草酸艾司西酞普兰片

活性成份：草酸艾司西酞普兰化学名称：( + )-(S)-1-(3-二甲氨丙基)-1-(4-氟代苯基)-1,3-二氢-5-异苯并呋喃腈草酸盐

分子式：C20H21FN2O·C2H2O4分子量：414.43辅料：微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、薄膜包衣剂（胃溶型）。

按 C20H21FN2O 计 5 mg；10 mg；20 mg。

治疗抑郁症。治疗伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍。

用法：口服，可以与食物同服。

抑郁症每日 1 次。常用剂量为每日 10 mg，根据患者的个体反应，每日最大剂量可以增加至 20 mg。通常 2-4 周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后，应持续治疗至少 6 个月以巩固疗效。伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍每日 1 次。建议起始剂量为每日 5 mg，持续一周后增加至每日 10 mg。根据患者的个体反应，剂量还可以继续增加至最大剂量每日 20 mg。治疗约 3 个月可取得最佳疗效。疗程一般持续数月。老年患者（＞65 岁）推荐以上述常规起始剂量的半量（5 mg）开始治疗，每日最大剂量不应超过 10 mg。儿童和青少年（＜18 岁）本品不适用于儿童和 18 岁以下的青少年。肾功能降低者轻中度肾功能降低者不需要调整剂量，严重肾功能降低的患者（CLCR＜30 mL/min）慎用。肝脏功能降低者建议起始剂量每日 5 mg，持续治疗 2 周。根据患者的个体反应，剂量可以增加至每日 10 mg。建议对肝功能严重降低的患者需注意并进行特别谨慎的增加剂量。细胞色素 P450 2C19（CYP2C19）慢代谢者对于已知是 CYP2C19 慢代谢的患者，建议起始剂量每日 5 mg，持续治疗 2 周，根据患者的个体反应，可将剂量增加至每日 10 mg。停药应避免突然停药。需要停止本品治疗时，应该在 1-2 周内逐渐减少剂量，以避免出现停药症状。每日 20 mg 以上剂量的安全性还未得到证实。

抗抑郁剂不适用于儿童和 18 岁以下的青少年。在儿童和 18 岁以下的青少年的临床试验中，发现给药组发生与自杀相关的行为（自杀企图和自杀意念）和敌意（攻击性，对抗行为和易怒）的频率高于安慰剂组。

多发生在开始治疗的第 1-2 周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。根据器官系统分类和频率，将选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）药物的已知不良反应，且在艾司西酞普兰安慰剂对照临床研究或上市后自发报告中报告的不良反应列于下表：发生率是由临床试验获得；所列的发生率未经安慰剂校正。发生率的定义如下：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000），十分罕见（＜1/10000），未知（不能通过已有的数据估计）。注：1. 此类事件报告于 SSRI 类药物治疗中。2. 在本品治疗或中断治疗的早期已报告有自杀意识和自杀行为的事件。骨折主要在 50 岁和 50 岁以上患者中进行的流行病学研究表明，接受 SSRIs 和 TCAs（三环类抗抑郁药物）患者的骨折风险会增加。导致此风险的机制未知。QT 间期延长上市后报道的 QT-间期延长的案例，主要在女性患者、低钾血症的患者、或预先存在其他心脏病的 QT 间期延长的患者中，有 QT 间期延长和室性心律失常的报告，包括尖端扭转型室性心动过速。在一项健康受试者的双盲安慰剂对照 ECG 研究中，10 mg/天剂量组和 30 mg/天剂量组的 QTc（Fridericia 校正）较基线变化分别为 4.3ms 和 10.7ms。SSRI 治疗停止时观察到的停药症状本品停药，包括停止使用 SSRI/5 羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRI）（特别是突然停止）常常会出现停药症状。头晕、感觉障碍（包括感觉异常和电休克感觉）、睡眠障碍（包括失眠和恶梦）、激越和焦虑、恶心和/或呕吐、震颤、意识模糊、出汗、头痛、腹泻、心悸、情绪不稳、易怒和视觉障碍为最常报道的反应。一般这些事件为轻度或中度且为自限性，但是在一些患者中可能表现严重或时间延长。因此建议不再需要本品治疗时，应逐渐减少剂量到停药。

1. 对本品活性成份或任一辅料过敏者禁止使用。2. 禁止与非选择性、不可逆性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）合用（参见

和

）。3. 禁止与利奈唑胺合并用药，详见

。4. 禁止与匹莫齐特合并用药，详见

。5. 在已知患有 QT 间期延长或先天性 QT 综合征的患者中，禁止使用本品。

1. 停止治疗时观察到的停药反应停止治疗时通常会出现停药反应，尤其在突然停药时。临床试验中，治疗停止时观察到不良事件的患者，本品治疗组约为 25%，安慰剂组约为 15%。发生停药反应的风险可能取决于很多因素：包括治疗持续时间和剂量、剂量降低的速度。头晕、感觉障碍（包括感觉异常和电休克感觉）、睡眠障碍（包括失眠和恶梦）激越或焦虑、恶心和/或呕吐、震颤、混乱、出汗、头痛、腹泻、心悸、情绪不稳、易怒和视觉障碍是最常见报告的反应。通常，这些症状是轻至中度的，然而，在某些患者中，可能是重度的。停药反应通常出现在停止治疗后的最初几天内，但是，在漏服药物的患者中也出现了极少数此类报告。一般来讲，这些症状是自限性的，通常会在 2 周内消失.尽管在某些个体中，它们的持续期可能会延长（2-3 个月或更长）。因此，建议在停止治疗时，应根据患者的需要，在数周或数月的时间内逐渐减少本品的剂量。2. 异常出血已有使用 SSRI 时出现皮下出血时间和/或出血异常的报告，例如，瘀斑、紫癜、妇科出血、肠胃出血和其他皮肤或黏液出血。在服用 SSRI，特别是合并使用口服抗凝血剂及已知会影响血小板功能的药物（例如：非典型抗精神病药物、吩噻嗪类药物、大部分三环类抗抑郁药物、阿司匹林、非甾体抗炎药、噻氯匹定和双嘧达莫）的患者及具有出血性疾病史的患者，需谨慎使用。3. 低钠血症罕有使用 SSRI 类药物出现低钠血症的报告，可能是由抗利尿激素（SIADH）的异常分泌引起，通常会在治疗终止时恢复正常。老年患者、肝硬化患者或同其它可能引起低钠血症的药物合用等高风险患者，应谨慎使用。4. 静坐不能/精神运动性不安SSRI/SNRI 的使用已被认为与静坐不能的形成有关，其特点是主观上不愉快或令人不安的躁动，需要不停运动，并且不能安静地坐立。这在治疗的头几周内最可能出现。在患有这些症状的患者中，增加剂量可能是有害的。5. 躁狂在具有躁狂症或轻度躁狂症病史的患者中，应谨慎使用 SSRI 药物。双相情感障碍患者可能转为躁狂发作。进入躁狂发作阶段的患者应停止使用本品。6. 癫病发作如果在治疗中，患者首次患上癫痫或先前确诊为癫痫症的患者癫痫发作频率增加，应停止使用本品。在患有不稳定性癫痫症的患者中应该避免使用本品，对癫痫已经得到控制的患者应该仔细监控。7. 糖尿病在患有糖尿病的患者中，使用某种 SSRI 进行治疗可能会改变血糖控制。可能需要对胰岛素和/或口服降糖药的剂量进行调整。8. ECT（电休克疗法）同时给予 SSRI 和 ECT 治疗的临床经验有限，因此，应予谨慎。9. 圣约翰草在合并使用本品和含有圣约翰草（贯叶连翘）的草药制剂期间，不良反应可能更常见。因此，不应同时服用本品和圣约翰草制剂。10. 精神疾病本品治疗具有抑郁发作的精神疾病患者可能会增加精神疾病症状。应在医生指导下用药。11. 矛盾型焦虑一些患有惊恐障碍的患者在开始使用抗抑郁药治疗时可能会加重焦虑症状。此矛盾性反应通常会在开始治疗的头两周内消失。建议从一个较低的起始剂量使用， 以降低产生矛盾型焦虑影响的可能性。12. 生育力动物试验数据显示某些 SSRI 可能影响精子质量。人类使用 SSRI 报告显示，某些 SSRI 对精子质量的影响是可逆的。尚未观察对人类生育能力的影响。13. 可逆性、选择性 MAO-A 抑制剂由于 5-羟色胺综合征的危险，不推荐本品与 MAO-A 抑制剂合用。14. 对驾驶及操作机器能力的影响本品对开车和使用机器的能力具有轻度或中度的影响。尽管本品已经证明不会对智力功能或精神运动性行为产生影响，但是任何精神药品都可能降低判断能力和对紧急情况的反应能力。应该告知患者这些影响，并告他们其开车或操作机器的能力可能会受到影响。

艾司西酞普兰是二环氢化酞类衍生物西酞普兰的单一 S-对映体。艾司西酞普兰抗抑郁病作用的机制可能与抑制中枢神经系统神经元对 5-HT 的再摄取，从而增强中枢 5-羟色胺能神经的功能有关。体外试验及动物试验显示，艾司西酞普兰是一种高选择性的 5-HT 再摄取抑制剂（SSRI），对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取影响较小。在 5-HT 再摄取抑制方面，艾司西酞普兰的活性比 R-对映体至少强 100 倍。大鼠抑郁模型长期（达 5 周）给予艾司西酞普兰未见耐药性。艾司西酞普兰对 5-HT1-7受体、α受体、β受体、D1-5受体、H1-3受体、M1-5受体，苯二氮䓬受体无亲和力，或仅具有较低的亲和力。艾司西酞普兰对 Na+、K+、Cl-、Ca2 +通道无亲和力，或仅具有较低的亲和力。

吸收口服吸收完全，不受食物的影响（口服多次给药后平均 4 小时达到血浆峰浓度），与西酞普兰一样，本品的绝对生物利用度约为 80％。分布口服给药后的表观分布容积（Vd，β/F）约为 12-26L/kg。本品及其代谢产物的血浆蛋白结合率约为 80％。代谢本品在肝脏内主要经去甲基化和去二甲基化代谢。2 种代谢产物都有药理活性。另外，N 基团可被氧化生成 N 氧化代谢产物。原形药物及代谢产物可以部分经葡萄糖醛酸化排泄。多次给药后，去甲基化和去二甲基化的代谢产物平均血浆浓度分别是原形药物浓度的 28%-31％和<5％。本品的去甲基化主要由细胞色素 P450（CYP）2C19 酶代谢，CYP3A4 和 CYP2D6 也可能起到部分作用。消除多次给药后消除半衰期约为 30 小时，口服药物的血浆清除率（CLoral）约为 0.6L/min，药物的主要代谢产物半衰期更长，本品及其代谢产物主要经肝脏（代谢）和肾脏消除，主要以代谢产物形式从尿液中排泄。本品的药代动力学呈线性，大约在 1 周后达稳态血浆浓度，每日剂量 10 mg 的平均稳态血浆浓度为 50 nmol/L（范围：20-125 nmol/L）。老年患者（>65 岁）与年轻患者相比，老年患者的药物消除更为缓慢。与年轻的健康受试者相比，老年人的 AUC 高出 50％。肝功能降低者在轻度和中度肝损伤（Child-Pugh 标准 A 和 B）的患者中，西酞普兰的半衰期约为肝功能正常患者的 2 倍，暴露量高出 60%。肾功能降低者在肾功能降低患者中观察到西酞普兰的半衰期延长，血浆药物浓度轻度升高（CLCR10-53 mL/min）。尚未对代谢产物的血浆浓度进行过研究，但其浓度可能会升高。多态性已发现经 CYP2C19 代谢的慢代谢者，本品的血浆浓度是快代谢者的 2 倍，而经 CYP2D6 代谢的慢代谢者药物血浆浓度没有明显变化。

抑郁障碍4 个双盲、安慰剂短期（为期 8 周）对照试验中，有 3 个试验显示了艾司西酞普兰对抑郁障碍有效。本品剂量为 10 mg 和 20 mg 时，给药两周后即显示出抗抑郁作用。治疗 8 周后，本品 20 mg 组疗效优于西酞普兰 40 mg 组。其剂量相关性在严重抑郁患者中表现明显，剂量 20 mg 患者的疗效优于通常的起始剂量 10 mg。在一项为期 24 周的长期双盲试验中，10 mg 艾司西酞普兰组和 20 mg 西酞普兰组的疗效相当，艾司西酞普兰组一半的患者因不良反应而退出试验。在预防复发的长期试验中，给予艾司西酞普兰 10 或 20 mg/天 8 周的开放治疗，对治疗有反应的 274 例患者，随机给与同样剂量的艾司西酞普兰或安慰剂至 36 周。在为期 36 周的研究中，接受艾司西酞普兰治疗的患者出现复发的时间明显晚于安慰剂组。惊恐障碍在一项为期 10 周治疗惊恐障碍的对照试验中，通过对比 5-20 mg/天艾司西酞普兰组和安慰剂组及 10-40 mg/天西酞普兰组，评价艾司西酞普兰的疗效。通过评估惊恐发作的频率、严重程度、持续时间、伴随症状等指标表明，艾司西酞普兰组比安慰剂组在疗效上有明显的统计学优势。大多数和治疗相关的不良事件（25% 患者），西酞普兰组高于艾司西酞普兰组。社交焦虑障碍3 项短期（12 周）研究和 1 项为期 6 个月的预防复发研究显示，艾司西酞普兰对社交焦虑障碍的患者均有效。一项为期 24 周的长期安慰剂对照试验证实剂量为 5 mg、10 mg 和 20 mg 的艾司西酞普兰有效。20 mg/天艾司西酞普兰治疗社交焦虑障碍的疗效比帕罗西汀 20 mg/天、艾司西酞普兰 5 mg/天和 10 mg/天在统计学上有明显优势。治疗组都观察到一过性停药症状（在所有活性治疗组中持续时间不超过 2 周），相对于艾司西酞普兰组，帕罗西汀组的停药症状更加明显（P ≤ 0.05）。包括 670 例艾司西酞普兰患者和 341 例安慰剂患者的合并分析表明，有效率分别为 58.1% 和 40.2%（CGI-S 评分 1 或 2），痊愈率为 24.8% 和 12.9%（CGI-S 评分 1 或 2）（P ≤ 0.001）。广泛性焦虑障碍4 项安慰剂对照试验的结果都证实了艾司西酞普兰 10 mg 和 20 mg/天的有效性，但 5 mg/天无效。一项来自 3 个方案相似，为期 8 周的临床试验合并分析表明，在 421 例艾司西酞普兰治疗患者和 419 例安慰剂患者中，有效率分别为 47.5% 和 28.9%（CGI-评分 1 或 2），痊愈率为 37.1% 和 20.8%（CGI-S 评分 1 或 2）（P ≤ 0.001）。持续疗效从第一周即开始出现。在 4 项为期 12 周与帕罗西汀进行对照的试验中，艾司西酞普兰 10 mg/天的疗效在统计学上明显优于帕罗西汀 20 mg/天。两组都观察到了一过性停药症状，相对于剂量为 5 mg，10 mg 和 20 mg/天的艾司西酞普兰组，帕罗西汀组的停药症状更加明显（P ≤ 0.01）。在最初 12 周开放治疗有效的 373 例患者，进行一项 24 到 76 周随机、持续试验，接受 20 mg/天的艾司西酞普兰治疗的患者复发风险显著降低。

遗传毒性西酞普兰 Ames 试验中，在无代谢活化剂存在时，5 个试验菌株中有 2 个菌株（TA98 和 TA1537）结果为阳性。西酞普兰 CHL 染色体畸变试验中，无论有或无代谢活化剂存在，结果均为阳性。西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞程序外 DNA 合成试验（UDS）、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力试验中，大鼠经口给予西酞普兰 32、48、72 mg/kg/天，可见各剂量组交配率降低，剂量 ≥ 32 mg/kg/天时生育力降低，剂量为 48 mg/kg/天时妊娠时间延长。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予艾司西酞普兰 56、112、150 mg/kg/天，中、高剂量（根据 mg/m2推算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）20 mg/天 ≥ 56 倍）时，可见胎仔体重降低和骨化延迟。各剂量组均可见母体毒性（临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低），未见致畸作用。发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天，相当于 MRHD 约 28 倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰 6、12、24、48 mg/kg/天，最高剂量组（相当于 MRHD 约 24 倍）子代死亡率轻微增加及生长轻微迟滞，并可见轻微母体毒性（临床情况异常、体重增量减少、摄食量降低）。24 mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微增加。无影响剂量为 12 mg/kg/天，相当于 MRHD 约 6 倍。在动物生殖毒性试验中，西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响，包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰 32、56、112 mg/kg/天，高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制、胎仔存活率降低，胎仔异常率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母体毒性（临床异常正常、体重增量减少），发育的无影响剂量为 56 mg/kg/天。家兔经口给予西酞普兰剂量高达 16 mg/kg/天未见异常。围产期毒性试验中，大鼠经口给予西酞普兰 4.8、12.8、32 mg/kg/天，高剂量组可见出生后 4 天内幼鼠死亡率增加，幼鼠生长停滞。无影响剂量为 12.8 mg/kg/天。致癌性NMRI/BOM 小鼠和 COBS WI 大鼠经口给予西酞普兰，分别连续 18 和 24 个月。小鼠在剂量高达 240 mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为 8 或 24 mg/kg/天时，可见小肠肿瘤的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。

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