茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊

核准日期：年 月 日

茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂用胶囊商品名称：杰润®，Ultibro®英文名称：Indacaterol Maleate and Glycopyrronium Bromide Powder forInhalation, Hard Capsules汉语拼音：Yindateluo Gelongxiu’an Xirufenwujiyong Jiaonang

本品为复方制剂，其活性成份为马来酸茚达特罗和格隆溴铵。

活性成份：马来酸茚达特罗。化学名称：(R)-5-[2-(5,6-二乙基二氢茚-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮 马来酸盐。

分子式：C24H28N2O3·C4H4O4分子量：508.56

活性成份：格隆溴铵。化学名称: 溴化 3-羟基-1,1-二甲基吡咯烷基-α-环戊基扁桃酸酯。

分子式：C19H28BrNO3分子量：398.34

辅料为： 乳糖一水合物，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素胶囊壳，印刷油墨。

本品为透明硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末，无可见异物。

本品适用于成人慢性阻塞性肺疾病 （COPD） （包括慢性支气管炎和肺气肿）患者维持性支气管扩张治疗以缓解症状。

每粒含马来酸茚达特罗 110µg（以 C24H28N2O3 计）和格隆溴铵 50µg（以C19H28NO3 计）。

用量推荐剂量为每日一次， 每次吸入一粒胶囊的药物， 采用随附的药粉吸入器给药。推荐在每日相同的时间吸入本品。 如果漏吸了某剂药物， 请尽快在同一天补吸。应指导患者不得在一天中用药超过一次剂量。用法本品仅用于经口吸入给药，本胶囊不得口服。胶囊只能采用随附的药粉吸入器给药。 应该指导患者正确地使用本品。 对于呼吸症状未见改善的患者应该询问是否吞咽了药物， 而非吸入药物。 请参考本说明书中的药粉吸入器安装和使用说明。特殊人群肾功能损害轻至中度肾损害患者可按推荐剂量使用本品。 重度肾损害或需要透析的终末

期肾病患者仅在预期受益大于潜在风险时使用本品 （参见

和

）。肝功能损害轻度至中度肝损害患者可按推荐剂量使用本品。 尚无重度肝损害患者的数据，因此在这些患者中应慎用本品（参见

）。儿科人群参见

章节。老年人群参见

章节。

安全性特征来源于对 本品复方制剂以及各单一成份 的应用经验。安全性总结本品的安全性来自推荐治疗剂量下用药长达 15 个月的数据。本品显示出的不良反应与单个成份相似。因为本品含茚达特罗和格隆铵，预期复方制剂不良反应的类型和严重程度与单一成份相关。本品安全性特征为与其单个成份相关的典型的抗胆碱能和 β-肾上腺素能症状。 其他与本品相关的最常见不良反应（使用本品的患者中发生率至少 3%且高于安慰剂组）为咳嗽、鼻咽炎和头痛。不良反应列表总结汇总了临床研究期间检测到的和上市后来源的不良反应，并按照 MedDRA系统器官分类进行列表（表 1）。每个系统器官分类中按照发生频率排列不良反应， 最常见的反应列为首位。 在每个相同频度组内， 按照严重程度递减排列不良反应。 另外， 每个不良反应的相应频度分类依照如下规定： 十分常见 （≥1/10）；常见 （≥1/100 至<1/10） ； 偶见 （≥1/1,000 至<1/100） ； 罕见 （≥1/10,000 至<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）；未知（根据已有数据，无法估计）。

表 1 不良反应不良反应 频度分类感染和侵染上呼吸道感染 十分常见鼻咽炎 常见泌尿道感染 常见鼻窦炎 常见鼻炎 常见免疫系统疾病超敏反应 常见血管神经性水肿 2 偶见代谢和营养疾病高血糖和糖尿病 常见精神疾病失眠 偶见神经系统疾病头晕 常见头痛 常见感觉异常 罕见眼部疾病青光眼 1 偶见心脏疾病缺血性心脏病 偶见房颤 偶见心动过速 偶见心悸 偶见呼吸、胸和纵隔疾病咳嗽 常见口咽疼痛包括喉部刺激 常见矛盾性支气管痉挛 偶见发声困难 2 偶见鼻衄 偶见胃肠道疾病消化不良 常见龋齿 常见胃肠炎 偶见口干 偶见皮肤和皮下组织疾病瘙痒/皮疹 偶见骨骼肌肉和结缔组织疾病肌肉骨骼疼痛 偶见肌肉痉挛 偶见肌痛 偶见四肢疼痛 偶见肾和泌尿疾病膀胱梗阻和尿潴留 常见一般疾病和给药部位异常发热 1 常见胸痛 常见外周水肿 偶见不良反应 频度分类疲劳 偶见1 应用本品复方制剂期间观察到的不良反应，而不是应用单个成份的。2 报告来自上市后经验；然而频度计算是基于临床试验数据。关注的不良反应描述抗胆碱能药物的最常见不良事件是口干（0.64%对比安慰剂的 0.45%）；但在本品用药组中这一不良事件的发生率低于格隆铵单用时的发生率。大多数口干事件怀疑与药物相关，为轻度（没有重度）。常见咳嗽，但是通常为轻度。某些严重不良事件， 包括超敏反应和缺血性心脏病， 已经报告为茚达特罗单用的药物不良反应。本品报告的超敏反应和缺血性心脏病的发生率分别为2.06%相对于安慰剂的1.9%，以及0.67%相对于安慰剂的0.78%。

对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。

本品不应与含有其他长效 β-肾上腺素能激动剂或长效毒蕈碱受体拮抗剂的药物联合应用（参见

）。哮喘由于在哮喘适应症方面缺乏数据，故本品不适用于治疗哮喘。长效 β2-肾上腺素能激动剂在治疗哮喘时可能增加与哮喘相关的严重不良事件风险（包括与哮喘相关的死亡）。不能作为急救用药本品不适用于治疗支气管痉挛急性发作。超敏反应已有应用 茚达特罗或者格隆铵 （本品复方制剂的组成成份） 后出现速发型超敏反应的报告。 如果有提示变态反应的体征发生， 特别是血管性水肿 （包括呼吸或吞咽困难，舌、唇和颜面肿胀）、荨麻疹或皮疹 ，应该立即停止治疗，并开始替代治疗。矛盾性支气管痉挛与其他吸入给药治疗一样， 采用本品治疗可能导致矛盾性支气管痉挛， 并且可能危及生命。如果出现这种情况，应该立即停用本品，并开始替代治疗。与格隆铵相关的抗胆碱能效应窄角型青光眼尚无本品在窄角型青光眼患者的应用数据， 因此， 在这些患者中应慎用本品。应告知患者有关急性窄角型青光眼的体征和症状， 并告知患者一旦出现任何这些体征或症状，要停用本品，同时立即与医生联系。尿潴留尚无在尿潴留患者中的应用数据，因此，在这些患者中应慎用本品。重度肾脏损害的患者在轻度和中度肾损害受试者中观察到格隆铵全身总暴露量 （AUClast） 平均中度增加1.4倍，在重度肾损害和终末期肾病患者中平均增加2.2倍。在重度肾功能损害患者中（估计肾小球滤过率低于30 ml/min/1.73 m2），包括需要透析的终末期肾病患者， 只有在预期受益超过潜在风险时才能应用本品 （参见

）。应该密切监测这些患者的潜在不良反应。β-受体激动剂的全身效应尽管应用推荐给药剂量的本品通常对心血管系统不存在具有临床意义的影响， 但与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物相同， 在患有心血管疾病 （冠心病、急性心肌梗死、 心律失常、 高血压） 的患者、 惊厥疾病患者或甲状腺功能亢进的患者以及对 β2-肾上腺素能激动剂异常敏感的患者中，应该谨慎使用本品。与其他含吸入性 β2-肾上腺素能激动剂的药物相同，使用本品不应超过推荐的频度或剂量。心血管效应在一些患者中 β2-肾上腺素能激动剂可能会产生具有临床意义的心血管效应（包括脉搏加快、血压升高和 /或症状）。应用药物时一旦出现这样的效应，可能需要停止治疗。另外，已有报告显示 β-肾上腺素能激动剂可引起心电图（ECG）改变，尽管这些改变的临床意义尚不清楚，例如，T 波低平、QT 间期延长和 ST 段压低。因而，在已知或怀疑存在 QT 间期延长或正在应用会影响QT 间期药物的患者中应慎用 长效 β2-肾上腺素能激动剂。在临床研究中，排除了患有不稳定性缺血性心脏病、左心室衰竭、有心肌梗死病史、 心律失常 （除了慢性稳定性房颤） 、 有QT 延长综合征病史或有 QTc（Fridericia 法）延长（>450 ms）的患者，因此在这些患者中没有应用经验。本品应该慎用于这些患者。在本品临床研究中， 推荐的治疗剂量水平时未观察到具有临床意义的QTc间期延长效应（参见

）。低钾血症在一些患者中应用 β2-肾上腺素能激动剂可能产生明显的低钾血症。低钾血症可能引起不良心血管效应。 血清钾降低通常为一过性， 并不需要补充钾。 在重度 COPD 患者中，低氧和联合用药可能加重低钾血症， 并可能增加心律失常的易感性（参见

）。在本品临床研究中， 在推荐的治疗剂量水平没有观察到具有临床意义的低血钾效应（参见

）。高血糖吸入高剂量β2-肾上腺素能激动剂可能导致血糖升高。 一旦开始应用本品治疗，应该更加密切监测糖尿病患者的血糖。在长期临床研究中，应用推荐剂量本品治疗后出现具有临床意义的血糖改变的患者比例（4.9%）高于安慰剂组（2.7%）。尚未在血糖控制不佳的糖尿病患者中进行本品的研究。辅料罕见的遗传性半乳糖不耐受症患者，Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍患者不应使用本品。对驾驶和机械操作的影响本品对驾驶和操作机械的能力没有或仅有可以忽略不计的影响。 但发生头晕可能影响驾驶和机械操作的能力。参见

。运动员慎用

妊娠尚无妊娠女性应用本品的数据。 动物研究未提示在临床相关暴露量下存在与生殖毒性有关的直接或间接的有害效应（参见

）。由于茚达特罗可松弛子宫平滑肌， 故可能具有抑制分娩作用。尚不清楚潜在的人体风险，因此只有在患者预期受益超过对胎儿的潜在风险时， 才可在妊娠期间应用本品。哺乳尚不清楚茚达特罗、 格隆铵及其代谢产物是否被分泌至人乳汁中。 已有药代动力学/毒理学研究数据表明，茚达特罗、格隆铵及其代谢产物可以分泌至哺乳期大鼠的乳汁中。 只有在患者预期受益超过对婴儿的任何潜在风险时， 才可考虑哺乳女性应用本品（参见

）。生育力生殖研究及其他动物数据均未显示对雌性或雄性动物的生育力有影响。

在COPD适应症方面，尚无本品在儿科人群（18岁以下）中的相关应用。尚未确认本品在儿童中的安全性和有效性。无相关数据。

老年患者（75 岁及以上）可以按照推荐剂量应用本品。

茚达特罗和格隆铵同时经口吸入给药， 两种活性成份在稳态时不影响各自的药代动力学。没有对本品进行特定的药物相互作用研究。 潜在的药物相互作用信息来源于两种成份各自可能的相互作用信息。体外研究表明在临床剂量的暴露水平下， 茚达特罗几乎不存在代谢相关药物相互作用潜能。（参见

）。体外研究表明格隆铵不大可能抑制或诱导其他药物的代谢， 也不影响涉及药物转运体的过程。 在格隆铵的清除中有多种酶参与代谢并起次要作用。 抑制或诱导格隆铵代谢不太可能导致该药物全身暴露量出现有意义的改变。 （参见

）。不推荐合并使用的药物β-肾上腺素能阻滞剂β-肾上腺素能阻滞剂对 β2-肾上腺素能激动剂具有减弱或拮抗作用，因此，本品不应与 β-肾上腺素能阻滞剂（包括滴眼液）联合应用，除非有必须应用的理由。如果需要，可首选心血管选择性 β-肾上腺素能阻滞剂，但应慎用。抗胆碱能药物没有进行本品与其它含有抗胆碱能药物合并应用的研究， 故不推荐本品与其它含抗胆碱能药物合并应用。（参见

）拟交感神经药物与其他拟交感神经药物（单独应用或作为复方制剂的一部分 ）联合应用可能具有增加茚达特罗的不良事件的潜在风险。（参见

）合并用药应谨慎的药物低血钾治疗在联合应用甲基化黄嘌呤衍生物、 甾体类或非保钾利尿剂时， 可能增加β2-肾上腺素能激动剂的潜在低血钾作用，因此要慎用。（参见

）已知延长 QTc 间期的药物与其他含β2-肾上腺素能激动剂的药物一样， 在接受单胺氧化酶抑制剂、 三环抗抑郁药物或已知可延长QT间期药物的患者中，应该谨慎应用本品，这是由于可能增强对QT间期的效应。已知延长QT间期的药物可能增加室性心律失常的风险。（参见

）合并用药时应考虑的因素基于代谢和转运体的药物相互作用抑制对茚达特罗的清除起主要作用的 CYP3A4 和 P-糖蛋白（P-gp）， 可使茚达特罗全身暴露量升高达 2 倍。临床上已有以茚达特罗最大推荐剂量的 2 倍给药 1 年的安全性数据，故认为由相互作用导致的暴露量升高的幅度不会增加任何安全性风险。西咪替丁和其他有机阳离子转运抑制剂在健康志愿者临床研究中， 西咪替丁 （有机阳离子转运抑制剂） 可影响格隆铵的肾脏排泄， 使格隆铵总体暴露量 （AUC） 增加22%， 肾脏排泄降低23%。根据这一暴露量改变的程度，预期格隆铵合并应用西咪替丁或其他有机阳离子转运抑制剂时不存在具有临床意义的药物相互作用。

与本品相关的信息在健康志愿者单次给药研究中， 使用本品4倍推荐给药剂量时 （4次给药， 每次110/50 µ g， 间隔1小时） ， 有良好耐受， 本品对心率、QTc间期、 血清钾或血糖均不存在有意义的影响。在COPD患者中， 本品吸入剂量高达600/100µ g连续2周， 没有对心率、QTc间期、 血糖或血清钾产生有意义的效应。 本品300/100和600/100 µ g给药14天后室性异位搏动增加， 但因发生率低且患者人数少 （本品600/100 µ g和300/100 µ g分别为N=49和N=51） 无法进行精确地分析。 总共记录了4名非持续性室性心动过速患者，伴有最长发作记录为9次搏动（4秒）。用药过量可能导致 β2-肾上腺素能刺激过度的典型表现，即，心动过速、震颤、心悸、头痛、恶心、呕吐、嗜睡、室性心律失常、代谢性酸中毒、低钾血症和高血糖，或可能诱导抗胆碱能效应，例如，眼压升高（造成眼睛疼痛、视力异常或眼睛发红）、 便秘或排尿困难。 可采用支持治疗和对症治疗。 严重病例应该住院治疗。对于 β2-肾上腺素能效应，可以考虑应用心脏选择性 β 受体阻滞剂， 但是需要在医师监督下进行， 并需非常谨慎， 因为β-肾上腺素能阻滞剂可能激发支气管痉挛。茚达特罗相关的信息在COPD患者中，单次应用 3000 µ g出现了中度脉率加快、收缩压升高以及QTc间期延长。格隆铵相关的信息在COPD患者中， 多次经口吸入格隆铵的总量为100和200 µ g每日一次， 连续28天耐受性良好。由于口服生物利用度 （约5%） 低， 意外口服了格隆铵胶囊不太可能造成急性毒性。在健康志愿者中，静脉输注格隆溴铵150 µ g（相当于120 µ g格隆铵）后血浆峰浓度和全身暴露量分别高于推荐治疗剂量格隆铵（50 µ g每日一次）稳态峰浓度和总暴露量的50倍和6倍，且耐受性良好。

本品的III期临床研发项目包括6项临床研究 （总共入选了超过8000名患者） ：1） 一项26周安慰剂和阳性对照研究（阳性对照为茚达特罗每日一次、格隆铵每日一次、 开放标签噻托溴铵每日一次）；2） 一项26周阳性对照研究（阳性对照为吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂每日两次）；3）一项64周阳性对照研究（阳性对照为格隆铵每日一次、开放标签噻托溴铵每日一次）；4） 一项52周安慰剂对照研究；5）一项3周安慰剂和阳性对照（阳性对照为噻托溴铵每日一次）的运动耐量研究和6） 一项52周阳性对照 （阳性对照为吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂每日两次）研究。这些研究中有4 项入选了中度至重度COPD 患者。64 周研究入选患者为重度至极重度 COPD，且过去 1 年有至少 1 次中度或重度 COPD 急性加重病史的患者。在 52 周阳性对照研究中，入选了中度至极重度 COPD，且过去 1 年有至少1 次中度或重度 COPD 急性加重病史的患者。对肺功能的效应在多项临床研究中， 本品可使肺功能（测定第 1 秒用力呼气容积，FEV1）出现具有临床意义的改善。在 III 期研究中首次用药后 5 分钟内可观察到支气管扩张效应，并可从首次给药开始，作用维持 24 小时。支气管扩张效应没有随时间推移而减弱。效应幅度依赖于基线气道受限的可逆性程度 （经短效毒蕈碱受体拮抗剂支气管扩张剂和短效 β2-受体激动剂支气管扩张剂的检测）：基线可逆性低（<5%）的患者通常支气管扩张效应低于基线可逆性较高（≥5%） 的患者。在26 周时（主要终点），本品使可逆性低（<5%） 的患者FEV1 谷值增加 80 ml（本品组 n=82，安慰剂组 n=42；p=0.053），使可逆性较高（≥5%） 的患者FEV1 谷值增加 220 ml（本品组 n=392，安慰剂组 n=190； p<0.001）。FEV1 谷值和峰值如下表所列，在 26 周时 （主要终点） ， 与安慰剂相比， 本品可使给药后 FEV1谷值升高 200 ml（p<0.001） ， 与单一成份治疗组（茚达特罗和格隆铵）和噻托溴铵治疗组相比具有统计学意义。研究第１天和第 26 周（主要终点）时的给药后 FEV1 谷值（ 最小二乘均值）治疗差异 研究第 1 天 研究第 26 周本品–安慰剂 190 ml（p<0.001） 200 ml（p<0.001）本品–茚达特罗 80 ml（p<0.001） 70 ml（p<0.001）本品–格隆铵 80 ml（p<0.001） 90 ml（p<0.001）本品–噻托溴铵 80 ml（p<0.001） 80 ml（p<0.001）本品组平均给药前 FEV1（ 清晨给药前-45 分钟和前-15 分钟采集的平均值）统计学上 在 26 周时显著 优于阳性对照 （治疗差异最小二乘均值为 100 ml，p<0.001）；52 周时显著优于安慰剂（治疗差异最小二乘均值为 189 ml，p<0.001）；在长达 64 周的所有访视时显著优于格隆铵（治疗差异最小二乘均值为 70-80 ml，p<0.001）和噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为 60-80 ml，p<0.001）。在 52 周阳性对照研究中，在直至 52 周的所有访视中，本品组平均用药前 FEV1 统计学上显著优于阳性对照组（治疗差异最小二乘均值为 62-86mL，p<0.001）。在 26周时，本品组对给药后的前 4 小时 FEV1 峰值的改善（治疗差异最小二乘均值为330 ml）在统计学上显著优于安慰剂组（p<0.001）。FEV1 AUC与阳性对照相比，26 周时本品可使给药后 FEV1 AUC0-12h（ 主要终点）增加 140 ml（p<0.001）。症状结果呼吸困难本品可显著改善呼吸困难（采用过渡期呼吸困难指数（ TDI）进行评估）；证明 26 周 TDI 局部评分的 改善较安慰剂 （治疗差异最小二乘均值为 1.09，p<0.001）、噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为 0.51，p=0.007）和阳性对照 （治疗差异最小二乘均值为 0.76，p=0.003）具有统计学意义。 与茚达特罗和格隆铵相比改善分别为 0.26 和 0.21。与安慰剂相比较，26 周时应用本品治疗 TDI 评分具有 1 分或 1 分以上改善的患者百分比更高，差异具有统计学意义（分别为 68.1%和 57.5%，p=0.004）。26 周时本品组具有临床意义的改善患者比例高于 噻托溴铵（本品 68.1%，噻托溴铵 59.2%；p=0.016）和阳性对照（本品 65.1%， 阳性对照55.5%；p=0.088）。健康相关的生活质量采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评估，本品也对健康相关生活质量产生了具有统计学意义的改善，表现为 26 周 SGRQ 总分低于安慰剂（治疗差异最小二乘均值为-3.01，p=0.002）和噻托溴铵（治疗差异最小二乘均值为-2.13，p=0.009），与茚达特罗和格隆铵相比亦分别降低-1.09 和-1.18。64 周时，与噻托溴铵组相比，SGRQ 总分显著减少（治疗差异最小二乘均值为-2.69，p<0.001）。52 周时，与阳性对照相比，降低有统计学意义（治疗差异最小二乘均值为 -1.3，p=0.003）。本品组SGRQ评分改善 （定义为至少较基线降低4分） 的患者比例在26周时高于安慰剂组（分别为63.7%和56.6%，p=0.088）和噻托溴铵组（分别为63.7% 和56.4%，p=0.047），在64周时高于格隆铵和噻托溴铵（本品为57.3%；格隆铵为51.8%，p=0.055；噻托溴铵为50.8%，p=0.051），在52周时高于阳性对照（本品为49.2%；阳性对照为43.7%，比率比1.30，p<0.001）。日常活动26 周后本品组中“能进行日常活动的天数”百分比在统计上明显优于噻托溴铵组（治疗差异最小二乘均值为 8.45%，p<0.001）。在 64 周时，本品组表现为数值上优于格隆铵组（治疗差异最小二乘均值为 1.95%；p=0.175） ， 统计上优于噻托溴铵组（治疗差异最小二乘均值为 4.96%；p=0.001）。COPD 急性加重在为期64 周的本品复方制剂（n=729）、格隆铵（n=739）和噻托溴铵（n=737）的比较研究中，本品组中度或重度 COPD 的年急性加重发生率较格隆铵组降低12%（p=0.038），较噻托溴铵组降低 10%（p=0.096）。各组中度或重度 COPD急性加重次数/患者年数：本品组为 0.94（812 例事件）、格隆铵组为 1.07（900例事件）、噻托溴铵组为 1.06（898 例事件）。本品组所有 COPD 急性加重（轻度、中度或重度）的年发生率，在统计意义上 较格隆铵降低 15%（p=0.001），较噻托溴铵降低 14%（p=0.002）。各组所有 COPD 急性加重/患者年数：本品组为 3.34（2,893 例事件）、格隆铵组为 3.92（3,294 例事件）、噻托溴铵组为 3.89（3,301 例事件）。比较本品 （n=1,675） 和阳性对照 （n=1,679）的52 周研究达到了研究的主要终点， 即在所有COPD 急性加重率 （轻度、 中度或重度） 方面本品非劣效于阳性对照。 本品组所有急性加重次数为3.59/患者-年（4,531 例事件） ， 阳性对照组为4.03/患者-年（4,969 例事件） 。 本品进一步显示出在降低所有COPD 急性加重年发生率方面与阳性对照相比的优效性（11%，p=0.003）。与阳性对照相比，本品组使中度或重度急性加重年发生率降低 17%（p<0.001） ， 使重度急性加重 （需要住院治疗） 年发生率降低13%（没有统计学显著性，p=0.231）。本品组中度或重度急性加重次数为 0.98/患者-年（1,265 例事件） ， 阳性对照组为1.19/患者-年（1,452 例事件） 。 本品延长了至首次发生中度或重度急性加重的时间，风险降低 22%（p<0.001），并延长了至首次发生重度急性加重的时间，风险降低 19%（p=0.046）。本品组肺炎发生率为 3.2%， 相比阳性对照组为4.8%（p=0.017） 。 与阳性对照相比，本品延长了至首次发生肺炎的时间（p=0.013）。在另一项本品（n=258）与阳性对照（n=264）的对照研究中，第 26 周，中度或重度 COPD 急性加重次数分别为 0.15/患者-年和 0.18/患者-年（18 例事件相对于 22 例事件）（p=0.512），所有（轻度、中度或重度）COPD 急性加重次数分别为 0.72/患者-年和 0.94/患者-年（86 例事件相对于 113 例事件）（p=0.098）。急救药物的应用整个 26 周，本品可明显减少急救药物（沙丁胺醇）的用量，并具有统计学意义， 与安慰剂比较每日减少0.96 喷（p<0.001）；与噻托溴铵比较每日减少 0.54喷（p<0.001），与阳性对照比较，每日减少 0.39 喷（p=0.019）。整个 64 周，与噻托溴铵比较每日减少 0.76 喷（p<0.001） ， 整个52 周， 与阳性对照比较每日减少 0.25 喷（p<0.001）。运动耐量本品（清晨给药）可减少动态过度充气和改善运动持续时间，作用可从首次给药后持续存在。 首次治疗日的深吸气量较安慰剂组明显改善（治疗差异最小二乘均值为 250 ml，p<0.001）。3 周治疗后本品组较安慰剂组的深吸气量更大（治疗差异最小二乘均值为 320 ml，p<0.001）、 运动耐受时间更长（治疗差异最小二乘均值为 59.5 秒，p=0.006）。中国群组研究一项包括了 598 例中国 COPD 患者的随机、 双盲双模拟、 平行对照临床试验研究了本品药物在中国患者人群中的有效性和安全性。该 26 周的研究评估了本品与阳性对照相比较，在中重度 COPD 患者中的安全性和有效性。治疗 26 周时，本品与阳性对照相比，对于肺功能的改善具有统计学意义和临床意义，表现为谷值 FEV1 (治疗差异最小二乘均值为 0.073 L, p<0.001) 、谷值FVC (治疗差异最小二乘均值为 0.168 L, p<0.001) 和 FEV1AUC0-4h (治疗差异最小二乘均值为 0.122 L, p<0.001)。 和基线相比，26 周时患者症状改善具有临床意义，表现为 SGRQ (-9.03 比-7.28)、TDI (3.17 比 3.07) 和急救药物使用 (-1.75 比-1.76喷/每日)，且本品和阳性对照组相似。而且，与阳性对照相比，本品在治疗26 周时显著降低中重度 COPD 急性加重的发生 （COPD 急性加重年发生率: 本品 0.19比阳性对照 0.34, p=0.015） 。 本品显示出良好的耐受性， 其安全性特征与阳性对照相似，然而本品组（0.3%）肺炎发生率低于阳性对照组（2.0%）。总之中国亚组人群的有效性和安全性与总人群观察到的结果相似。

药理作用本品为马来酸茚达特罗和格隆溴铵组成的复方制剂。在本品中同时应用了茚达特罗和格隆铵，二种药物因针对不同受体、经不同途径、以不同作用机理达到平滑肌松弛作用，从而提供了叠加疗效。茚达特罗茚达特罗是一种长效的 β2-肾上腺素受体激动剂。吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然 β2-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素受体，β1-受体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中也存在 β2-肾上腺素受体，占全部肾上腺素受体的 10%～50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性，即：即使高选择性的 β2-肾上腺素受体激动剂也可能有影响心脏的作用。包括茚达特罗在内的 β2-肾上腺素受体激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环-3’,5’-一磷酸腺苷（环一磷酸腺苷）。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支气管平滑肌松弛。体外研究显示长效 β2-肾上腺素受体激动剂茚达特罗对 β2-受体的激动活性高于 β1-受体 24 倍，高于 β3-受体 20 倍。尚不明确这些发现的临床意义。格隆铵格隆铵是长效乙酰胆碱受体拮抗剂（LAMA），对人体乙酰胆碱能 M3 受体的选择性高于 M2 受体 4 倍，可特异性结合并抑制支气管平滑肌分布的 M3型乙酰胆碱受体而扩张气道。毒理研究复方重复给药毒性犬吸入给药 2 周、13 周重复给药毒性研究显示，在本品和单一成分的所有剂量组中，犬心率明显加快。与单一成分给药相比，本品增加心率的幅度和持续时间符合叠加效应。犬心血管安全性药理学研究可见明显心电图间期缩短及收缩压和舒张压降低。犬 13 周吸入给予茚达特罗单一成分或本品可见发生率和严重程度相当的心肌损害，无心脏损伤的 NOAEL 为 386/125μg /kg/d（茚达特罗/格隆铵），按 AUC 计分别是人体给予剂量 110/50 µ g（茚达特罗/格隆铵）时单个化合物的 64 倍和 59 倍。生殖毒性大鼠吸入给予茚达特罗/格隆铵，未见对胚胎-胎仔发育的明显影响，NOAEL 为 2120/710μg/kg/d（茚达特罗/格隆铵），按 AUC 计分别是人体给予剂量 110/50 µ g（茚达特罗/格隆铵）时单个化合物的 79 倍和 126 倍。茚达特罗重复给药毒性大鼠吸入给予茚达特罗可见轻度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入给予茚达特罗，可见 β2 受体激动特性的心血管效应包括：心动过速、心律失常和心肌损伤。仅在暴露量明显超过人体的预期暴露量时可见这些改变。遗传毒性茚达特罗 Ames 试验、V79 中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性茚达特罗对大鼠生育力未见明显影响。大鼠和兔皮下注射茚达特罗，在剂量高达 1mg/kg 时，未见致畸性，该剂量分别是人体 75μg 每日一次剂量的 130倍和 260 倍（以 mg/m2 计算）。致癌性转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药的致癌性试验中未见肿瘤发生率明显增加。大鼠终生给药，可见雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，给药剂量大约为人体 75μg 每日一次剂量的 270 倍(以 mg/m2计算)。CB6F1/TgrasH2 半合子小鼠经口给予茚达特罗 26 周,剂量大约为人体75μg 每日一次剂量的 39000 倍(以 mg/m2 计算),未显示致癌的证据。其他 β2-肾上腺素受体激动剂也可见雌性大鼠生殖道平滑肌瘤发生率增加,但尚不明确这些发现与人体的相关性。格隆铵重复给药毒性大鼠连续 26 周吸入给予格隆铵 0.07、 0.54、 3.98 mg/kg/d，可见晶状体混浊和轻微或点状白内障，可能与经鼻吸入给药导致的眼局部高暴露有关。在大鼠中进行的其他毒蕈碱拮抗剂的长期研究中也可见晶状体混浊，可能是种属特异性改变。大鼠中还可见喉部的鳞状上皮化生，呼吸上皮/嗅上皮内的嗜酸性小球，鼻腔内杯细胞的肥大/增生。恢复期后，喉和鼻腔内的变化仍然明显。大鼠中可见肺支气管肺泡连接处轻微上皮改变，认为是适应性反应。本试验未观察到不良反应的剂量（NOAEL）为 0.07mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量 50μg 下 AUC 的 30 倍。Beagle 犬连续 39 周吸入给予格隆铵，可见一过性心动过速、与药理作用相关的唾液腺、泪腺、哈氏腺和咽喉部分泌减少。NOAEL 为 0.020mg/kg/d，按暴露量计算相当于人临床日推荐剂量 50μg 下 AUC 的 10 倍。遗传毒性格隆铵 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠连续皮下注射给予格隆铵 1.5mg/kg/d 可导致雄性和雌性生育力损伤，可见着床数和活胎数减少。在 0.5mg/kg/d 剂量下未见明显生殖毒性，按暴露量计算，相当于人临床日推荐剂量 50μg 下 AUC 的约 162 倍。妊娠大鼠吸入给予格隆铵 0.09、 0.54 、3.05 /kg/d，3.05mg/kg/d 剂量下动物体重、体重增加和摄食量明显减少。本试验母体 NOAEL 为 0.54mg/kg/d，3个剂量下均未见胚胎致死性、胚胎毒性或致畸性。妊娠兔吸入给予格隆铵 0.40、1.30 、3.50mg/kg/d，在≥1.3 mg/kg/d 的剂量水平，可见母体体重和摄食量减少，未见胚胎致死性、胚胎毒性或者致畸性。格隆铵及其代谢产物可泌入大鼠乳汁，乳汁中浓度约为母体血药浓度的 10倍。致癌性在转基因小鼠经口给药和大鼠吸入给药致癌性试验中，按暴露量计算，格隆铵在高于人临床日推荐剂量 50μg 下 AUC 的约 53 倍和 75 倍的剂量下未见明显致癌性。

吸收本品复方制剂本品吸入给药后，茚达特罗和格隆铵血浆浓度达峰时间中位数分别为 15 分钟和 5 分钟。根据体外研究数据，本品和茚达特罗单一制剂相比，茚达特罗释放至肺部的量是相似的。本品吸入给药后茚达特罗稳态全身暴露量与茚达特罗单一制剂吸入给药后的全身暴露量相似或略低。本品吸入给药后格隆铵稳态全身暴露量与格隆铵 50 µ g单一制剂吸入给药后的全身暴露量相似。本品吸入给药后，估计茚达特罗绝对生物利用度平均为 47 至 66%。格隆铵绝对生物利用度为40%。茚达特罗每日一次给药在 12 天至 15 天内达到茚达特罗稳态浓度。在吸入给药 75µ g和 600 µ g每日一次条件下，茚达特罗平均蓄积比范围为 2.9 至 3.8（即，研究第14 天或第 15 天与研究第 1 天 24 小时给药间隔的 AUC 比值）。格隆铵在COPD患者中，格隆铵持续给药1周内达药代动力学稳态。格隆铵推荐剂量50 µg每日给药一次，平均稳态血浆峰浓度和谷浓度分别为166 pg/mL和8pg/mL。格隆铵稳态暴露量（24小时给药间隔的AUC）比首次给药后高1.4至1.7倍。

分布茚达特罗在静脉输注给药后， 茚达特罗分布容积 （Vz）为2557 升， 显示药物分布广泛。在体外与人血清和血浆蛋白结合率分别为 94.1％～95.3%和 95.1％～96.2%。格隆铵静脉给药后，格隆铵稳态分布容积为83升，终末期分布容积为376升。吸入给药后的终末期表观分布容积增大约20倍， 表明吸入给药后的清除相当缓慢。 在1~10 ng/mL浓度范围内，体外格隆铵的人血浆蛋白结合率为38%~41%。生物转化茚达特罗在人体ADME（吸收、 分布、 代谢、 排泄） 试验中， 口服放射性标记的茚达特罗后， 原型茚达特罗是血清中的主要成分， 大约占24小时总药物相关AUC的三分之一。羟基衍生物是血清中最主要的代谢产物。茚达特罗酚O-葡糖醛酸苷和羟基化茚达特罗是次级主要代谢产物。羟基衍生物的非对映异构体，N-葡糖醛酸苷茚达特罗以及C-和N-脱烷烃产物是已鉴定的进一步代谢产物。体外研究显示 UGT 中只有 UGT1A1 亚型将茚达特罗代谢成为酚 O-葡糖醛酸苷。在重组 CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4 共同孵育实验中可见氧化代谢产物形成。CYP3A4 被认为是茚达特罗羟基化的主要同工酶。体外研究进一步表明，茚达特罗是外排转运蛋白 P-gp 的低亲和性底物。格隆铵体外代谢研究表明，格隆铵在动物与人体的代谢途径一致。可检测到由羟基化反应产生的不同的单羟基和双羟基代谢产物，和直接水解反应产生的羧酸衍生物（M9）。在体内，M9是由经口吸入给药后的吞咽剂量部分生成的。在重复吸入给药后尿液中可检测到格隆铵的葡糖醛酸苷和/或硫酸结合物，约占给药剂量的3%。格隆铵的氧化代谢反应由多种CYP同工酶催化。抑制或诱导格隆铵代谢不会引起活性成分全身暴露量发生有意义的变化。体外抑制研究表明，格隆铵对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5， 外排转运体MDR1、MRP2或MXR，及摄取转运体OCT1或OCT2无抑制作用。体外酶诱导研究表明， 格隆铵对细胞色素P450同工酶、UGT1A1、转运体MDR1和MRP2无临床意义的诱导作用。排泄茚达特罗在有尿液收集的临床试验中， 经尿液排泄的茚达特罗原型药物通常低于给药剂量的2%。 茚达特罗的平均肾清除率在0.46和1.20升/小时之间。 与茚达特罗血清清除率18.8至23.3升/小时相比， 肾脏清除率在茚达特罗的全身消除中所起到的作用较小(约为全身清除率的2％～5%)。在一项茚达特罗口服给药的人体ADME研究中， 粪便途径是主要的排泄途径，多于尿液途径。茚达特罗主要以原型母体药物的形式（占给药剂量的54%）排泄到人体粪便中，其次是羟基化茚达特罗代谢产物（占给药剂量的23%）。给药剂量的90%或更多可从排泄物中回收，达到了物料平衡。茚达特罗的血清浓度呈现多相下降， 平均终末半衰期范围为45.5～126小时。根据重复剂量给药后茚达特罗蓄积率计算得到的有效作用半衰期范围为 40～52小时，与观察达到稳态约为12～15天的时间相一致。格隆铵人体静脉给予[3H]标记的格隆铵后，48小时内尿液中平均放射性约占给药剂量的85%，另外胆汁中放射性占给药剂量的5%。格隆铵原形药物的肾脏清除率约占全身总清除率的60~70%，非肾清除率约占30~40%。胆汁清除占非肾清除的一部分，但非肾清除率主要与代谢相关。吸入给药后格隆铵的平均肾清除率为17.4~24.4 L/h。格隆铵肾清除中部分是经肾小管主动分泌。尿液中原形药物占给药剂量达20%。格隆铵血浆浓度以多相方式降低。吸入给药后的平均终末清除半衰期（33~57小时）明显长于静脉给药（6.2小时）和口服给药（2.8小时）。清除特征提示在吸入给药后24小时及更长时间内存在持续的肺部吸收和/或转运至体循环。线性/非线性茚达特罗在 150 至 600 µg 剂量范围内，茚达特罗全身暴露量呈剂量比例增加。格隆铵在 50~200 µg 剂量范围内，COPD 患者中，药代动力学稳态时格隆铵的全身暴露量和总尿液排泄量呈剂量比例增加。特殊人群本品复方制剂COPD 患者吸入本品后的群体药代动力学分析显示， 年龄、 性别和 （瘦） 体重对茚达特罗和格隆铵全身暴露量没有明显影响。 确定瘦体重 （一种体重和身高的函数）为协变量。全身暴露量和瘦体重（或体重）之间显示出负相关性； 但考虑到影响幅度或预测精确度，不推荐进行剂量调整。吸烟状况和基线 FEV1 对本品吸入给药后茚达特罗和格隆铵全身暴露量没有明显影响。茚达特罗一项群体药代动力学分析显示，年龄(成人至 88 岁)、性别、体重(32～168kg)、种族对茚达特罗药代动力学无临床意义的影响。格隆铵在COPD患者中，群体药代动力学分析数据表明体重和年龄是患者个体间全身暴露量变异的影响因素。格隆铵推荐剂量50 µg每日一次在所有年龄组和体重组中均为安全剂量。性别、吸烟状况和基线FEV1对全身暴露量没有明显影响。肝功能损害的患者本品复方制剂根据单一成份临床药代动力学特征， 轻度和中度肝功能损害患者可使用推荐剂量的复方制剂。没有重度肝功能损害受试者的研究数据 。茚达特罗在轻、中度肝功能损害患者中，茚达特罗的 Cmax 或 AUC 无相关改变，与健康受试者相比较，蛋白结合率亦不存在差异。尚未在重度肝功能损害受试者中开展研究。格隆铵未在肝功能损害患者中开展临床研究。 格隆铵主要通过肾排泄从体循环中清除。肝脏代谢损害不会引起格隆铵全身暴露量出现具有临床意义的增加。肾功能损害的患者本品复方制剂根据单一成份临床药代动力学特征， 轻度和中度肾功能损害患者可使用推荐剂量的复方制剂。 没有重度肾功能损害受试者的数据。 在重度肾功能损害或需要透析的终末期肾脏疾病患者中，仅在预期受益明显大于潜在风险时才可应用本品。茚达特罗由于泌尿途径对全身清除的贡献非常低， 尚未在肾功能损害受试者中开展研究。格隆铵肾功能损害对格隆铵全身暴露量有所影响。 在轻度和中度肾损害受试者中观察到平均总全身暴露量（AUClast）中度增加达1.4倍，在重度肾损害和终末期肾病患者达 2.2倍。在轻度和中度肾功能损害（估计肾小球滤过率， eGFR ≥30mL/min/1.73 m2）的COPD患者中，可以使用推荐剂量的格隆铵。种族本品复方制剂本品吸入给药后， 两种有效成份的全身暴露量 （AUC） 在中国人、 日本人与高加索人受试者之间没有明显差异。 在其他种族或人种方面尚没有充分的药代动力学数据。茚达特罗未发现种族亚组之间存在差异。黑人人群的治疗经验有限。格隆铵吸入给药格隆铵后，中国人、日本人与高加索人受试者之间的全身暴露量（AUC） 没有明显差异。 在其他种族或人种方面尚没有充分的药代动力学数据。

密封，防潮，不超过 25℃保存。胶囊应该保存在泡罩内，仅于使用前取出。将本品保存于儿童不可触及处。

铝-铝泡罩包装，6 粒/板。每盒内装6粒胶囊和1个比斯海乐®药粉吸入器。每盒内装 12 粒胶囊和 1 个比斯海乐®药粉吸入器。每盒内装 30 粒胶囊和 1 个比斯海乐®药粉吸入器。

24 个月。

进口药品注册标准 JX20160068。

公司名称：Novartis Europharm Limited, United Kingdom生 产 厂：Novartis Pharma Stein AG, Switzerland生产地址：Schaffhauserstrasse，4332 Stein, Switzerland

联系单位：北京诺华制药有限公司联系地址：北京市昌平区永安路31号邮政编码：102200电话号码：8008101555（座机拨打）4006213132传真号码：010－65057099网 址：www.novartis.com.cn

如何使用您的吸入器

打开吸入器帽盖。

紧握住吸入器底部，侧扳吸嘴部分。便可打开吸入器。

顺齿孔撕裂泡罩板，取下一个泡罩。揭开背面的保护箔纸，露出胶囊。不要将胶囊挤出箔纸。

胶囊应该总是保存在泡罩内，仅于立即使用之前才取出来。擦干双手，从泡罩中取出胶囊。不得吞咽本品胶囊。

将胶囊放入胶囊槽内。不得将胶囊直接放入吸嘴内。

完全关闭吸入器直至您听到一次“咔嗒”声。

 垂直握住吸入器，吸嘴口向上。 同时稳定地按压两侧的按钮，当胶囊被刺破时您应该可以听到 “咔嗒”声。只按压一次。

完全松开两侧的按钮。

在将吸嘴部分放到您口中之前，先深呼气。不得将气吹入吸嘴内。

 按照图示，握住吸入器。侧面的按钮应该对着左、右方向。不得按压侧面的按钮。 将吸嘴放到您的口中，用嘴唇紧包着吸嘴。 快速稳定的吸气，尽可能地深吸气。不得按压侧面的按钮。

在通过吸嘴吸入时，胶囊会在槽内旋转，您应该可以听到呼呼的噪音。当药物进入您肺部时，将会感到有甜香味。

可能是胶囊卡在胶囊槽内。如果出现这样的情

 打开吸入器，轻轻敲击吸入器的底部，松开胶囊。不得按压侧面的按钮。 再次重复步骤9和步骤10吸入药物。

 在将吸入器从您口中取出时，屏住呼吸至少5-10秒，或者如无不适尽可能长一点。 随后呼气， 打开吸入器，检查胶囊中是否有残留粉末。

 关闭吸入器。 重复步骤9至步骤12。大多数人能通过1或2次吸入而吸空胶囊。