草酸艾司西酞普兰片

活性成份：草酸艾司西酞普兰化学名称：（ + ）-（S）-1-[3-（N,N-二甲基氨基）丙基]-1-（4-氟苯基）-1,3-二氢-5-异苯并呋喃甲腈草酸盐

分子式：C20H21FN2O·C2H2O4分子量：414.43

5mg

治疗抑郁障碍，治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

用法：口服，可以与食物同服。用量抑郁障碍：每日 1 次。常用剂量为每日 10 mg，根据患者的个体反应，每日最大剂量可以增加至 20 mg。通常 2-4 周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后，应持续治疗至少 6 个月以巩固疗效。伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍：每日 1 次。建议起始剂量为每日 5 mg，持续 1 周后增加至每日 10 mg，根据患者的个体反应，剂量还可以继续增加，至最大剂量每日 20 mg。治疗约 3 个月可取得最佳疗效。疗程一般持续数月。老年患者（>65 岁） ：推荐以上述常规起始剂量的半量开始治疗，最大剂量也应相应降低。儿童和青少年（<18 岁）：本品不适用于儿童和 18 岁以下的青少年。肾功能降低者：轻中度肾功能降低者不需要调整剂量，严重肾功能降低（CLcr<30 mL/分钟）的患者慎用。肝脏功能降低者：建议起始剂量每日 5 mg，持续治疗 2 周。根据患者的个体反应，剂量可以增加至每日 10 mg。CYP 2C19 慢代谢者：对于已知是 CYP 2C19 慢代谢的患者，建议起始剂量每日 5 mg，持续治疗 2 周。根据患者的个体反应，可将剂量增加至每日 10 mg。停药症状：应避免突然停药。需要停止本品治疗时，应该在 1-2 周内逐渐减少剂量，以避免出现停药症状。每日 20 mg 以上剂量的安全性还未得到证明。

抗抑郁药不适用于儿童和 18 岁以下的青少年。在儿童和 18 岁以下的青少年的临床试验中，发现给药组发生与自杀相关的行为（自杀企图和自杀意念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。即使进行临床试验，仍需密切监测患者的自杀表现

多发生在开始治疗的第 1-2 周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。根据器官系统分类和频率将 SSRI 药物和艾司西酞普兰已报道的在安慰剂对照临床研究和上市后自发报告的已知不良反应列于下表。发生率是由临床试验得来的 ；所列的发生率未经安慰剂校正。发生率的定义如下 ：很常见（>1/10），常见（>1/100 至 < 1/10），少见（>1/1000 至 < 1/100），罕见（>1/10000 至 < 1/1000），非常罕见（<1/10000），未知（不能通过已有的数据估计）。血液和淋巴系统疾病：血小板减少的发生率未知。免疫系统疾病：罕见过敏反应。内分泌失调：抗利尿激素分泌异常的发生率未知。代谢和营养失调：常见食欲降低，食欲增加 ；低钠血症的发生率未知。精神病性疾病：常见焦虑，烦乱不安，做梦异常，女性和男性性欲减退，女性性快感缺失 ；少见磨牙，激越，神经过敏，惊恐发作，混乱状态 ；罕见进攻倾向，自我感丧失，幻觉，自杀相关的事件 ；躁狂的发生率未知。神经系统疾病：常见失眠，嗜睡，头晕，感觉异常，震颤 ；少见味觉失调，睡眠障碍，晕厥 ；罕见 5-羟色胺综合征 ；运动障碍，运动失调，痉挛的发生率未知。眼部疾病：少见瞳孔放大，视觉障碍。耳和迷路疾病：少见耳鸣。心脏疾病：少见心动过速 ；罕见心动过缓。血管类疾病：直立性低血压的发生率未知。呼吸器官，胸部和纵膈的疾病：常见鼻窦炎，呵欠 ；少见鼻出血。胃肠道疾病：很常见恶心 ；常见腹泻，便秘，呕吐，口干 ；少见胃肠道出血（包括直肠出血）。肝胆类疾病：肝炎的发生率未知。皮肤和皮下组织疾病：常见出汗增加 ；少见荨麻疹，脱发，出疹，瘙痒症 ；瘀血，血管性水肿的发生率未知。肌肉骨骼，结缔组织和骨类的疾病：常见关节痛，肌痛。肾脏和泌尿系统疾病：尿潴留的发生率未知。生殖系统和乳房类疾病：常见男性射精障碍，勃起功能障碍 ；少见女性子宫不规则出血，月经过多 ；男性乳漏，阴茎异常勃起的发生率未知。全身性疾病和给药部位反应：常见疲劳，发热 ；少见水肿。检查：常见体重增加 ；少见体重降低 ；肝功能异常的发生率未知。以下报道的是治疗学分类的 SSRIs 不良药物反应：精神运动不安/静坐不能和食欲减退。上市后报道的 QT-间期延长的案例，主要存在于已有心脏病的患者中，原因尚不清楚。停止治疗时可观察到停药症状。停止使用 SSRIs/SNRIs（特别是突然停止）常常会出现停药症状。头晕，感觉障碍（包括感觉异常和电休克感觉），睡眠障碍（包括失眠和紧张的梦），激越和焦虑，恶心和/或呕吐，震颤，意识模糊，出汗，头痛，腹泻，心悸，情绪不稳，易怒，和视觉障碍为最常报道的反应。一般这些事件为轻度或中度且为自限性，但是在一些患者中可能会严重或时间延长。因此建议不再需要本品治疗时，应逐渐减少剂量到停药。（参见用法用量和注意事项）

对本品或任一辅料过敏者禁忌使用。禁忌与非选择性、不可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用（参见药物相互作用）。

停药反应上市后使用本品、其他 SNRIsSSRIs 和陆续有一些停药后不良事件自发的报道，尤其在突然停药时常可见：情绪烦躁、易怒、激越、头昏、感觉异常（电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、懒散、情绪不稳定、失眠、轻躁狂、耳鸣和癫痫发作等。以上表现一般为自限性，也有严重停药反应的报道。当患者停用本品时，应注意监测这些可能出现的停药症状。推荐逐渐减量，避免突然停药。如果在减药和停药过程中出现难以耐受的症状时，可以考虑恢复至先前治疗剂量，随后医生再以更慢的速度减药。异常出血已有使用 SSRIs 时出现皮下出血时间和/或出血异常的报告，例如，瘀斑、妇科出血、肠胃出血和其他皮肤或黏液出血。在服用 SSRs（特别是合并使用已知会影响血小板功能的活性物质或可能增加出血风险的其他活性物质）的患者中以及在具有出血性疾病史的患者中需谨慎使用。低钠血症罕有使用 SSR 类药物出现低钠血症的报告，可能是由抗利尿激素（SIADH）的异常分泌引起，通常会在治疗终止时恢复正常。特别是老年女性患者可能易发生此类风险。静坐不能/精神运动性不安SSRIs/的使用已被认为与静坐不能的形成有关，其特点是主观上不愉快或令人不安的躁动，需要不停运动，并且不能安静地坐立。这在治疗的头几周内最可能出现。在患有这些症状的患者中，增加剂量可能是有害的。躁狂躁狂抑郁症的患者可能转为躁狂发作转为躁狂发作的患者应停止使用本品。癫痫发作癫痫是使用抗抑郁药物时的一个潜在风险。癫痫发作的患者应该停止使用本品。在患有不稳定性癫痫症的患者中应该避免使用本品，对癫痫已经得到控制的患者应该仔细监控。如果癫痫发作频率增加，则应停止使用本品。糖尿病在患有糖尿病的患者中，使用某种 SSR 进行治疗可能会改变血糖控制。可能需要对胰岛素和/或口服降糖药的剂量进行调整。ECT（电休克疗法）同时给予 SSRIs 和 ECT 治疗的临床经验有限，因此，应予谨慎。圣约翰草在合并使用本品和含有圣约翰草（贯叶连翘）的草药制剂期间，不良反应可能更常见。因此，不应同时服用本品和圣约翰草制剂。精神疾病本品治疗具有抑郁发作的精神疾病患者可能会增加精神疾病症状。应在医生指导下用药。辅料（根据各家辅料成分酌情添加此项内容）本品辅料中含有乳糖一水合物。罕见发生遗传性半乳糖不耐受问题，有乳糖酶缺乏症或对葡萄糖半乳糖吸收不良的患者勿使用本品。对驾驶及操作机器能力的影响本品对开车和使用机器的能力具有轻度或中度的影响。精神药品可以降低判断能力和对紧急情况的反应能力。应该告知患者这些影响，并警告他们其开车或操作机器的能力可能会受到影响。请置于儿童不易拿到处。

艾司西酞普兰是二环氢化酞类衍生物西酞普兰的单一 S-对映体。艾司西酞普兰抗抑郁作用的机制可能与抑制中枢神经系统神经元对 5-HT 的再摄取，从而增强中枢 5-羟色胺能神经的功能有关。体外试验及动物试验显示，艾司西酞普兰是一种高选择性的 SSRI，对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响较小。在 5-HT 再摄取抑制方面，艾司西酞普兰的活性比 R-对映体至少强 100 倍。大鼠抑郁模型长期（达 5 周）给予艾司西酞普兰未见耐受。艾司西酞普兰对 5-HT1-7受体、受体、受体、D1-5受体、H1-3受体、M1-5受体、苯二氮䓬受体无亲和力，或仅具有较低的亲和力。艾司西酞普兰对 Na+、K+、Cl-、Ca2通道无亲和力，或仅具有较低的亲和力。

吸收口服吸收完全，不受食物的影响（口服多次给药后平均 4 小时达到血浆峰浓度），与西酞普兰一样，本品的绝对生物利用度约为 80%。分布口服给药后的表观分布容积（Vd，β/F）约为 12~26 L/kg。本品及其代谢产物的血浆蛋白结合率约为 80%。代谢本品在肝脏内主要经去甲基化和去二甲基化代谢。两种代谢产物都有药理活性。另外，N 基团可被氧化生成 N 氧化代谢产物。原形药物及代谢产物可以部分经葡萄糖醛酸化排泄。多次给药后，去甲基化和去二甲基化的代谢产物平均血浆浓度分别是原形药物浓度的 28%~31% 和 < 5%。本品的去甲基化主要由细胞色素 P450（CYP）2C19 酶代谢，CYP3A4 和 CYP2D6 也可能起到部分作用。消除多次给药后消除半衰期约为 30 小时，口服药物的血浆清除率（CLoral）约为 0.6 L/min，药物的主要代谢产物半衰期更长，本品及其代谢产物主要经肝脏（代谢）和肾脏消除，主要以代谢产物形式从尿液中排泄。本品的药代动力学呈线性，大约在一周后达稳态血浆浓度，每日剂量 10 mg 的平均稳态血浆浓度为 50 nmol/L（范围：20~125 nmol/L）。老年患者（>65 岁）与年轻患者相比，老年患者的药物消除更为缓慢。与年轻的健康受试者相比，老年人的 AUC 高出 50%。肝功能降低者在轻度和中度肝损伤（Child-Pugh 标准 A 和 B）的患者中，西酞普兰的半衰期约为肝功正常患者的 2 倍，暴露量高出 60%。肾功能降低者在肾功能降低患者中观察到西酞普兰的半衰期延长，血浆药物浓度轻度升高（CLCR10~53 mL/min）。尚未对代谢产物的血浆浓度进行过研究，但其浓度可能会升高。多态性已发现经 CYP2C19 代谢的慢代谢者，本品的血浆浓度是快代谢者的两倍，而经 CYP2D6 代谢的慢代谢者药物血浆浓度没有明显变化。

抑郁障碍4 个双盲、安慰剂短期（为期 8 周）对照试验中，有 3 个试验显示了艾司西酞普兰对抑郁障碍有效。本品剂量为 10 mg 和 20 mg 时，给药两周后即显示出抗抑郁作用。治疗 8 周后，本品 20 mg 组疗效优于西酞普兰 40 mg 组。其剂量相关性在严重抑郁患者中表现明显，剂量 20 mg 患者的疗效优于通常的起始剂量 10 mg。在一项为期 24 周的长期双盲试验中，10 mg 艾司西酞普兰组和 20 mg 西酞普兰组的疗效相当，艾司西酞普兰组一半的患者因不良反应而退出试验。在预防复发的长期试验中，给予艾司西酞普兰 10 或 20 mg/天 8 周的开放治疗，对治疗有反应的 274 例患者，随机给与同样剂量的艾司西酞普兰或安慰剂至 36 周。在为期 36 周的研究中，接受艾司西酞普兰治疗的患者出现复发的时间明显晚于安慰剂组。惊恐障碍在一项为期 10 周治疗惊恐障碍的对照试验中，通过对比 5~20 mg/天艾司西酞普兰组和安慰剂组及 10~40 mg/天西酞普兰组，评价艾司西酞普兰的疗效。通过评估惊恐发作的频率、严重程度、持续时间、伴随症状等指标表明，艾司西酞普兰组比安慰剂组在疗效上有明显的统计学优势。大多数和治疗相关的不良事件（ ≥ 5% 患者），西酞普兰组高于艾司西酞普兰组。社交焦虑障碍3 项短期（12 周）研究和 1 项为期 6 个月的预防复发研究显示，艾司西酞普兰对社交焦虑障碍的患者均有效。一项为期 24 周的长期安慰剂对照试验证实剂量为 5 mg、10 mg 和 20 mg 的艾司西酞普兰有效。20 mg/天艾司西酞普兰治疗社交焦虑障碍的疗效比帕罗西汀 20 mg/天、艾司西酞普兰 5 mg/天和 10 mg/天在统计学上有明显优势。治疗组都观察到一过性停药症状（在所有活性治疗组中持续时间不超过 2 周），相对于艾司西酞普兰组，帕罗西汀组的停药症状更加明显（P ≤ 0.05）。包括 670 例艾司西酞普兰患者和 341 例安慰剂患者的合并分析表明，有效率分别为 58.1% 和 40.2%（CGI-I 评分 1 或 2），痊愈率为 24.8% 和 12.9%（CGI-S 评分 1 或 2）（P ≤ 0.001）。广泛性焦虑障碍4 项安慰剂对照试验的结果都证实了艾司西酞普兰 10 mg 和 20 mg/天的有效性，但 5 mg/天无效。一项来自 3 个方案相似，为期 8 周的临床试验合并分析表明，在 421 例艾司西酞普兰治疗患者和 419 例安慰剂患者中，有效率分别为 47.5% 和 28.9%（CGI-I 评分 1 或 2），痊愈率为 37.1% 和 20.8%（CGI-S 评分 1 或 2）（P ≤ 0.001）。持续疗效从第一周即开始出现。在 4 项为期 12 周与帕罗西汀进行对照的试验中，艾司西酞普兰 10 mg/天的疗效在统计学上明显优于帕罗西汀 20 mg/天。两组都观察到了一过性停药症状，相对于剂量为 5 mg，10 mg 和 20 mg/天的艾司西酞普兰组，帕罗西汀组的停药症状更加明显（P ≤ 0.01）。在最初 12 周开放治疗有效的 373 例患者，进行一项 24 到 76 周随机、持续试验，接受 20 mg/天的艾司西酞普兰治疗的患者复发风险显著降低。

遗传毒性西酞普兰 Ames 试验中，在无代谢活化剂存在时，5 个试验菌株中有 2 个菌株（TA98 和 TA1537）结果为阳性。西酞普兰 CHL 染色体畸变试验中，无论有或无代谢活化剂存在，结果均为阳性。西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞程序外 DNA 合成试验（UDS）、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力试验中，大鼠经口给予西酞普兰 32、48、72 mg/kg/天，可见各剂量组交配率降低，剂量 ≥ 32 mg/kg/天时生育力降低，剂量为 48 mg/kg/天时妊娠时间延长。大鼠胚胎一胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予艾司西酞普兰 56、112、150 mg/kg/天，中、高剂量（根据 mg/m2 推算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）20 mg/天 ≥ 56 倍）时，可见胎仔体重降低和骨化延迟。各剂量组均可见母体毒性（临床异常症状、体重增量减少、摄食量降低），未见致畸作用。发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天，相当于 MRHD 约 28 倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰 6、12、24、48 mg/kg/天，最高剂量组（相当于 MRHD 约 24 倍）子代死亡率轻微增加及生长轻微迟滞，并可见轻微母体毒性（临床异常症状、体重增量减少、摄食量降低）。24 mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为 12 mg/kg/天，相当于 MRHD 约 6 倍。在动物生殖毒性试验中，西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响，包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰 32、56、112 mg/kg/天，高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制、胎仔存活率降低，胎仔异常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母体毒性（临床异常症状、体重增量减少），发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天。家兔经口给予西酞普兰剂量高达 16 mg/kg/天未见异常。围产期毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰 4.8、12.8、32 mg/kg/天，高剂量组可见出生后 4 天内幼鼠死亡率增加，幼鼠生长停滞。无影响剂量为 12.8 mg/kg/天。致癌性NMRI/BOM 小鼠和 COBS WI 大鼠经口给予西酞普兰，分别连续 18 和 24 个月。小鼠在剂量高达 240 mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为 8 或 24 mg/kg/天时，可见小肠肿瘤的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。

化学名称为：S（ + ）-1-（3-二甲氨丙基）-1-（4-氟代苯基）-1，3-二氢异苯并呋喃-5-腈，草酸盐分子式：C20H21FN2O·C2H2O4分子量：414.42

吉林省西点药业科技发展股份有限公司

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