞利珠单抗联合治疗的晚期肿瘤患者中，>65 岁的老年患者占 20.7%。老年（>65 岁）与较年轻患者（≤65 岁）在安全性上未见明显差异。

体外人肝微粒体及重组酶代谢研究显示，CYP3A 是法米替尼的主要代谢酶。体外酶抑制试验显示，法米替尼对 CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP2D6、CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4 酶的抑制作用可以忽略。体外酶诱导试验显示， 本品在0.31-1.25 μM 浓度下对 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 没有诱导作用。法米替尼与 CYP3A4 抑制剂和诱导剂的药物相互作用目前已开展了 CYP3A4 强抑制剂/中等抑制剂和强诱导剂/中等诱导剂对法米替尼的药动学影响研究。CYP3A4 强抑制剂对法米替尼的药动学影响： 在健康受试者中， 本品单剂量与伊曲康唑 （CYP3A4 强抑制剂） 合用使法米替尼的Cmax 和 AUC0-∞分别增加 40.6%和 81.6%，代谢物 SHR116627 的 Cmax 和 AUC0-∞分别降低 62.7%和 37.5%。考虑到该研究设计中伊曲康唑为空腹给药， 其暴露量较餐后偏低， 可能会低估强抑制剂伊曲康唑对法米替尼的 DDI 评估。CYP3A4 中等抑制剂对法米替尼的药动学影响： 在健康受试者中， 本品单剂量与氟康唑（CYP3A4 中等抑制剂）合用使法米替尼的 Cmax 和 AUC0-∞分别增加16.9%和 89.1%， 代谢物SHR116627 的 Cmax 和 AUC0-∞分别降低 59.2%和 12.4%。CYP3A4 强诱导剂对法米替尼的药动学影响： 在健康受试者中， 本品单剂量与利福平（CYP3A4 强诱导剂）合用使法米替尼的 Cmax 和 AUC0-∞分别降低 48%和 69%。CYP3A4 中等诱导剂对法米替尼的药动学影响： 在健康受试者中， 本品单剂量与依非韦伦（CYP3A4 中等诱导剂）合用使法米替尼的 Cmax 和 AUC0-∞分别降低 10.0%和 34.8%。法米替尼与奥美拉唑抑酸药物的药物相互作用一项奥美拉唑抑酸药物对法米替尼胶囊（研究用制剂非最终上市制剂的处方工艺） 的药动学影响的研究结果显示：在健康受试者中， 本品联合奥美拉唑用药相比单药法米替尼的 Cmax 和 AUC0-∞几乎无变化。抑酸药物对最终上市制剂暴露量影响尚不明确。法米替尼与转运蛋白的相互作用法米替尼可能是 BCRP 和 P-gp 的底物， 与P-gp 或 BCRP 抑制剂、 诱导剂联用时可能发生相互作用，临床使用中，应尽量避免与 BCRP 或 P-gp 强抑制剂、强诱导剂合并使用。本品对 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE2K、MATE1 转运蛋白不具有抑制作用，对 BCRP 转运蛋白有一定的抑制作用。

目前尚未报告药物过量的病例， 若出现药物过量， 必须密切监测患者不良反应的症状和体征，并进行适当的对症治疗。

药效学暂无药物相关药效学数据。药代动力学已在健康受试者和晚期实体瘤患者中评价了法米替尼的药代动力学。苹果酸法米替尼在 15~25 mg 剂量范围内，晚期实体瘤患者暴露量随着剂量增加而增加， 呈近似线性关系， 暴露量AUC0-24h 和 AUC0-∞平均值分别为 335~558h*ng/mL 和 956~1497 h*ng/mL。肿瘤患者每日一次连续服药 14 天，法米替尼血药浓度基本达稳态，稳态暴露量 AUCss 为 1013~2061 h*ng/mL ，AUC 蓄积比为2.90~3.53 倍，表明本品在体内存在一定蓄积。健康受试者单次给药 Cmax 略高于肿瘤患者，AUC 与肿瘤患者基本相当。吸收晚期实体瘤患者单次口服 15 mg、20 mg 和 25 mg 苹果酸法米替尼后，血浆中法米替尼的中位达峰时间为 5.98~6.00 h ，Cmax 平均值为 22.4~36.7 ng/mL 。每日一次连续服药 14 天，法米替尼血药浓度基本达稳态，稳态达峰时间与单次给药相比略有延迟， 中位值为5.98~8.00 h， 稳态峰浓度 （Css, max） 平均值为58.9~122ng/mL， 稳态谷浓度 （Css, min） 平均值为27.8~54.3 ng/mL。 主要代谢物SHR116627达峰时间与原形药相当， 中位值为5.98~6.03 h，Cmax 平均值为 1.34~1.80 ng/mL，其暴露量经等摩尔换算，相当于原形药物的 8.30%~9.91%。食物影响24 例健康受试者分别评估在高脂餐后、低脂餐后和空腹状态下单次口服 25mg 苹果酸法米替尼的食物影响。与空腹组比较，高脂餐组、低脂餐组主要药动学参数 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞的 90%置信区间均落在 80.00% ~125.00%范围内，说明进食低脂餐和高脂餐对苹果酸法米替尼的吸收程度影响较小。分布法米替尼与人血浆蛋白结合率 为 99.2%~99.8%。健 康 受 试 者 单 次 口 服25 mg/150 µ Ci [14C] 苹果酸法米替尼后全血与血浆中总放射性的比值在0.814~0.856 之间，提示法米替尼及相关物质与血细胞有部分结合。15~25 mg 剂量范围，晚期实体瘤患者（HR-FMTN-I-PK）单次给药表观分布容积（Vz/F）几何平均值为 922~1303 L。消除15~25 mg 剂量范围， 晚期实体瘤患者 （HR-FMTN-I-PK） 单次给药的消除半衰期算数均值为 41.0~44.7 h，表观清除率几何均值为 16.6~21.4 L/h。代谢体外肝微粒体代谢研究表明，法米替尼的 N-去乙基及 N-去二乙基代谢主要由 CYP3A4、CYP3A5 和 CYP1B1 催化； 单羟基化代谢主要由CYP1A2 和 CYP1B1催化；N-氧化代谢由 FMO1 催化。6 名健康受试者单次口服 25 mg/150 µ Ci [14C]苹果酸法米替尼后，药物主要通过代谢消除， 尿液和粪便中原形药物分别占给药量的2.04%和 14.34%。法米替尼体内主要代谢途径为 N-去乙基 （SHR116627） ， 次要代谢途径有羟基化、 氧化脱氟、与硫酸、葡萄糖醛酸和半胱氨酸结合等。排泄6 名健康受试者单次口服 25 mg/150 µ Ci [14C]苹果酸法米替尼后，血浆中最主要药物相关物质为原形药，占血浆总放射性暴露量的 76.61%。给药后 0 ~360h 粪和尿中总放射性物质总回收率为 91.06%，其中粪便、尿液分别占 81.39%和9.67%，药物主要通过粪便排泄，经肾通过尿液是次要排泄途径。潜在影响药动学参数的因素群体药代动力学结果表明，尽管总胆固醇和联用卡瑞利珠单抗对 CL/F 有显著影响，受试者类型和性别对 V2/F 有显著影响，肿瘤转移对吸收速率常数有显著影响，但以上协变量对法米替尼的暴露量影响均无临床意义，无需调整剂量。胃癌和胃肠间质瘤患者的相对生物利用度低于其他类型受试者，其暴露量是其他类型受试者的 73%。 鉴于苹果酸法米替尼临床适应症是复发转移性宫颈癌， 因此目标适应症患者无需进行剂量调整。特殊人群药代动力学儿童与青少年本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。肝功能不全群体药代动力学分析共纳入 685 例受试者的数据，通过比较轻度（总胆红素TB ≤正常值上限 ULN，谷草转氨酶 AST>ULN 或 ULN<TB≤1.5× ULN，n=532）肝功能不全患者与肝功能正常患者 （TB≤ULN，AST ≤ULN，n=152） 的法米替尼清除率， 来评价肝功能不全对法米替尼清除率的影响。 结果显示， 轻度肝功能不全对法米替尼的表观清除率没有明显影响。尚未在中度（ TB>1.5× ULN，≤3.0× ULN） 和重度 （TB>3.0× ULN） 肝功能不全患者中进行法米替尼清除率的研究。肾功能不全群体药代动力学分析共纳入 685 例受试者的数据，通过比较中度 （肌酐清除率 CLCR=30-59 mL/min，n=49） 肾功能不全患者、 轻度 （肌酐清除率CLCR=60-89mL/min，n=225） 肾功能不全患者与肾功能正常患者（CLCR≥90 mL/min，n=410）的苹果酸法米替尼清除率， 来评价肾功能不全对法米替尼清除率的影响。 结果显示， 中度或轻度肾功能不全对法米替尼的表观清除率没有明显影响。 尚未在重度（CLCR=15-29 mL/min）肾功能不全患者中进行苹果酸法米替尼清除率的研究。遗传药理学目前尚无针对影响苹果酸法米替尼疗效或代谢的遗传药理学研究。

复发转移性宫颈癌SHR-1210-II-217（NCT04680988）研究为一项随机、 开放、 对照、 多中心的II 期临床研究，其中 A 组（卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼）是 II 期研究中的一个试验组，旨在评价卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗既往经过含铂类方案治疗失败的复发转移性宫颈癌的有效性和安全性。研究中纳入了病理诊断为鳞癌、腺癌、腺鳞癌的复发或转移性宫颈癌患者。无论患者 PD-L1 表达如何均可入选。患者至少有一个可测量病灶，肝肾功能正常或轻度异常，ECOG 评分≤1 分。研究排除了患有活动性自身免疫性疾病，既往使用过 PD-1/PD-L1 等免疫治疗，HIV 感染以及活动性 HBV 和 HCV 感染的患者。患者接受卡瑞利珠单抗 200 mg ，静脉注射，每 3 周一次，联合苹果酸法米替尼 20 mg，口服，每日 1 次，每 3 周为一个治疗周期，直至临床获益消失或不可耐受的毒性。入组后 54 周内以每 9 周 1 次的频率，54 周之后以每 12 周 1 次的频率进行肿瘤影像学评估。主要疗效终点为由盲态独立中心（ BICR）基于RECIST v1.1 标准评估的客观缓解率 （ORR） 。 次要疗效终点包括总生存期 （OS）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和缓解持续时间（DOR）。本研究联合组（A 组）中共入组 105 例复发转移性宫颈癌患者，接受卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗， 其中2 例不符合既往接受过含铂化疗的复发难治性宫颈癌定义，29 例既往接受过贝伐珠单抗治疗，最终 74 例纳入既往未接受过贝伐珠单抗治疗的复发难治性宫颈癌人群。既往未接受过贝伐珠单抗治疗的复发难治性宫颈癌人群中，中位年龄为 53.0岁（范围：26-72 岁），ECOG 体能状态评分 0 分（39.2%）或 1 分（60.8%），81.1%为鳞癌，18.9%为非鳞癌 （腺癌或腺鳞癌） 。 所有患者既往均接受过一线含铂双药化疗治疗，既往接受过二线系统治疗的患者占 14.9%，PD-L1 阳性的患者占 64.9%。截至 2023 年 10 月 19 日， 中位随访时间15.0 个月 （范围：1.2-29.0 个月），结果显示 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估的 ORR 为 44.6%（95%CI：33.0，56.6），DCR 为 81.1%（95%CI：70.3，89.3），中位 PFS 为 6.4 个月（95%CI：6.2，12.4）。关键有效性结果总结见表 3。表 3 SHR-1210-II-217 研究关键有效性结果（BICR 评估）

卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼组（N=74）卡瑞利珠单抗组（N=31）客观缓解率（ORR）n（%）（95%CI）33 (44.6%)(33.0%, 56.6%)7 (22.6%)(9.6%, 41.1%)疾病控制率（DCR）n（%）（95%CI）60 (81.1%)(70.3%, 89.3%)17 (54.8%)(36.0%, 72.7%)完全缓解（CR）n（%） 8 (10.8%) 2 (6.5%)部分缓解（PR）n（%） 25 (33.8%) 5 (16.1%)疾病稳定（SD）n（%） 27 (36.5%) 10 (32.3%)缓解持续时间（DoR）†事件数（%） 16 (48.5%) 2 (28.6%)中位值（月） （95%CI） 13.3 (5.3, NR£) NR£ (2.1, NR£)6 个 月 的 持 续 缓 解 率 （% ）（95%CI）66.8%(47.1%, 80.6%)85.7%(33.4%, 97.9%)12 个 月 的 持 续 缓 解 率 （% ）（95%CI）52.6%(33.2%, 68.7%)71.4%(25.8%, 92.0%)无进展生存期（PFS）†事件数（%） 46 (62.2%) 23 (74.2%)中位值（月） （95% CI） 6.4 (6.2, 12.4) 3.5 (2.0, 8.3)6 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 66.2% (53.2%, 76.3%) 38.0% (20.9%, 55.0%)12 个月的 PFS 率（%）（95% CI） 39.6% (27.5%, 51.5%) 23.0% (9.7%, 39.7%)总生存期（OS）†事件数（%） 35 (47.3%) 16 (51.6%)中位值（月） （95% CI） 20.2 (15.3, NR£) 14.9 (11.1, NR£)6 个月的 OS 率（%）（95% CI） 91.9% (82.8%, 96.3%) 86.7% (68.3%, 94.8%)12 个月的 OS 率（%）（95% CI） 75.6% (64.1%, 83.9%) 63.3% (43.7%, 77.8%)† 基于 Kaplan-Meier 方法估计中位值和某时点无事件累积概率。£ NR = 未达到

按照肿瘤组织中 PD-L1 表达状态分析： 在74 例患者中，48 例患者基线 PD-L1 阳性 （CPS≥1），BICR 根据 RECISTv1.1 评估的经确认的 ORR 为 45.8%（95%CI：31.4，60.8），中位PFS 为 6.4 个月（95% CI：6.1，12.5），中位OS 为 20.6个月（95% CI ：13.3，NR）；26 例患者基线 PD-L1 阴性（CPS<1），ORR 为42.3%（95% CI：23.4，63.1），中位 PFS 为 6.6 个月（95% CI：4.1，23.4），中位 OS 为 20.0 个月（95% CI：10.9，NR）。本适应症为基于替代终点获得附条件批准上市， 暂未获得临床终点数据， 有效性和安全性尚待上市后进一步确证。 本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实 苹果酸法米替尼联合卡瑞利珠单抗 治疗临床获益。

药理作用苹果酸法米替尼是多靶点酪氨酸激酶受体 （RTK） 抑制剂， 可抑制干细胞生长因子受体（c-Kit）、血小板衍生生长因子受体β（PDGFR-β）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）、VEGFR1、VEGFR3、神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、非受体酪氨酸蛋白激酶（c-Src）等激酶活性；对TAM家族激酶，如酪氨酸激酶受体3（TYRO3）、Axl和骨髓-上皮-生殖酪氨酸激酶（MER）同样具有抑制活性。在细胞水平上，苹果酸法米替尼可抑制KDR、PDGFR-β或c-Kit高表达的肿瘤细胞的生长， 并抑制VEGF刺激的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖，抑制HUVEC的迁移、管腔形成及大鼠动脉环血管生成和裸小鼠移植瘤组织血管生成。 苹果酸法米替尼与卡瑞利珠单抗联合用药，可进一步抑制人源化小鼠MC38同种移植瘤模型肿瘤生长。毒理研究遗传毒性苹果酸法米替尼 Ames 试验和小鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性，CHL细胞染色体畸变试验结果为阳性。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 大鼠每天1 次经口给予苹果酸法米替尼0.5、1.5、3mg/kg，雄性大鼠从交配前 4 周至交配期结束，雌性大鼠从交配前 2周至妊娠第 7 天连续给药。 给药剂量为1.5mg/kg（以体表面积剂量计， 相当于临床推荐剂量 20mg 的 0.7 倍）时，雌性大鼠吸收胎数、着床后丢失率和总丢失率增加。给药剂量为 3mg/kg（以体表面积剂量计，相当于临床推荐剂量 20mg 的1.5 倍）时，雌雄大鼠体重、摄食量下降，雌性大鼠受孕率、妊娠率降低，可见对生殖功能和胚胎发育的不良影响， 包括妊娠子宫、 胎盘子宫、 胎盘等重量降低，黄体数、 着床数、 吸收胎数、 着床前丢失率和着床后丢失率增加和无活胎 （均为吸收胎） 。 给药剂量为1.5mg/kg 时未见对雄性生育力的影响；0.5mg/kg 剂量 （以体表面积剂量计，相当于临床推荐剂量 20mg 的 0.2 倍）时未见对雌雄大鼠生育力和早期胚胎发育的影响。在食蟹猴连续三周期（每周期包括连续给药 4 周+停药 1 周）重复给药毒性试验中，每天 1 次经口给予苹果酸法米替尼 1、3、4.5、6mg/kg， 给药剂量为3、6mg/kg（以体表面积剂量计， 相当于临床推荐剂量20mg的 2.9、5.8 倍）时，部分雄性动物睾丸曲精细胞萎缩变性。胚胎-胎仔发育毒性试验中， 雌性大鼠于妊娠第6 天至 15 天每天 1 次经口给予苹果酸法米替尼 0.5、1.5、3mg/kg。 给药剂量为0.5 mg/kg（以体表面积剂量计，相当于临床推荐剂量 20mg 的 0.2 倍）时，胎仔出现胸椎体分离/骨化不全。给药剂量为 1.5mg/kg（以体表面积剂量计， 相当于临床推荐剂量20mg 的 0.7 倍） 时，母体动物体重和摄食量降低，着床后丢失率、总丢失率、有吸收胎孕鼠率增加；窝胎仔数减少和胎仔总重/均重减轻，内脏畸形率增加，骨骼可见发育迟缓和发育畸形。 给药剂量为3mg/kg（以体表面积剂量计， 相当于临床推荐剂量20mg 的1.5 倍）时，母体动物体重和摄食量降低，胚胎全部为吸收胎。妊娠大鼠在低于或接近临床剂量下出现致畸性或胚胎致死性阳性结果， 故未开展第二个种属的胚胎-胎仔发育毒性试验。致癌性苹果酸法米替尼尚未开展致癌性研究。

遮光， 密封， 不超过25℃保存。 在原包装中保存以防受潮， 打开内包装后请立即服用。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药品包装用铝箔包装。12 粒/板，5 板/盒。

24 个月。

YBH09402025

附条件批准上市。

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