西诺氨酯片

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西诺氨酯片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：西诺氨酯片商品名称：翼弗瑞英文名称：Cenobamate Tablets汉语拼音：Xi’nuo’anzhi Pian

本品活性成份为西诺氨酯。化学名称：［（1R）-1-（2-氯苯基）-2-（四唑-2-基）乙基］氨基甲酸酯

分子式：C10H10ClN5O2分子量：267.67辅料：微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

12.5mg 规格：本品为白色至类白色圆形片，一面凹刻“SK”字样，另一面凹刻“12”字样。50mg 规格：本品为黄色圆形薄膜衣片，一面凹刻“SK”字样，另一面凹刻“50”字样，除去包衣后显白色至类白色。

本品适用于成人癫痫患者部分性发作的治疗。

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（1）12.5mg；（2）50mg

开始本品治疗前评估肝功能检查开始本品治疗前，如果近期（即 3 个月内）未曾检查血清转氨酶（ALT 和AST）和总胆红素，则需进行相关检查，以确定肝功能基线值，请见注意事项章节。对于存在基线肝功能不全的患者，建议根据“肝功能不全患者的剂量推荐”调整给药剂量。剂量推荐单药治疗和添加治疗口服给药， 每日一次，可与食物同时服用， 也可单独服用。 需遵循表 1 推荐的剂量和滴定方案，以避免药物过量可能导致的严重不良反应。表 1： 成人癫痫部分性发作的推荐剂量初始剂量第 1 周和第 2 周 12.5mg，每日一次滴定方案第 3 周和第 4 周 25mg，每日一次第 5 周和第 6 周 50mg，每日一次第 7 周和第 8 周 100mg，每日一次第 9 周和第 10 周 150mg，每日一次维持剂量第 11 周及此后 200mg，每日一次最大剂量如果根据临床反应和耐受性认为需要， 可每两周以 50mg 每日一次的增量将剂量增加至 200mg 以上，最终达到 400mg。400mg，每日一次

肝功能不全患者的剂量推荐对于轻度至中度 （Child-Pugh 分级 A 至 B） 肝功能不全的患者， 最大推荐剂量为 200mg，每日一次。不建议重度（Child-Pugh 分级 C）肝功能不全患者服用本品。3服用说明本品可整片服用， 也可以碾碎服用。 碾碎的片剂可与水混合， 作为混悬剂口服或通过鼻胃管给药，如下所述。碾碎的片剂作为混悬剂口服1. 将适当数量的片剂碾碎，以达到处方剂量。2. 将碾碎的片剂和 25mL 水在杯子中混合。3. 搅拌至碾碎的片剂悬浮于水中，形成混悬液。4. 混悬液请即刻饮用。请勿贮存该混悬液以备后用。5. 为确保容器中无片剂残留，请用 25mL 水冲洗容器并饮用。6. 目视确认容器内无任何颗粒残留。如果仍有颗粒残留，请重复步骤 5。碾碎的片剂通过鼻胃管给药1. 将适当数量的片剂碾碎，以达到处方剂量。2. 将碾碎的片剂和 25mL 水在适当的容器中混合。3. 搅拌至碾碎的片剂悬浮于水中，形成混悬液。4. 用注射器将混悬液注入鼻胃管中，确保容器中无颗粒残留。5. 注射器中注入 10mL 水，轻轻晃动，然后注入鼻胃管给药。6. 目视确认注射器内无任何颗粒残留。如果仍有颗粒残留，请重复步骤 5。终止治疗在终止服用本品时， 应该在至少2 周内逐渐降低剂量， 除非因安全性问题需要立即停药。

以下不良反应及相关严重不良反应的更多详细描述，请见注意事项章节。 药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）/多器官超敏反应 QT 间期缩短 自杀行为和想法 肝损伤 神经系统不良反应 抗癫痫药物停药临床试验期间由于临床试验的条件各异和持续时间各异， 在一种药物的临床试验中观察到4的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验不良反应率进行比较， 也不能反映临床实践中观察到的不良反应率。境外临床试验期间在对成人癫痫患者部分性发作进行的对照和非对照试验中，有 1944 名患者接受本品进行添加治疗。在这些患者中，1575 名、710 名、349 名和 320 名患者的治疗持续时间分别至少为 6 个月、12 个月、24 个月和 36 个月。 汇总分析对癫痫患者部分性发作进行的安慰剂对照研究（研究 1 和 2） ，共有658 名患者（442名接受本品治疗、216 名接受安慰剂治疗）构成安全性人群。表 2 列出的不良反应是基于该安全性人群；这些研究的中位治疗时间为 18 周。在这些研究的患者中，约 49%为男性、76%为高加索人，平均年龄为 39 岁。在研究 1 和研究 2 中，治疗组和安慰剂组分别有 77%和 68%的患者发生不良事件。表 2 提供了癫痫部分性发作受试者在对照临床试验中各治疗组不良反应发生率高于安慰剂组的不良反应的发生率。 治疗组患者最常见不良反应 （发生率至少为 10%且高于安慰剂组）为嗜睡、头晕、疲劳、复视和头痛。在本品剂量为 100mg/天、200mg/天和 400mg/天的治疗组患者中，因不良事件停药的比例分别为 11%、9%和 21%， 安慰剂组患者的停药率为4%。 按发生频率排序，最常导致停药的不良反应（在任何治疗组中的发生率≥1%且高于安慰剂组）为共济失调、头晕、嗜睡、复视、眼震和眩晕。表 2： 本品添加治疗癫痫患者部分性发作的安慰剂对照研究中任一治疗组发生率比安慰剂组高出 1%的不良反应本品 安慰剂100mg 200mg 400mg不良反应 n = 108%n= 223%n=111%n=216%心脏器官疾病心悸 0 0 2 0耳及迷路类疾病眩晕 1 1 6 1眼器官疾病复视 6 7 15 2视物模糊 2 2 4 05本品 安慰剂100mg 200mg 400mg胃肠系统疾病恶心 6 6 9 3便秘 2 4 8 0腹泻 1 3 5 0呕吐 2 4 5 0口干 1 1 3 0腹痛 2 2 1 0消化不良 2 2 0 0感染及侵染类疾病鼻咽炎 2 4 5 3咽炎 1 2 0 0尿路感染 2 5 0 2各类损伤、中毒及操作并发症头部损伤 1 0 2 0各类检查丙氨酸氨基转移酶升高* 1 1 4 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 1 1 3 0体重降低 2 0 1 0代谢及营养类疾病食欲减退 3 1 5 1各种肌肉骨骼及结缔组织疾病背痛 4 2 5 3胸部肌肉骨骼疼痛 2 1 0 0各类神经系统疾病嗜睡 19 22 37 11头晕 18 22 33 15疲劳 12 14 24 7头痛 10 12 10 9平衡障碍 3 5 9 1步态障碍 1 3 8 1构音不良 2 1 7 0眼震 3 7 6 06本品 安慰剂100mg 200mg 400mg共济失调 2 3 6 2失语 2 1 4 0虚弱 0 1 3 1味觉倒错 2 0 2 0记忆受损 2 1 2 0偏头痛 0 0 2 0镇静 1 1 2 0震颤 0 3 1 1精神病类意识模糊状态 2 2 3 0欣快感 0 0 2 0易激惹 1 0 2 0自杀想法 2 1 0 0肾脏及泌尿系统疾病尿频 0 1 0 0生殖系统及乳腺疾病痛经 1 2 1 0呼吸系统、胸及纵隔疾病呃逆 0 1 1 0呼吸困难 0 3 0 0皮肤及皮下组织类疾病瘙痒 2 1 0 0丘疹样皮疹 2 0 0 0*报告为不良反应；ALT相对收集的实验室检查值的变化请见实验室检查异常。

实验室检查异常肝转氨酶在研究 2 中，本品 100mg 组 1 名（0.9%）患者、200mg 组 2 名（1.8%）患者和 400mg 组 3 名（2.7%） 患者的基线后丙氨酸氨基转移酶 （ALT） 升至正常值上限 （ULN）的3 倍以上， 而安慰剂组无患者发生该事件。ALT 最大升高至 ULN的 7.6 倍，该患者在 400mg 治疗组中。7钾在临床研究中， 本品治疗组患者出现了基线后血钾水平升高超过5mEq/L（参考范围上限） 。在研究1 中，17 名（17%）200mg 治疗组患者在基线时的血钾水平正常但至少有一个基线后水平高于 5mEq/L，而安慰剂组仅 8 名（7%）患者。在研究 2 中呈现与剂量相关的分布，在 100mg、200mg 和 400mg 组中分别有8.3%、9.1%和 10.8%的患者报告至少一个大于 5 mEq/L 的基线后血钾水平， 相比之下安慰剂组有 5.6%患者报告。2 名患者的最高血钾水平为 5.9mEq/L。其他不良反应胃肠系统疾病： 在总体临床试验安全性人群中阑尾炎的发生率为2.9 例/1000暴露患者-年，超过了普通人群的预期背景发生率。基于性别的不良反应不良反应的发生率无显著性别差异。境内临床试验期间在一项亚洲随机双盲安慰剂对照添加治疗试验 （包括中国患者） 中， 中国患者任何治疗组中有 >10%的受试者报告的不良反应为：头晕（ 100mg 组 14 例[25.5%]、200mg 组 21 例 [37.5 %]、400mg 组 36 例[63.2%]、 安慰剂组8 例[14.0%]）、嗜睡（100mg 组 6 例[10.9%]、200mg 组 11 例[19.6%]、400mg 组 19 例[33.3%]、安慰剂组 5 例[8.8%]） 、 γ-谷氨酰转移酶升高（100mg 组 8 例[14.5%]、200mg 组13 例[23.2%]、400mg 组 18 例[31.6%]、 安慰剂组8 例[14.0%]） 、 复视 （100mg 组2 例[3.6%]、200mg 组 1 例[1.8%]、400mg 组 10 例[17.5%]、 安慰剂组1 例[1.8%]）、白细胞计数降低（100mg 组 2 例[3.6%]、200mg 组 9 例[16.1%]、400mg 组 3 例[5.3%]、 安慰剂组3 例[5.3%]） 、 食欲减退 （100mg 组 2 例[3.6%]、200mg 组 3 例[5.4%]、400mg 组 8 例[14.0%]、安慰剂组 1 例[1.8%]） 、呕吐（100mg 组 3 例[5.5%]、 200mg 组 0、400mg 组 9 例[15.8%]、 安慰剂组0） 、 恶心 （100mg 组 0、200mg 组 0、400mg 组 6 例[10.5%]、安慰剂组 2 例[3.5%]）。上市后不良反应本品境外批准后的使用过程中发现了以下不良反应。 由于这些不良反应是从规模不确定的人群中自愿报告的， 因此并不总是能够可靠地估计其发生频率或确定与药物暴露的因果关系。精神疾病：精神疾病症状（幻觉、妄想/偏执） 、敌意、攻击行为。8肝胆系统疾病：肝衰竭。

• 对本品或本品中的任何非活性成分过敏• 家族性短 QT 间期综合征

药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）/多器官超敏反应服用本品的患者报告了药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS），也称为多器官超敏反应。在本品滴定过快（每周一次或更快滴定）时发生了DRESS，包括 1 例死亡。在以 12.5mg 每日一次开始给予本品，此后每两周滴定一次时， 在1339 名部分性发作癫痫患者中进行的开放性安全研究未报告 DRESS病例。 虽然该结果并不确定更慢滴定可防范DRESS 风险； 但建议应以12.5mg 每日一次剂量开始给予本品，然后每两周滴定一次。DRESS 典型症状（但不完全是）表现为发烧、 皮疹、 淋巴结病和/或面部肿胀， 可伴有其他器官系统受累， 例如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或肌炎（有时与急性病毒感染相似） 。嗜酸粒细胞增多经常发生。 这种疾病的表现多变， 还可能累及此处未提及的其他器官系统。重要的是要注意超敏反应的早期表现（例如发热或淋巴结病） ，即使皮疹不明显。 如果出现此类体征或症状应立即对患者进行评估。 如果不能确定这些体征或症状的其它病因，则应立即停用本品且不可再使用。QT 间期缩短在一项考察 QT 间期的安慰剂对照研究中， 与安慰剂组 （6～17%） 相比在服用本品的受试者 （200mg 组 31%，500mg 组 66%） 中发生QT 间期缩短大于 20msec的百分比更高。 未观察到QTc 间期缩短至 300msec 以下。 家族性短QT 间期综合征与猝死和室性心律失常 （尤其是室颤） 风险增加相关。 该综合征背景下的此类事件主要发生在校正 QT 间期小于 300msec 时。 非临床数据还表明 QT 间期缩短与室颤相关。 家族性短QT 间期综合征患者不应接受本品治疗。 在将本品和其他缩短 QT 间期的药物联合给药时应谨慎，因为可能对 QT 间期产生协同效应从而增加 QT 间期缩短风险。自杀行为和想法患者服用抗癫痫药物 （AED） 包括本品， 治疗任何适应症， 可增加自杀想法9或行为的风险。对于服用任何 AED 治疗任何适应症的患者，应监测抑郁、自杀想法或行为的出现或恶化以及/或者情绪或行为的任何异常变化。对 11 种不同 AEDs 的 199 项安慰剂对照临床试验（单药和添加治疗）进行汇总分析，结果显示，随机给予其中一种 AED 的患者发生自杀想法或行为的风险（调整后相对风险 1.8，95% CI：1.2，2.7）大约是随机给予安慰剂的患者的两倍。 从中位治疗持续时间为12 周的这些试验中发现，27,863 例 AED 治疗患者的自杀行为或想法的估计发生率为 0.43%，而 16,029 名安慰剂治疗患者为 0.24%，意味着每 530 名治疗患者中大约增加 1 例自杀想法或行为。 在试验中用药患者发生 4 例自杀， 在安慰剂患者无自杀， 但事件数量过少， 无法得出关于药物对自杀影响的任何结论。AED 引起自杀想法或行为风险的升高在开始 AED 治疗后 1 周内就能观察到， 并在治疗期间持续。 由于本次分析中包含的大多数试验的治疗时间均未超过24 周，因此没有评价 24 周后自杀想法或行为的风险。在此数据分析中， 自杀想法或行为的风险在药物之间一致。 对于各种作用机制、 各种适应症的AEDs 药物发现到的风险升高的现象说明此风险适用于任何适应症的所有 AEDs。 在所分析的临床试验中该风险没有随年龄 （5～100 岁） 发生大幅变化。表 3 按适应症分类显示了所有被评估 AEDs 的绝对和相对风险。表 3： 在汇总分析中按抗癫痫药物治疗适应症汇总的引起自杀想法或行为的风险适应症在安慰剂组每 1000 名患者中发生事件的患者在药物治疗组每 1000 名患者中发生事件的患者相对风险：药物治疗患者中的事件发生率/安慰剂治疗患者中的发生率风险差：在每1000 名患者中额外发生事件的药物治疗患者癫痫 1.0 3.4 3.5 2.4精神疾病 5.7 8.5 1.5 2.9其他 1.0 1.8 1.9 0.9总计 2.4 4.3 1.8 1.9

在临床试验中癫痫患者的自杀想法或行为的相对风险高于精神疾病或其他疾病患者，但二者的绝对风险差相似。10任何考虑处方本品或任何其他 AED 的患者都必须平衡该风险与疾病未得到治疗的风险。癫痫和其他许多使用 AEDs 治疗的疾病本身就与发病率和死亡率以及自杀想法和行为的风险增加有关。如果在治疗期间出现自杀想法和行为，处方者需要考虑患者出现这些症状是否与正在治疗的疾病有关。肝功能不全境外上市后监测数据显示， 接受本品治疗的患者中曾报告具有临床意义的肝损伤病例。 患者用药后曾出现肝损伤的指征， 包括血清肝转氨酶显著升高伴总胆红素升高。 境外上市后监测中， 曾报告需进行肝移植治疗的急性肝衰竭病例。 在临床试验中，接受本品治疗的患者曾出现血清肝转氨酶升高现象。开始本品治疗前， 如果近期 （即3个月内） 未检测， 应检测血清转氨酶 （ALT和AST）和总胆红素以获取肝功能基线值。治疗期间需监测肝损伤体征和症状，对于出现提示肝功能障碍临床体征或症状 （如不明原因的恶心、 呕吐、 右上腹腹痛、疲劳、厌食、黄疸、小便黄赤）的患者，应及时检测血清ALT、AST和总胆红素水平。对于出现肝损伤且无其他病因的患者，应中断或终止本品治疗。血清肝转氨酶升高超过参考值范围上限3倍且总胆红素升高超过参考值范围上限2倍是预测重度肝损伤的重要指标。早期识别血清肝转氨酶和总胆红素升高并及时中断或终止本品治疗，可降低出现严重结局的风险。神经系统不良反应嗜睡和疲劳本品可使嗜睡和疲劳相关不良反应（嗜睡、疲劳、虚弱、不适、睡眠过度、镇静和昏睡） 发生剂量依赖性增加。 在研究1 和研究 2 中， 本品100mg/天、200mg/天和 400mg/天随机治疗组分别有 31%、36%和 57%的患者报告了至少一例上述不良反应，相比之下安慰剂组有 19%患者报告。0.4%的治疗组患者和 0%的安慰剂组患者发生严重的嗜睡和疲劳相关不良反应、2%的治疗组患者和 1%的安慰剂治疗组患者因这些反应停药。头晕以及步态和协调障碍本品可引起与头晕、 步态和协调障碍相关的剂量依赖性不良反应 （头晕、 眩晕、平衡障碍、共济失调、眼震、步态障碍和协调功能失常） 。在研究1 和研究2 中， 本品100mg/天、200mg/天和 400mg/天随机治疗组分别有 21%、31%和 52%患者报告了至少一例上述不良反应，相比之下安慰剂组有 18%患者报告。2%的治疗组患者和 0%的安慰剂组患者发生严重的头晕、步态和协调障碍不良反应、115%的治疗组患者和 1%的安慰剂组患者因这些反应停药。认知功能障碍本品可引起与认知功能障碍相关事件相关的不良反应 （如， 记忆受损、 注意障碍、失忆症、意识模糊状态、失语、言语障碍、思维迟缓、定向障碍和精神运动性阻滞） 。在研究1 和研究 2 中，本品 100mg/天、200mg/天和 400mg/天随机治疗组分别有 6%、6%和 9%患者报告了至少一例上述不良反应，相比之下安慰剂组中有 2%的患者报告。本品治疗组患者或安慰剂组患者均未发生严重的认知功能障碍相关事件。0.4%的治疗组患者因为认知功能障碍相关不良反应而停药，相比之下安慰剂组无患者因此停药。视觉变化本品可引起与视觉变化相关的不良反应，包括复视、视物模糊和视觉受损。在研究 1 和研究 2 中，本品 100mg/天、200mg/天和 400mg/天随机治疗组分别有9%、9%和 18%的患者报告了至少一例上述不良反应， 相比之下安慰剂组中有2%的患者报告。 治疗组或安慰剂组患者均未发生严重的视觉变化相关事件。0.5%的治疗组患者因为视觉变化而停药，相比之下安慰剂组无患者因此停药。风险防范处方者应建议患者在明确知晓本品的效应之前， 不要从事需要精神高度警觉的危险活动， 如驾驶机动车辆或操纵危险机器。 当本品与其他具有镇静作用的药物联合使用时，鉴于潜在的累加效应需仔细观察患者是否出现中枢神经系统（CNS）抑制的体征，如嗜睡和镇静。抗癫痫药物的停药与大多数抗癫痫药物相同， 本品通常应逐渐停药， 否则可能造成癫痫发作频率增加和导致癫痫持续状态的风险。 但如果因为严重不良事件而需要停药， 可以考虑快速停药。

妊娠尚未获得与怀孕妇女使用本品相关的发育风险的充分数据。动物研究发现， 在临床相关药物暴露量下， 当在妊娠期或整个妊娠和哺乳期间给予本品时对发育造成了不良影响（胚胎 -胎仔死亡率增加、胎仔和子代体重降低、子代神经行为和生殖损伤） 。12在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予本品（0、10、30 或 60mg/kg/天） ，结果发现在最高试验剂量下导致胚胎 -胎仔死亡率增加、胎仔体重减轻和胎仔骨骼骨化不全， 与母体毒性相关。 在高剂量下内脏畸形的发生率稍微增加； 但由于胚胎-胎仔死亡率较高并导致检查胎仔的数量不足，因此无法充分评价致畸潜力。在对胚胎-胎仔发育的无毒性反应剂量 （30mg/kg/天） 下， 母体血浆暴露量 （AUC）低于最高推荐人体剂量（MRHD）400mg 下的暴露量。在器官形成期间对妊娠大鼠经口给予本品（0、4、12 或 36mg/kg/天） ，结果发现在最高试验剂量下导致胚胎-胎仔死亡率增加，与母体毒性相关。在对胚胎-胎仔发育的无毒性反应剂量 （12mg/kg/天） 下， 母体血浆暴露量 （AUC） 低于MRHD下的人体暴露量。在整个妊娠和哺乳期间对雌性大鼠经口给予本品 （0、11、22 或 44mg/kg/天）时， 在所有剂量下均观察到子代神经行为损害 （学习和记忆缺陷以及听觉惊吓反应增加） ，在高剂量下观察到子代断奶前体重增量减少和对生殖功能的不良影响（黄体、着床和活胎数量减少） 。在对产前和产后发育产生毒性反应的最小剂量（11mg/kg/天）下，母体血浆暴露量低于 MRHD 下的人体暴露量。哺乳期妇女关于本品是否分泌至人乳汁中，对母乳喂养婴儿的影响或对泌乳量的影响，目前尚无数据。大鼠乳汁中本品的浓度与母体血浆中的浓度相似。在考虑母乳喂养对发育和健康的获益的同时， 也应当权衡母亲对本品的临床需求以及本品或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的潜在不利影响。避孕合并口服避孕药的有生育能力女性应采取额外或替代的非激素避孕措施。

尚无本品在儿童患者中的安全性和有效性数据。幼龄动物的毒性数据：从出生后（PND）第 7 天至第 70 天对幼龄大鼠经口给予本品。 为保持血浆药物暴露量一致， 在给药期将雄性和雌性动物的剂量分别增加至 120 和 80mg/kg/天。 不良反应包括死亡、 性成熟延迟、 神经功能 （握力下降）和神经行为（学习和记忆缺陷）损害、精子计数降低、脑重量降低和眼部组织病理学改变。 停止给药后观察到上述效应恢复。 总体而言， 尚未确定对出生后发育的无毒性反应剂量。 在试验的最小毒性反应剂量下， 本品血浆暴露量 （AUC）13低于最高人体推荐剂量（MRHD）400mg 下的暴露量。

本品的临床研究纳入的 65 岁及以上患者人数不足用以确定本品在老年人群中的安全性和有效性。一般情况下，老年患者因肝、肾、或心脏功能降低，并发疾病或与其他药物合用的可能性升高， 老年患者应谨慎选择剂量， 通常选择低剂量开始治疗。

本品对其他药物的影响表 4 总结了本品对其他药物的影响。表 4： 药代动力学药物相互作用药物或底物的类型 本品对药物或底物的影响临床建议抗癫痫药物拉莫三嗪 血浆浓度 由于这些药物的有效性可能降低， 因此在与本品合并用药时拉莫三嗪或卡马西平的剂量应该视需要增加。卡马西平 血浆浓度苯妥英 血浆浓度 由于苯妥英水平可能升高 2 倍， 因此随着本品滴定的进行应逐渐将苯妥英剂量降低至 50%。苯巴比妥 血浆浓度 由于这些药物的不良反应风险可能增加， 在与本品合并用药时苯巴比妥或氯巴占的剂量应该考虑根据临床情况降低。去甲基氯巴占， 氯巴占的活性代谢产物血浆浓度

CYP2B6 底物 血浆浓度 由于这些药物的有效性可能降低， 因此在与本品合并用药时 CYP2B6 或CYP3A4 底物的剂量应该视需要增加。CYP3A 底物 血浆浓度口服避孕药 血浆浓度 由于口服避孕药的有效性可能降低， 因此女性在服用本品时应使用额外14药物或底物的类型 本品对药物或底物的影响临床建议或替代的非激素避孕药。

CYP2C19 底物 血浆浓度 由于这些药物的不良反应风险可能增加， 在与本品合并用药时 CYP2C19底物的剂量应该考虑根据临床情况降低。

可缩短 QT 间期的药物本品可缩短 QT 间期；因此，在将本品和其他缩短 QT 间期的药物合并使用时应谨慎。CNS 抑制剂和酒精本品与其他 CNS 抑制剂（包括酒精）合并使用时，可能增加神经系统不良反应的风险，包括镇静和嗜睡。

药物滥用滥用是指为获得理想的心理或生理效果而进行的非治疗用途有意用药， 即使只有一次。 在娱乐性多药史的个体 （n = 39） 中开展的一项人类滥用潜力研究中，将本品单剂量（200mg 和 400mg）与安慰剂进行了比较。使用 400mg 单剂量给予本品对诸如“药物喜好”、“总体药物喜好”、“再次服用药物”和“良好药物效果”的阳性主观指标产生的反应在统计学上大于安慰剂对这些指标产生的反应。 在本研究中，本品（400mg）组（8%）的欣快感发生程度大于安慰剂组（0%） 。在健康受试者中进行的 I 期多次剂量递增研究显示， 在接受超治疗剂量本品的受试者中心情愉快症和醉酒感的发生率约为 3%、 注意障碍的发生率约为5%， 但在安慰剂组中未发生这些不良事件。在癫痫受试者中开展的 II 期和 III 期研究发现，本品治疗组受试者中欣快感、意识模糊状态和镇静的发生率较低（0.5～2.5%）。药物依赖身体依赖性是身体对重复给药产生生理适应的结果，表现为突然停药或显著降低药物剂量后的戒断体征和症状。 在健康受试者中进行的临床研究表明， 本品可能引起身体依赖性， 并导致以失眠、 食欲减退、 抑郁心境、 震颤和失忆症为特15征的戒断综合征。本品应逐渐停药。

本品的人体用药过量的临床经验有限。尚无本品用药过量的特效解毒剂。 如果发生用药过量， 应采用处理用药过量的标准临床治疗方法。 应确保气道通畅、 氧合和通气功能充分； 并推荐监测心率和心律以及生命体征。没有关于使用透析去除本品的数据。

作用机制见

。药效学与酒精的相互作用在健康受试者中合并使用本品和乙醇 （用橙汁制备的40%乙醇制剂， 男性剂量为 0.7 g/kg，女性剂量为 0.57 g/kg）后，在客观注意、精神运动表现和记忆测试以及其他主观 CNS 测试中未观察到具有临床意义的差异。心脏电生理在健康志愿者的安慰剂对照 QT 研究中观察到本品相关的剂量依赖性 QTcF间期缩短。200mg 每日一次和 500mg 每日一次（最大推荐剂量的 1.25 倍）的平均 ΔΔQTc 分别约为-11 [-13, -8] msec 和-18 [-22,-15] msec。在本品治疗组的受试者（200mg 组 31%，500mg 组 66%）中发生 QT 间期缩短大于 20msec 的百分比较安慰剂组（6～17%）更高。未观察到 QTc 间期缩短至 300msec 以下。药代动力学在单次口服 5～750mg（最大推荐剂量的 0.0125～1.88 倍） 后， 本品AUC 的增加高于剂量增加比例。本品的 Cmax 以与剂量成比例的方式增加。在每日一次用药大约 2 周后达到稳态血浆浓度。在以单药或作为添加疗法治疗癫痫部分性发作时，本品的药代动力学相似，除了与苯妥英联合给药时本品的血浆多次给药暴露量（ Cmax，AUC）降低 27～28%。吸收本品口服后至少有 88%被吸收，中位 Tmax 范围为 1～4 小时。16本品碾碎后的片剂与水混合， 经口服或鼻胃管给药后的血浆暴露量与整片药片相当。碾碎片剂的 Tmax 中位数为 0.5 小时。食物影响在给予高脂餐（800～1000 卡路里，50%脂肪）并服用本品后，未观察到药代动力学存在具有临床意义的差异。分布本品在口服给药后，表观分布容积 （Vd/F） 约为40～50 L。 血浆蛋白结合率为 60%，与体外浓度无关。本品主要与人白蛋白结合。消除在 100mg/天～400mg/天的剂量范围内， 本品的表观终末半衰期为 50～60 小时，表观口服清除率约为 0.45～0.63 L/小时。代谢本品被广泛代谢。主要代谢途径为通过 UGT2B7 发生葡萄糖醛酸化，小部分通过 UGT2B4，以及通过 CYP2E1、CYP2A6、CYP2B6 发生氧化，小部分通过 CYP2C19 和 CYP3A4/5。放射性标记的本品给药后，原型药占血浆中放射性总 AUC 的 98%以上。代谢后，原型药占总剂量的 6.8%，主要经尿液排泄（6.4%）。排泄放射性标记的本品给药后，从尿液（87.8%）和粪便（5.2%）中回收到平均93.0%的总放射性剂量。超过 50%的放射性物质在给药后 72 小时内排泄。特殊人群根据年龄（基于 18～77 岁受试者的数据）、性别或人种/种族（基于被归类为亚洲人、黑人、高加索人、西班牙裔或其他受试者的数据），未观察到本品的药代动力学存在具有临床意义的差异。肾功能不全患者单次口服本品 200 mg 后， 轻度 （CLcr 60 至<90mL/min） 和中度 （CLcr 30 至<60mL/min） 肾功能不全受试者与健康受试者相比， 血浆AUC 升高 1.4～1.5 倍。与健康受试者相比，在单次口服 100mg 本品后重度（CLcr<30mL/min）肾功能不全受试者的血浆 AUC 无显著变化。尚未研究血液透析对本品药代动力学的影响。17轻度至中度（CLcr 30 至<90mL/min）和重度（CLcr<30mL/min）肾功能不全患者在使用本品时应谨慎并可能考虑降低剂量。 不推荐接受透析的终末期肾脏疾病患者使用本品。肝功能不全患者与匹配的对照组健康受试者相比，在单次口服本品 200mg 的轻度（Child-Pugh 分级 A，评分 5～6 分）、中度（Child-Pugh 分级 B，评分 7～9 分）肝功能不全受试者、 单次口服本品100mg 的重度 （Child-Pugh 分级 C， 评分评估得分为10～15 分） 肝功能不全受试者的本品血浆AUC 分别升高 1.9 倍、2.3 倍、4.2 倍。轻度至中度 （A 级或 B 级， 评分5～9 分） 肝功能不全患者在使用本品时应谨慎，最大推荐剂量为 200mg 每日一次，可考虑额外降低剂量。不推荐重度肝损害患者使用本品。

药物相互作用研究临床研究酒精在合并给药时， 未观察到本品或酒精的药代动力学存在具有临床意义的差异。AED在多次合并给予本品 200mg 每日一次时，苯妥英的平均 Cmax 和 AUC 分别升高 70%和 84%、苯巴比妥的平均 Cmax 和 AUC 分别升高 34%和 37%。在多次合并给予本品 200mg 每日一次时，卡马西平的平均 Cmax 和 AUC 都降低 23%。在与本品合并用药时， 未观察到下列药物的药代动力学存在具有临床意义的差异：丙戊酸、左乙拉西坦或拉考沙胺。基于群体 PK 分析，在使用 100～400mg/天剂量的本品治疗时，预期拉莫三嗪浓度将降低 21～52%；预期左乙拉西坦的浓度将降低 4～13%，不具有临床意义。对于在研究 1 和研究 2 中接受本品治疗的受试者， 有效性与合并用药奥卡西平之间无明确关系。 因此， 研究1 和研究 2 的有效性数据不支持本品对奥卡西平产生与临床相关的相互作用。CYP 底物18在多次合并给予本品 200mg 每日一次时，安非他酮（CYP2B6 底物）平均Cmax 和 AUC 分别降低 23%和 39%、咪达唑仑（CYP3A 底物）平均 Cmax 和 AUC分别降低 61%和 72%。在多次合并给予本品 200mg 每日一次时，奥美拉唑（CYP2C19 底物） 的平均Cmax 和 AUC 分别升高 83%和 107%。 在与本品合并用药时， 未观察到华法林 （CYP2C9 底物） 的药代动力学存在具有临床意义的差异。合并用药 AED 对本品 PK 的影响在与苯妥英联合用药时， 本品多次给药的血浆暴露量 （Cmax、AUC） 降低27～28%。然而，丙戊酸、苯巴比妥和卡马西平重复给药对本品多次给药的血浆暴露量未产生任何显著影响。体外研究CYP 酶本品可抑制 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP3A， 但不抑制CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2D6。本品可诱导 CYP2B6、CYP2C8 和 CYP3A4，但不诱导 CYP1A2、CYP2C9或 CYP2C19。转运蛋白系统本品不是 P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 或 MATE2-K 的底物，本品也不会抑制 P-gp、OAT1、OCT1、OCT2、OATP1B3、BSEP、OAT3 或OATP1B1。

境外开展的临床试验在成人患者中进行的两项多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照试验确定了本品治疗癫痫部分性发作的有效性（研究 1 和研究 2）。入组研究的患者患有癫痫部分性发作并伴有或不伴有继发性全身发作， 且使用1 至 3 种 AEDs 未得到充分控制。患者需要在 8 周基线期平均每 28 天至少发生 3 或 4 次癫痫部分性发作且无发作期不超过 3～4 周。 在这些研究中， 患者的平均癫痫持续时间为24 年， 中位基线癫痫发作频率为每 28 天 8.5 次。有超过 80%的患者合并使用≥2 种 AED。研究 1（NCT01397968） 比较 了本 品 200mg/天 剂 量 与安 慰剂 。研 究 2（NCT01866111）比较了本品 100、200 和 400mg/天剂量与安慰剂。两项研究均设置了一个 8 周的基线期以确定基线癫痫发作频率， 随后患者被随机分配至其中19一个治疗组别。患者进入的治疗期包括初始滴定期（6 周）和随后的维持期（研究 1 为 6 周，研究 2 为 12 周）。在研究 1 中，患者的起始剂量为 50mg/天（起始剂量高于目前推荐剂量） ， 随后每两周增加50mg/天， 直至达到200mg/天的最终每日目标剂量。在研究 2 中，患者的起始日剂量为 50mg（起始剂量高于目前推荐剂量），随后每周增加 50mg/天（滴定速度快于目前推荐速度），直至达到100mg/天或 200mg/天， 然后随机到400mg/天治疗组的患者剂量每周增加 100mg/天。研究 1 和研究 2 的主要有效性指标为双盲治疗期间每 28 天癫痫发作频率相对基线的变化百分比。表 5 总结了每项研究中本品主要终点的结果。表 5： 双盲治疗期间每 28 天癫痫发作频率相对基线的变化百分比（研究 1 和研究 2）N每 28 天癫痫发作频率相对基线的中位变化百分比（%）*P 值（对比安慰剂）研究 1安慰剂 108 -21.5 --本品 200mg/天 113 -55.6 < 0.0001**研究 2安慰剂 106 -24.3 --本品 100mg/天 108 -36.3 0.006**本品 200mg/天 109 -55.2 < 0.001**本品 400mg/天 111 -55.3 < 0.001***如果癫痫发作频率相对基线的变化百分比为负数， 则表明癫痫发作频率相对基线降低。**与安慰剂对比具有统计学意义

图 1 和图 2 分别显示了在研究 1 和研究 2 的维持期内相对基线出现不同降低百分比的患者比例。癫痫发作频率增加的患者在最左列中显示为“加重”。 癫痫发作频率降低的患者请见其余 4 个类别。20图 1： 在研究 1 的维持期内相对基线出现不同降低百分比的患者比例

图 2： 在研究 2 的维持期内相对基线出现不同降低百分比的患者比例

在研究 2 中，本品 100mg/天治疗组 102 名患者中的 4 名（4%）、200mg/天治疗组 98 名患者中的 11 名（11%）、400mg/天治疗组 95 名患者中的 20 名（21%）和安慰剂组 102 名患者中的 1 名（1%）在维持期间报告无癫痫部分性发作。

安慰剂（N = 102）

患者比例（%）

25 至＜50%癫痫发作频率相对基线的降低（%）

75 至≤100%

50 至＜75%

0 至＜25%

加重

本品 200mg（N = 106）

安慰剂（N = 102）本品 100mg（N = 102）本品 200mg（N = 98）本品 400mg（N = 95）

患者比例（%）加重

75 至≤100% 50 至＜75%

25 至＜50%

0 至＜25%癫痫发作频率相对基线的降低（%）

癫痫发作频率相对基线的降低（%）21境内开展的临床试验在亚洲（包括中国）患者中进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（CTR20210908）。本试验入组在过去 2 年内一直接受至少一种 AED 治疗，但仍需要其他 AED 治疗的部分性发作癫痫患者。8 周筛选期/基线期内，受试者必须至少有 8 次癫痫部分性发作， 在此期间癫痫无发作的时间不超过连续25 天。本研究滴定起始剂量更低（12.5mg），滴定速率更慢（每2 周一次）。在亚洲受试者（包括中国患者）中比较了本品 100、200 和 400mg/天剂量与安慰剂。本试验的主要有效性指标为维持治疗期每 28 天癫痫发作频率相对基线的变化百分比。表 6 总结了此项试验中本品主要终点的结果。表 6： 维持治疗期间每 28 天癫痫发作频率相对基线的变化百分比 （中国人群）N每 28 天癫痫发作频率相对基线的中位变化百分比（%）*P 值（对比安慰剂）安慰剂 48 -24.57 --本品 100mg/天 50 -39.52 0.012**本品 200mg/天 47 -87.95 < 0.001**本品 400mg/天 50 -100.00 < 0.001***如果癫痫发作频率相对基线的变化百分比为负数， 则表明癫痫发作频率相对基线降低。**与安慰剂对比具有统计学意义

本品 100mg/天治疗组 48 名患者中的 5 名（10.4%）、200mg/天治疗组 50 名患者中的 20 名（40.0%）及 400mg/天治疗组 47 名患者中的 28 名（59.6%）和安慰剂组 50 名患者中的 2 名（4.0%）报告在维持治疗期无癫痫发作。

药理作用西诺氨酯在部分性发作癫痫患者中发挥治疗作用的确切机制尚不明确。 已证实西诺氨酯可通过抑制电压门控钠电流来减少神经元重复放电，同时也是 γ-氨基丁酸（GABAA）离子通道的正向变构调节剂。毒理研究22遗传毒性西诺氨酯 Ames 试验、 体外小鼠淋巴瘤试验、 大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间， 雌性大鼠于交配前2 周、 交配期间至妊娠第 6 天经口给予西诺氨酯 11、22、44 mg/kg/ 天[高剂量的血浆暴露量（AUC）低于人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天时的暴露量]，未见对生育力、一般生殖性能和早期胚胎发育的不良影响。妊娠大鼠于器官发生期经口给予西诺氨酯 10、30、60 mg/kg/ 天，高剂量导致胚胎-胎仔死亡率增加、 胎仔体重减轻和胎仔骨骼骨化不全， 与母体毒性相关；高剂量内脏畸形发生率略有增加，但是，由于胚胎 -胎仔死亡率高导致用于检查胎仔的数量不足， 无法充分评价致畸潜力。 胚胎-胎仔发育的无影响剂量 30 mg/kg/天的母体 AUC 低于人在 MRHD 400 mg 时的暴露量。妊娠兔于器官发生期经口给予西诺氨酯 4、12、36 mg/kg/天，高剂量导致胚胎-胎仔死亡率增加， 与母体毒性相关。 胚胎-胎仔发育的无影响剂量 12 mg/kg/天的母体 AUC 低于人在 MRHD 时的暴露量。雌性大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予西诺氨酯 11、22、44 mg/kg/天，各剂量组子代可见神经行为损害（学习和记忆缺陷、听觉惊吓反应增加） ，高剂量组子代可见离乳前体重增量减少和生殖功能不良影响 （黄体数、 着床数和活胎数减少） 。 该试验低剂量11 mg/kg/天的母体 AUC 低于人在 MRHD 时的暴露量。致癌性大鼠经口给予西诺氨酯 4、8、20 mg/kg/天 （以AUC 计， 高剂量低于MRHD400 mg/ 天） ，雄性和雌性大鼠给药分别达87 周和 90 周，未见肿瘤发生率增加。Tg.rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予西诺氨酯 5、15、35 mg/kg/ 天，未见肿瘤发生率增加。幼龄动物毒性幼龄大鼠于出生后第 7 天至第 70 天经口给予西诺氨酯，为维持一致的血浆药物暴露量，在给药期间增加了剂量，雄性和雌性大鼠的最大剂量分别达 120、80mg/kg/天， 观察到的不良影响包括死亡率升高、 性成熟延迟、 神经功能损伤 （握23力下降） 、神经行为损伤（学习和记忆缺陷） 、精子计数减少、脑重降低、眼组织病理学变化， 停药后这些影响可恢复。 该试验未确定出生后发育的无不良影响剂量，低剂量组的 AUC 低于人在 MRHD 400mg/天时的暴露量。

密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

12.5mg 规格：聚氯乙烯固体药用硬片、药用铝箔。14 片/板，1 板/盒。50mg 规格：药用高密度聚乙烯瓶、药用儿童安全塑料盖。30 片/瓶。

60 个月

JX20250131

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