贝伐珠单抗注射液

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生唯宁®（贝伐珠单抗）是安维汀®（贝伐珠单抗）的生物类似药1

核准日期：XXXX年XX月XX日

贝伐珠单抗注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通 用 名：贝伐珠单抗注射液商 品 名：生唯宁®英 文 名：Bevacizumab Injection

汉语拼音：Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF 单克隆抗体）

贝伐珠单抗 100 mg /4 ml（25 mg/ml），不含防腐剂，以一次性小瓶包装。

本品中辅料的组成如下：海藻糖二水合物，磷酸二氢钠一水合物，无水磷酸氢二钠，聚山梨酯20和无菌注射用水。

本品为静脉注射用无菌溶液，pH 5.9～6.3，澄清至微带乳光、无色至浅棕色液体。

转移性结直肠癌

贝伐珠单抗联合以氟尿嘧啶类为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。

_________________1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的原研药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。

第 2 页 共 41 页晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。复发性胶质母细胞瘤贝伐珠单抗用于成人复发性胶质母细胞瘤患者的治疗。肝细胞癌本品联合阿替利珠单抗治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于初次手术切除后的III 期或 IV 期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的一线治疗。宫颈癌

贝伐珠单抗联合紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康用于持续性、复发性或转移性宫颈癌患者的治疗。

100mg:4ml

总则贝伐珠单抗应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到 60 分钟。如果患者对 60 分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。转移性结直肠癌（mCRC）贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：联合化疗方案时，5 mg/kg 体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每 3 周给药一次。晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多 6 个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。贝伐珠单抗推荐剂量为 15 mg/kg 体重，每 3 周给药一次（15mg/kg/q3w）。复发性胶质母细胞瘤（rGBM）

第 3 页 共 41 页贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为：10 mg/kg 体重，每两周给药一次。肝细胞癌（HCC）

推荐剂量为 15mg/kg 静脉注射，在同一天静脉注射阿替利珠单抗 1200mg 给药后进行，每 3 周一次， 直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌（OC）推荐剂量为 15 mg/kg 每 3 周一次静脉注射，与卡铂和紫杉醇联用，最多治疗 6 个周期，之后为贝伐珠单抗 15 mg/kg 每 3 周一次作为单药治疗，总共最多治疗 22 个周期或直至疾病进展，以先发生者为准。宫颈癌（CC）贝伐珠单抗与下列一种化疗方案联合使用：紫杉醇和顺铂或紫杉醇和托泊替康。贝伐珠单抗的推荐用量为 15 mg/kg 体重，每 3 周一次，静脉输注给药。建议持续贝伐珠单抗的治疗直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

特殊剂量说明儿童与青少年：对贝伐珠单抗在儿童和青少年（18 岁以下）患者中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人：在老年（65 岁及以上）人中应用时不需要进行剂量调整。肾功能不全：对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。肝功能不全：对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。使用、处理与处置的特别说明不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。不能采用静脉内推注或快速注射（Bolus）。应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。使用无菌针头和注射器配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用 0.9%的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在 1.4-16.5 mg/ml 之间。因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。不相容性

没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液（5%）稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。未使用/过期药品处置尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果

第 4 页 共 41 页当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。

剂量调整不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗： 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿），内脏瘘形成 (参见

) 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症 (参见

) 重度出血（例如，需要干预治疗）(参见

) 重度动脉血栓事件 (参见

) 危及生命（4级）的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞 (参见

) 高血压危象或高血压脑病 (参见

) 可逆性后部脑病综合征（PRES） (参见

) 肾病综合征 (参见

)

如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗：

 择期手术前至少 4 周 (参见

) 药物控制不良的重度高血压 (参见

) 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估(参见

) 重度输液反应 (参见

)

临床试验中的不良反应

已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗联合应用。本节中对从大约 5500 名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。

 胃肠道穿孔 (参见

) 出血，包括较多见于NSCLC（非小细胞肺癌）患者的肺出血/咯血 (参见

) 动脉血栓栓塞 (参见

)临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者，发生频率最高的药物不良反应包括高血压、

第 5 页 共 41 页疲乏或乏力、腹泻和腹痛。临床试验中不良反应总结列表按 MedDRA 系统器官分类，表 1 中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时，与治疗相关的药物不良反应。每种不良反应的发生频率基于以下惯例分类：十分常见（≥1/10）；常见（≥ 1/100 至 <1/10）；偶见（≥1/1,000 至<1/100）；罕见（≥1/10,000 至<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2%（NCI-CTC [常见毒性评价标准] 3-5 级反应），或者与对照组相差≥10%（NCI-CTC 1-5 级反应）。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应（例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变），但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。表 1. 十分常见的和常见的药物不良反应

器官系统分类（SOC）NCI-CTC 3-5 级反应（在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异≥2%）所有各级反应（在至少一项临床试验中观察到研究组与对照组之间的差异≥10%）十分常见 常见 十分常见感染及侵染类疾病

脓毒病脓肿蜂窝组织炎感染

血液与淋巴系统疾病发热性中性粒细胞减少症白细胞减少症中性粒细胞减少症血小板减少症贫血淋巴细胞减少症

免疫系统疾病 超敏反应，输液相关反应

代谢与营养类疾病

脱 水低钠血症食欲减退低镁血症低钠血症神经系统疾病 外周感觉神经病变脑血管意外昏厥嗜睡头痛味觉障碍头痛构音困难眼器官疾病眼睛疾病流泪增多心脏器官疾病充血性心力衰竭室上性心动过速

第 6 页 共 41 页血管疾病 高血压血栓栓塞（动脉）深静脉血栓出血高血压呼吸系统、胸和纵隔疾病

肺栓塞呼吸困难缺氧鼻出血呼吸困难鼻出血鼻炎咳嗽

胃肠系统疾病

腹泻恶心呕吐腹痛肠穿孔肠梗阻肠阻塞直肠-阴道瘘*胃肠道疾病口腔炎肛部痛便 秘口腔炎直肠出血腹泻内分泌系统疾病

卵巢衰竭**皮肤与皮下组织类疾病 手足综合征剥脱性皮炎干皮病皮肤脱色骨骼肌、结缔组织和骨骼疾病

肌无力肌痛关节痛背痛关节炎肾脏与泌尿系统疾病蛋白尿尿路感染蛋白尿全身性疾病及给药部位各种反应乏力疲乏疼痛困倦粘膜炎症发热乏力疼痛粘膜炎症生殖系统及乳腺疾病 盆腔疼痛检查 体重减轻

*直肠-阴道瘘在胃肠道-阴道瘘中最为常见**基于 295 例患者参加的 AVF3077s（NSABP C-08）的亚组研究

临床试验中特定严重不良反应信息

在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用 NCI-CTC 毒性评价标准报告的药物不良反应。胃肠道穿孔和瘘有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或

第 7 页 共 41 页非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率低于 1%，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达 2%，在转移性结直肠癌患者中最高达 2.7%（包括胃肠道瘘和脓肿）。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中（GOG-0240 研究），接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔（任一级别）的发生率为3.2 ％，所有患者均有既往盆腔放疗史。这些事件的类型和严重性各有不同，从腹部 X 平片上观察到的游离气体（不需要治疗即可缓解）到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的 0.2%-1%。在贝伐珠单抗临床试验中，转移性结直肠癌和卵巢癌患者中胃肠道瘘（所有级别）的发病率据报告最高达 2%，但在其他类型的癌症治疗中较少报告。一项在持续性，复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中，贝伐珠单抗治疗组和对照组胃肠道-阴道瘘的发生率分别为 8.3%和 0.9%，所有患者均有既往盆腔放疗史。出现胃肠道-阴道瘘的患者可能也会出现肠梗阻，需要手术治疗和分流造口。非胃肠道瘘

有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的瘘，其中包括导致死亡的病例。在持续性，复发性或转移性宫颈癌临床试验（GOG-0240 研究）的患者中，接受贝伐珠单抗治疗的患者非胃肠道瘘、阴道瘘或女性生殖道瘘的发生率为 1.8%，对照组为 1.4%。在其它适应症中，胃肠道以外的其它部位发生瘘（如，支气管胸膜，泌尿生殖管和胆管瘘）很少报告（≥0.1%至<1%）。在上市后用药经验中也有瘘的报告。瘘可发生在治疗过程中的不同时间，范围从开始贝伐珠单抗治疗后一周到超过一年，大多数都发生在治疗的前 6 个月。出血

）。在结直肠癌患者中已经报告了包括直肠出血和黑便在内的胃肠道出血，这些出血事件被评价为肿瘤相关性出血。在极少数情况下，在其它类型和部位的肿瘤患者中也可以观察到肿瘤相关出血，例如有中枢神经系统（CNS）转移的患者和胶质母细胞瘤患者出现的 CNS 出血。对于有中枢神经系统转移但未曾治疗过的患者接受贝伐珠单抗治疗后发生中枢神经系统出血的几率还没有在随机临床试验中进行前瞻性的评估。对 13 项已经完成的包括各种类型肿瘤的随机试验结果进行了探索性的回顾性分析：91 例脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后其中有 3 例（3.3%）出现了中枢神经系统出血（均为 4 级），相比而言，没有暴露于贝伐珠单抗的 96 例患者中仅有 1 例（1%）患者出现出血（5 级）。在两项治疗脑转移的后续研究中（约有 800 例患者），有一例出现2 级中枢神经系统出血。胶质母细胞瘤患者复发时可以出现颅内出血。在研究 AVF3708g 中, 报道了在单用贝伐珠单抗治疗组CNS 出血发生率为 2.4%（2/84）（ 1 级出血），接受贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组 CNS 出血发生率为 3.8%（3/79）（1 级, 2 级和 4 级）。在所有各项贝伐珠单抗临床试验中观察到采用贝伐珠单抗治疗的患者 粘膜与皮肤出血 的发生率为 50%。其中最常见的就是NCI-CTC 1 级鼻出血，持续少于 5 分钟，不需要医疗干预即可缓解，而且不需要对贝伐珠单抗治疗方案做出任何改动。临床安全性数据提示轻度粘膜与皮肤出血（例如鼻出血）的发生可能具有剂量依赖性。在其它部位发生的轻度粘膜与皮肤出血，例如牙龈出血或阴道出血等并不常见。

高血压（参见

）

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，已经观察到高血压（各级高血压）的发生率为 42.1%，明显高于对照组的 14%。在针对各种适应症的临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者中NCI-CTC 3 级和 4 级高血压的总发生率在 0.4%-17.9%之间。采用贝伐珠单抗治疗的患者 4 级高血压（高血压危象）的发生率为 1.0%，在只采用与试验组相同的化疗的患者中，4 级高血压的发生率不超过 0.2%。通常情况下，通过口服抗高血压药物，例如血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂，就可以对高血压进行充分的控制。鲜有病例因为高血压而导致贝伐珠单抗治疗中断或住院。极少数病例报告发生了高血压脑病，其中某些人出现了致死性结局（也可以参见

）。贝伐珠单抗引发高血压的风险与患者的基线特征、潜在疾病或者伴随治疗都没有关系。可逆性后部脑病综合征（PRES）

第 9 页 共 41 页在一项临床研究（卡铂和吉西他滨联合贝伐珠单抗治疗铂类敏感的复发性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期研究）中报导了两例确诊 PRES 患者（0.8%）。虽然某些患者遗留神经系统后遗症，但 PRES 症状通常在几天内消失或缓解。血栓栓塞- 动脉血栓栓塞在采用贝伐珠单抗治疗各种适应症的患者中观察到动脉血栓栓塞事件的发生率有所增高，其中包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、以及其它动脉血栓栓塞事件。在不同临床试验中，贝伐珠单抗组动脉血栓栓塞的总发生率为 5.9%，与之相比较的是在化疗对照组为 1.7%。在接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗的患者中，有 0.8%的人出现了致死性结局，在只接受化疗的患者中，这一比率为 0.5%。在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，2.3%的患者发生了脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作），而对照组患者的发生率为 0.5%；贝伐珠单抗治疗组中有 1.4%的人发生了心肌梗死，在对照组中这一比率为 0.7%。临床试验 AVF2192g 包括了不适合接受伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者。在此项试验中观察到贝伐珠单抗组患者的动脉血栓栓塞的发生率为 11%（11/100），在化疗对照组中为 5.8%（6/104）。在非对照临床研究 AVF3708g 中，接受本品联合伊立替康治疗与本品单药治疗的复发性胶质母细胞瘤患者，其动脉血栓栓塞发生率分别为 6.3%（5/79）和 4.8%（4/84）。- 静脉血栓栓塞（参见

）在针对各种适应症的临床试验中，贝伐珠单抗组静脉血栓栓塞的总发生率为 2.8%-17.3%，在化疗对照组为 3.2%-15.6%。静脉血栓栓塞事件包括深静脉血栓和肺栓塞。在采用化疗加贝伐珠单抗治疗的患者中，3-5 级静脉血栓栓塞事件的发生率最高为 7.8%，在仅采用化疗的患者中最高为 4.9%。与单独采用化疗的患者相比较，曾经出现过静脉血栓栓塞的患者接受贝伐珠单抗和化疗联合治疗后，可能具有较高的复发风险。在持续性，复发性，或转移性宫颈癌（GOG-0240 研究）的临床试验中，接受化疗和贝伐珠单抗联合治疗的患者 3-5 级静脉血栓栓塞事件报告的发生率最高达 10.6％，与之相比，接受单纯化疗的患者为 5.4％。在临床研究 BO21990 中，接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤患者，其 3-5 级的静脉血栓栓塞发生率分别为 7.6%和 8.0%。充血性心力衰竭

到目前为止，在贝伐珠单抗临床试验中，所有肿瘤适应症中都观察到了充血性心力衰竭（CHF），但是主要发生在转移性乳腺癌患者中。在对转移性乳腺癌患者进行的 5 项 III 期研究（AVF2119g、E2100、BO17708、AVF3694g 和 AVF3693g）中，采用贝伐珠单抗联合化疗的患者中 3 级或 3 级以上CHF 的发生率高达 3.5%，而对照组的发生率不超过 0.9%。对于在研究 AVF3694g 中接受蒽环类抗生素与贝伐珠单抗联合治疗的患者，贝伐珠单抗组和对照组的 3 级或 3 级以上 CHF 的发生率类似于其它转移性乳腺癌研究中的结果：蒽环类抗生素 + 贝伐珠单抗组中为 2.9%，蒽环类抗生素 +安慰剂组中为 0%。此外，该研究中两组之间所有等级 CHF 的发生率相似：蒽环类抗生素 + 贝伐

第 10 页 共 41 页珠单抗组为 6.2%，蒽环类抗生素 + 安慰剂组为 6.0%。在转移性乳腺癌试验中发生 CHF 的大多数患者在经过适当的治疗之后，其症状和/或左心室功能都有所改善。在大多数贝伐珠单抗临床试验中，都将既往患有 NYHA II-IV 级 CHF 的患者作为排除对象，因此，无法获得有关这个人群中 CHF 风险的信息。以前接受过蒽环类药物和/或者既往胸壁接受过放射治疗都可能是发生 CHF 的危险因素（参见

）。在一项治疗弥漫性大B 细胞淋巴瘤的临床研究中，当患者接受贝伐珠单抗和累计剂量超过300 mg/m2的多柔比星联合治疗时，观察到 CHF 的发生率增加。该Ⅲ期临床试验将利妥昔单抗/环磷酰胺/多柔比星/长春新碱/泼尼松（R-CHOP）联合贝伐珠单抗与 R-CHOP 不联合贝伐珠单抗进行了对比。虽然两组的 CHF 发生率都高于之前在多柔比星治疗中观察到的结果，但是 R-CHOP 联合贝伐珠单抗治疗组的发生率更高。伤口愈合（参见

）因为贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响，因此在 III 期试验中，没有纳入在贝伐珠单抗治疗开始前 28 天之内接受过重大手术的患者。转移性结直肠癌临床试验结果显示，在贝伐珠单抗治疗开始前 28 - 60 天接受过重大手术的患者中，术后出血或伤口愈合并发症的风险未见增加。但是在研究中观察到如果患者在手术同时采用贝伐珠单抗治疗，那么在重大手术后的 60 天之内术后出血或伤口愈合并发症的发生率就会升高。发生率在10%（4/40）和 20%（3/15）之间。贝伐珠单抗治疗期间已报告严重伤口愈合并发症病例，其中某些为致死性结局。（参见

）在局部复发和转移性乳腺癌患者临床试验中，接受贝伐珠单抗治疗的患者 3-5 级的伤口愈合并发症的发生率为 1.1%，对照组患者为 0.9%。在胶质瘤复发患者的研究（AVF3708g），术后伤口愈合并发症发生率（包括颅骨切开处伤口裂开和脑脊液漏）在单用贝伐珠单抗治疗组为 3.6% ，在贝伐珠单抗联合伊立替康治疗组为 1.3%。接受本品联合放化疗治疗与仅接受放化疗治疗的新诊断胶质母细胞瘤的患者（BO21990研究），3-5级术后伤口愈合并发症（包括开颅手术后并发症）发生率分别为3.3%（贝伐珠单抗联合放化疗）和1.6%（放化疗）。

蛋白尿（参见

）

临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，蛋白尿的发生率在0.7%-38%之间。蛋白尿的严重性从临床上无症状、一过性、微量蛋白尿到肾病综合征。在治疗组患者中，有多达8.1%的人出现了 3 级蛋白尿。在治疗组患者中观察到 4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率为1.4%。在采用贝伐珠单抗治疗时，具有高血压病史的患者发生蛋白尿的风险可能加大。有证据表明 1 级蛋白尿的发生可能与贝伐珠单抗的剂量相关。建议在开始采用贝伐珠单抗治疗之前检测尿蛋白。在大多数临床试验中，当尿蛋白水平≥2g/24 小时，需要推迟贝伐珠单抗治疗，直到尿蛋白水平恢复到<2 g/24 小时，再开始治疗。

第 11 页 共 41 页超敏反应（包括过敏性休克），输液相关反应（参见

）

在某些临床试验中，接收贝伐珠单抗联合化疗治疗的患者报告过敏反应及过敏样反应类事件的频率高于接收化疗者。在某些临床试验中，此类不良反应的发生率属于常见不良反应（贝伐珠单抗治疗患者的发生率最高可达 5%）。卵巢衰竭/生育力（参见

及

）对卵巢衰竭的评估发现（这里采用的卵巢衰竭的标准为持续 3 个月或以上的闭经，FSH 水平≥30mIU/mL，以及 β-HCG 妊娠检测阴性）：在接受贝伐珠单抗治疗的患者中卵巢衰竭不良事件的新发报告更为多见。在中止贝伐珠单抗治疗后，大部分女性的卵巢功能可以恢复。接受贝伐珠单抗治疗对生育力的长期影响尚未明确。感染（参见

）

BO21990是一项贝伐珠单抗联合放化疗治疗新诊断胶质母细胞瘤的随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究，此研究中贝伐珠单抗联合放化疗组所有等级和 3-5 级感染发生率为 54.4%和12.8%，单纯放化疗组分别为 39.1%和 7.8%。老年患者

在随机临床试验中，年龄＞65 岁的患者采用贝伐珠单抗治疗时，发生脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死等动脉血栓栓塞事件的风险可能大于那些年龄≤65 岁的患者（参见

和

）。在 65 岁以上患者中观察到的其它发生率较高的不良反应包括 3-4 级的白细胞减少和血小板减少，以及各级别的中性粒细胞减少、腹泻、恶心、头痛和疲劳。一项转移性结直肠癌的临床试验中（研究 AVF2107），接受贝伐珠单抗治疗的老年患者（＞65岁）中，包括胃肠道穿孔、伤口愈合并发症、充血性心力衰竭和出血在内的其它不良反应的发生率并不高于那些采用贝伐珠单抗治疗的年龄≤65 岁的患者。儿童患者本品未被批准用于 18 岁以下人群。尚未确立在该类人群中的疗效及安全性。在两项 II 期临床试验（一项儿童高级别神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤试验）中，本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。在公开发表的报道中，暴露于本品的18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。实验室检查异常

贝伐珠单抗治疗可能导致中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少，以及出现尿蛋白。

各项临床试验结果显示与那些对照组的患者相比较，在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，下列3 级和4 级实验室检查异常的发生率有所增加（≥2%）：血糖升高、血红蛋白降低、血钾降低、血钠降低、白细胞计数减少、PT（凝血时间）延长、标准化比值升高等。临床试验表明伴有或者不伴有蛋白尿的血清肌酐的短暂升高（基线水平的 1.5-1.9 倍）和使用本品有关。血清肌酐的升高，与使用本品的患者的肾损伤临床特征的高发生率无关。

第 12 页 共 41 页免疫原性与所有治疗性蛋白质一样，本品也存在着潜在的免疫原性。在结肠癌辅助治疗临床试验中，采用化学发光检测法（ECL）在 2233 例可评价患者中，测得 14例患者（0.63%）治疗引起的抗贝伐珠单抗抗体试验结果阳性。在这 14 例患者中，3 例患者采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测到抗贝伐珠单抗中和抗体阳性。这些抗贝伐珠单抗抗体的临床意义尚未可知。免疫原性试验结果与检测方法的敏感性和特异性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。由于上述原因，比较抗贝伐珠单抗抗体的发生率和抗其它药物抗体的发生率可能有误导性。

上市后经验

根据自发病例报告和文献病例，从贝伐珠单抗上市后使用经验中识别了以下不良反应（表2）。根据MedDRA系统器官分类对药物不良反应进行分类，每种药物不良反应的相应发生率基于以下惯例： 十分常见（ ≥1/10）；常见（ ≥1/100至<1/10）；偶见（≥ 1/1,000至<1/100）；罕见（≥1/10,000至<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）。表 2. 上市后使用中报告的不良反应不良反应 频率类型感染及侵染类疾病坏死性筋膜炎 1,2 罕见免疫系统疾病超敏反应 2,4 不详输液反应 3 不详各类神经系统疾病高血压脑病 3,4 十分罕见可逆性后部脑病综合征（PRES）2 罕见血管与淋巴管类疾病临床表现为蛋白尿的肾血栓性微血管病 2,4 不详呼吸系统、胸及纵隔疾病鼻中隔穿孔 不详肺动脉高血压 不详发音困难 常见胃肠系统疾病胃肠溃疡 不详肝胆系统疾病胆囊穿孔 不详各种肌肉骨骼及结缔组织疾病下颌骨坏死（ONJ）5 不详除下颌骨坏死外的其他部位骨坏死 6,7 不详各种先天性、家族性及遗传性疾病胎儿畸形 8 不详1 通常继发于伤口愈合并发症、消化道穿孔或者瘘形成。2 参见

。3 可能合并下列表现：呼吸困难、潮红/发红/皮疹、低血压或高血压、血氧饱和度下降、胸痛、寒战及恶心/呕吐。4 参见 临床试验中的不良反应。

第 13 页 共 41 页5 在接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，收到关于下颌骨坏死（ONJ）的病例报告，主要与此前用过或者合并使用双磷酸盐类药物存在关联性。6 接受过贝伐珠单抗治疗的儿童患者病例（参见 特殊人群用药，儿童与青少年）。7 通过上市后监测已识别出在非公司申办临床试验中所观察到的儿童人群骨坏死事件，因此将其添加到上市后不良反应章节之中，但已发表数据并没有提供CTC 分级或报告率等信息。8 已在接受贝伐珠单抗单药治疗或与已知具有胚胎毒性的化疗药物联用的女性患者中观察到病例（见

）。

来自上市后使用经验的特定不良反应描述眼器官疾病（报道于未经批准的玻璃体内使用）感染性眼内炎4（频率不详，某些病例可导致永久性失明，1份病例报告了感染眼外延伸并导致脑膜脑炎）；眼内炎症（某些病例可导致永久性失明，包括 1起在混合使用静脉用抗癌化疗药物后出现的导致失明的严重眼部感染群体事件），如无菌性眼内炎、葡萄膜炎和玻璃体炎；视网膜剥离（频率不详）；视网膜色素上皮撕裂（频率不详）；眼内压升高（频率不明）；眼内出血，如玻璃体出血或视网膜出血（频率不详）；结膜出血（频率不详）。一项观察性医疗报销数据库研究对使用未经批准的玻璃体内贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组眼内炎症风险升高（校正的HR：1.82；99% CI：1.20，2.76）（发生率为0.46件事件/100例患者/年 vs. 0.26件事件/100例患者/年），以及白内障手术风险升高（校正的HR：1.11；99% CI：1.01, 1.23）（发生率6.33件事件/100例患者/年 vs.5.64件事件/100例患者/年）。由于使用了不同的未经验证的方法对贝伐珠单抗进行配制、储存和使用，有多例患者报道了严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其它眼部炎症）。全身事件（报道于未经批准的玻璃体内使用）一项观察性医疗报销数据库对使用未经批准的玻璃体内注射贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年性黄斑变性患者进行了比较，研究报告贝伐珠单抗组出血性卒中风险升高（校正的HR：1.57； 99% CI：1.04，2.37）（发生率0.41件事件/100例患者/年 vs. 0.26件事件/100例患者/年），以及总死亡率风险升高（校正的HR：1.11；99% CI：1.01, 1.23）（发生率6.03件事件/100例患者/年vs. 5.51件事件/100例患者/年）。第二项观察性研究发现任何原因导致的死亡率结果相似。一项随机对照临床试验对未批准的贝伐珠单抗与已批准的疗法治疗湿性老年黄斑变性患者进行了比较，研究报告显示贝伐珠单抗组出现严重全身性不良事件的风险升高，其中大多数事件导致住院（校正风险比1.29；95% CI：1.01，1.66）（发生率24.1% vs. 19.0%）。

 产品中的任何一种组份；

 中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

第 14 页 共 41 页

胃肠道穿孔和瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加（参见

）。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成（胃肠道-阴道瘘）的风险可能增加（参见

）。非胃肠道瘘

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生瘘的风险可能增加（参见

）。

发生了气管食管（TE）瘘或任何一种 4 级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。出血

采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大，特别是与肿瘤有关的出血（参见

）。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了 3 级或 4 级出血的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征, 如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3 级或 3 级以上出血的发生率没有出现增高。因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染（参见

）

有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。肺出血/咯血（参见

）采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险（参见

出血）。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2 茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。高血压

在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的

第 15 页 共 41 页发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测（参见

）。在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗（参见

以及上市后经验）。可逆性后部脑病综合征（ PRES）贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES ）样征候/症状的报告极少，PRES 是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES 的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前还不了解在既往发生过PRES 的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性（参见

上市后经验）。动脉血栓栓塞（参见

）

在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于 65 岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。静脉血栓栓塞（参见

）

在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。（参见

）如果患者发生了威胁生命（4 级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3 级的患者需要进行密切的监测。充血性心力衰竭（参见

）

在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性 CHF。在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。

大部分发生 CHF 的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生 CHF 的危险因素。在研究 AVF3694g 中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素+贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级 CHF 的发生率均无升高。在研究 AVF3694g 和 AVF3693g 中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中 CHF 3级或 3 级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生

第 16 页 共 41 页素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。（参见

）中性粒细胞减少症

已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中， 重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。伤口愈合并发症贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。重大手术后至少 28 天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗（参见

）。在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗（参见

）。

蛋白尿（参见

）临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4 级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了 1.4%。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。超敏反应（包括过敏性休克），输液相关反应（参见

）

患者可能发生超敏反应（包括过敏性休克），输液相关反应的风险。在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生此类反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。卵巢衰竭/生育力（参见

及

）贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。驾驶和使用机器的能力

有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

生育力（参见

和

）贝伐珠单抗会损害女性生育力。应当建议有潜在生育力的女性在使用贝伐珠单抗前采取生育能力保护策略。

第 17 页 共 41 页动物的重复剂量安全性研究表明贝伐珠单抗可能对女性的生育力有不良影响（参见

）。一项 295 名绝经前妇女参加的亚研究发现，贝伐珠单抗治疗组的卵巢衰竭的发生率比对照组高。中止贝伐珠单抗治疗后，大部分患者的卵巢功能得以恢复。贝伐珠单抗对生育力的长期影响尚未明确。避孕

育龄妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时，应采取适当的避孕措施。出于药代动力学考虑，在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内应采取避孕措施。

妊娠期研究已经表明血管生成对胎儿的发育至关重要。给予贝伐珠单抗后对血管生成产生的抑制作用可能导致不良的妊娠结局。在妊娠妇女中还没有开展过充分的研究（参见

致畸性）。已知 IgG 可以穿过胎盘屏障，而且贝伐珠单抗可能抑制胎儿的血管生成。在上市后使用中，已观察到使用贝伐珠单抗单药或联合已知的胚胎毒性化疗药物治疗的妇女出现胎儿畸形的病例（参见

）。因此，在妊娠期间不应该使用贝伐珠单抗。哺乳期母亲

目前还不知道贝伐珠单抗是否可以通过人乳排泄。因为母体 IgG 可以通过乳汁排泄，而且贝伐珠单抗可能危害婴儿的生长和发育，因此应该建议妇女在采用贝伐珠单抗进行治疗时停止哺乳，并且在最后一次贝伐珠单抗治疗后的至少 6 个月内不要采取母乳喂养。

贝伐珠单抗尚未获得批准用于年龄在 18 周岁以下患者。贝伐珠单抗在这一人群中的安全性与疗效都尚未确立。在两项 II 期临床试验（一项儿童高度神经胶质瘤试验，一项儿童转移性横纹肌肉瘤或非横纹肌肉瘤软组织肉瘤）中，本品联合标准治疗在儿童患者中未显示临床获益。在公开发表的报道中，暴露于本品的 18 岁以下人群出现了除颌骨坏死以外其他部位的骨坏死。（详见

）。

对来自 5 项随机、对照研究的 1745 例患者进行了一项探索性、汇总分析，35%的患者年龄≥65 岁。无论年龄如何，与仅接受化疗的患者相比，接受贝伐珠单抗治疗的患者 ATE 的总体发生率升高；但是，≥65 岁患者的 ATE 发生率的增加（8% vs 3%）高于 ＜65 岁患者（2% vs 1%）（详见

）。

与其它药品的相互作用以及其它形式的相互作用

第 18 页 共 41 页

抗肿瘤药物对贝伐珠单抗药代动力学的影响

根据群体 PK 分析的结果，没有观察到合用的化疗与贝伐珠单抗代谢之间存在具有临床意义的相互作用。贝伐珠单抗单药治疗与贝伐珠单抗联合 α-2a 干扰素或者其它化疗（IFL, 5-FU/LV，卡铂/紫杉醇，卡培他滨或多柔比星，顺铂/吉西他滨）相比，对贝伐珠单抗清除率的影响既不具有统计学意义，也不具有临床方面的相关差异。贝伐珠单抗对其它抗肿瘤药物的药代动力学的影响

没有观察到贝伐珠单抗对合并用药干扰素 α-2a、厄洛替尼（及其活性代谢产物 OSI-420）或者化疗药物伊立替康（及其活性代谢产物 SN38）、卡培他滨、奥沙利铂（通过检测游离铂量及总铂量测定） 及顺铂的药代动力学性质产生具有临床意义影响。贝伐珠单抗对于吉西他滨药代动力学性质的影响目前尚无定论。贝伐珠单抗与苹果酸舒尼替尼联合使用

在两项转移性肾细胞癌的临床研究中，贝伐珠单抗（每 2 周 10mg/kg）与苹果酸舒尼替尼（每天50mg）联合使用治疗的 19 名患者中有 7 名患者报告发生了微血管溶血性贫血（MAHA）。MAHA 是一种溶血性疾患，表现为红细胞破碎、贫血和血小板减少。此外，在一些患者上观察到高血压（包括高血压危象）、肌酐升高和神经病学症状。所有这些发现随着贝伐珠单抗和舒尼替尼的停用而恢复，均为可逆性的。（见

高血压、蛋白尿、PRES ）放射治疗BO21990 研究是在新诊断为胶质母细胞瘤的 921 例患者中进行的 III 期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，该研究对化疗（替莫唑胺）、放射治疗和本品联合治疗的安全性和有效性进行了评估。本研究没有发现与贝伐珠单抗相关的新的不良事件的报告。贝伐珠单抗联合同步放疗的安全性和有效性在其他适应症上尚未明确。

在人类测试的最高剂量（20 mg/kg 体重，每 2 周一次，静脉输注给药）可能在某些患者中引起重度的偏头痛。

转移性结直肠癌（mCRC）国外研究在三项随机对照临床试验中，研究了采用推荐剂量的贝伐珠单抗（5 mg/kg 体重，每 2 周给药一次）与氟尿嘧啶为基础的一线化疗联合治疗转移性结直肠癌的安全性和有效性。在研究中，将贝

第 19 页 共 41 页 AVF2107g：伊立替康联合快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（IFL 方案），每周给药一次，共 4 周，每 6 周为一周期。 AVF0780g：与快速注射的 5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用, 每周给药一次，共6 周，每 8 周为一周期 （Roswell Park 方案）。

 AVF2192g：对于不适合接受伊立替康一线治疗的患者，给予快速注射的5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸（5-FU/LV）联合应用, 每周给药一次，共 6 周，每 8 周为一周期（Roswell Park 方案）。另外三项贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的临床研究：一线治疗（NO16966）、既往未接受贝伐珠单抗治疗的患者的二线治疗（E3200），以及既往接受贝伐珠单抗治疗的患者在一线治疗出现疾病进展后进行二线治疗 （ML18147）。在上述研究中，按以下给药方案给予贝伐珠单抗：与FOLFOX-4（5FU/LV/奥沙利铂）、XELOX（卡培他滨/奥沙利铂）以及氟尿嘧啶类/伊立替康和氟尿嘧啶类/奥沙利铂合用。 NO16966：贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 体重，每 3 周给药一次，同时口服卡培他滨和静脉输注奥沙利铂（XELOX），或者贝伐珠单抗 5mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂， 甲酰四氢叶酸加 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。 E3200：在未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中给予贝伐珠单抗 10mg/kg 体重，每 2 周给药一次，同时静脉给予奥沙利铂，甲酰四氢叶酸和 5-氟尿嘧啶快速注射，随后给予 5-氟尿嘧啶静脉输注（FOLFOX-4）。 ML18147:在接受贝伐珠单抗一线治疗后出现疾病进展的患者中，贝伐珠单抗5.0 mg/kg/体重（每2周一次）或贝伐珠单抗7.5 mg/kg/体重（每3周一次）与氟尿嘧啶类/伊立替康或氟尿嘧啶类/奥沙利铂合用。如果一线治疗与奥沙利铂联合，则二线换用伊立替康治疗方案，反之亦然。

这是一项随机、双盲、活性对照的 III 期临床试验，目的是评价贝伐珠单抗与 IFL 联合一线治疗转移性结直肠癌的效果。813名患者被随机分配接受IFL＋安慰剂（1组）或IFL＋贝伐珠单抗（5mg/kg，每 2 周给药一次，2 组）的治疗。第3 组的 110 名患者接受快速注射 5-FU/LV＋贝伐珠单抗（3 组）治疗。按照预先设计，一旦贝伐珠单抗联合 IFL 方案的安全性得到确认，而且被认为是可以接受的，则终止第 3 组的入组。试验的主要疗效参数是总生存期。在 IFL 治疗方案中加入贝伐珠单抗后，总生存期、无进展生存期和总缓解率都出现了具有统计学显著性意义的改善（详细信息请参见表 3）。采用生存期作为测量指标时，在所有预先设定的患者亚组中，其中包括按照年龄、性别、功能状况、原发肿瘤部位、受累器官的数量以及转移性疾病的病程等分类的各个亚组，都观察到了贝伐珠单抗的临床获益。

表 3. AVF2107g 研究的疗效结果

第 20 页 共 41 页AVF2107g1 组IFL＋安慰剂2 组IFL＋贝伐珠单抗 a患者人数 411 402总生存期中位时间（月） 15.6 20.395%CI 14.29-16.99 18.46-24.18风险比 b 0.660（p＝0.00004）无进展生存期中位时间（月） 6.2 10.6风险比 0.54（p<0.0001）总缓解率% 34.8% 44.8%（p<0.0036）a 5 mg/kg，每 2 周给药一次b 相对于对照组

在终止入组之前被随机分配到 3 组（5-FU/LV＋贝伐珠单抗）的 110 名患者中，总体的中位生存期是个月，中位无进展生存期是 8.8 个月。AVF2192g

这是一项随机、双盲、阳性对照的 II 期临床试验，目的是在那些不适合接受一线伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者中，探讨贝伐珠单抗与 5-FU/LV 联合给药作为一线治疗的效果。105 名患者被随机分配到 5-FU/LV＋安慰剂组，104 名患者被随机分配到 5-FU/LV＋贝伐珠单抗（5 mg/kg，每 2 周给药一次）。所有治疗都将持续到出现疾病进展为止。在 5-FU/LV 方案中加入贝伐珠单抗 5 mg/kg，每 2 周给药一次，与单纯 5-FU/LV 化疗对照组相比较，客观缓解率提高，无进展生存期明显延长，而且生存期具有延长的趋势。NO16966

这是一项随机、双盲（对于贝伐珠单抗）的 III 期临床试验，目的是探讨贝伐珠单抗 7.5 mg/kg 每3 周给药联合口服卡培他滨和静脉注射奥沙利铂（XELOX）或者贝伐珠单抗 5 mg/kg 每 2 周给药联合奥沙利铂静脉输注，甲酰四氢叶酸和 5-FU 快速注射，随后给予 5-FU 静脉输注（FOLFOX-4）的治疗效果。研究包括两部分：开始是分成两个组的开放性试验（第 I 部分），患者被随机分配到两个不同的治疗组中（XELOX 和 FOLFOX-4），随后是包括 4 个组的 2×2 析因试验（第 II 部分），患者被随机分配到四个治疗组（ XELOX＋安慰剂， FOLFOX-4＋安慰剂，XELOX＋贝伐珠单抗， FOLFOX -4＋贝伐珠单抗）中（表 4）。在第 II 部分中，有关贝伐珠单抗的治疗分配是双盲的。在第 II 部分试验的四个研究组中，每个组中大约随机分配了 350 名患者。

第 21 页 共 41 页表 4. NO16966 （mCRC）研究的治疗方案治疗 开始剂量 时间安排FOLFOX-4 或者FOLFOX-4＋贝伐珠单抗奥沙利铂 85 mg/m2 IV 2h 第 1 天给予奥沙利铂甲酰四氢叶酸 200 mg/m2 IV 2h 第 1 天和第 2 天给予甲酰四氢叶酸5-氟尿嘧啶 400 mg/m2 IV 快速注射，600 mg/m2 IV 22h第 1 天和第 2 天，每天给予5-氟尿嘧啶IV快速注射/输注安慰剂或贝伐珠单抗5 mg/kg IV 30－90 min 在给予 FOLFOX-4 的前一天，每 2 周给药一次XELOX 或者XELOX＋贝伐珠单抗奥沙利铂 130 mg/m2 IV 2h 第 1 天给予奥沙利铂卡培他滨 1000 mg/m2，口服，每天两次卡培他滨，口服，每天两次，持续 2 周（随后 1 周治疗间歇）安慰剂或贝伐珠单抗7.5 mg/kg IV 30－90 min 在给予 XELOX 的前一天，每 3 周给药一次5-氟尿嘧啶：给予甲酰四氢叶酸后立即快速注射。

作用机制贝伐珠单抗可与VEGF结合，阻止 VEGF 与内皮细胞表面 VEGF 受体（Flt-1 和 KDR）相互作用。在体外血管生成模型中，VEGF 与其受体的相互作用可导致内皮细胞增殖和新生血管形成。在裸鼠（无胸腺）结肠癌异种移植模型中给予贝伐珠单抗，可减少微血管生长和抑制转移性疾病的进展。毒理研究一般毒性：兔给予贝伐珠单抗可见伤口愈合能力下降。在全层皮肤切口和部分皮层圆形皮肤伤口模型中，给予贝伐珠单抗可降低伤口抗拉强度、减少肉芽组织和上皮细胞再生并延迟创面愈合。

第 39 页 共 41 页生长板开放的幼龄食蟹猴，贝伐珠单抗给药 4-26 周后（以 mg/kg 和暴露量计，为人用推荐剂量的0.4-20 倍），可见生长板发育不良，其发生率和严重程度与剂量相关，停药后可部分恢复。遗传毒性：尚未开展贝伐珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性：贝伐珠单抗可能影响生育力。雌性食蟹猴给予贝伐珠单抗（为人推荐剂量的 0.4-20 倍），可见卵泡发育受阻或黄体缺失，与剂量相关的卵巢和子宫重量下降、子宫内膜增生减少、月经周期次数减少。4 周或 12 周恢复期后，可见毒性恢复趋势。12 周恢复期后，未见卵泡成熟停滞， 但仍可见卵巢重量中度减轻。12 周恢复期结束时，未见子宫内膜增生减少，但子宫重量下降、黄体缺失、月经周期次数减少仍然明显。妊娠兔在器官形成期（妊娠第 6-18 天），每 3 天 1 次静脉注射给予贝伐珠单抗 10 mg/kg 至100 mg/kg，约为临床剂量 10 mg/kg 的 1-10 倍，可见母体和胎仔体重减轻和吸收胎数量增加。发生畸形（0 mg/kg剂量为 42%，30 mg/kg 剂量为 76%，100 mg/kg 剂量为 95%）或者胎仔异常（0 mg/kg 剂量为 9%，30mg/kg 剂量为 15%，100 mg/kg 剂量为 61%）的窝仔数呈剂量相关性增加。所有剂量下均可见骨骼畸形，某些异常（如脑膜膨出 ）仅在 100 mg/kg 给药剂量时可见。致畸作用包括：颅骨、下颌、脊柱、肋骨、胫骨和爪骨中的骨化减少或不规则骨化；囟门、肋骨和后肢畸形，角膜混浊以及后肢趾骨缺失。动物模型显示，血管生成、VEGF 和 VEGFR-2 与雌性生殖、胚胎-胎仔发育和出生后发育的关键环节有关。致癌性：尚未开展贝伐珠单抗致癌性研究。

贝伐珠单抗的药代动力学参数都是通过分析血清总的贝伐珠单抗浓度来评估的（即检测方法不能区分游离的贝伐珠单抗和与 VEGF 结合的贝伐珠单抗）。贝伐珠单抗的药代动力学数据来自于 10项在实体瘤患者中进行的研究。在所有试验中，贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药。输注的速率基于患者的耐受性，首次静脉输注时间需持续 90 分钟。在 1～10 mg/kg 的剂量范围内，贝伐珠单抗的药代动力学呈线性关系。吸收

不适用。

分布女性和男性患者的典型中央室体积（Vc）值分别为 2.73L 和 3.28L，都在所描述的 IgG 和其它单克隆抗体的范围之内。当贝伐珠单抗与抗肿瘤药物合用时，女性和男性患者的典型的外周室体积（Vp）值分别为 1.69L 和 2.35L。对体重进行校正以后，男性患者的 Vc 值高于女性患者（＋20%）。代谢在家兔中，通过 IV 单剂量给予 125I-贝伐珠单抗后，对贝伐珠单抗的代谢进行评价，结果表明它的代谢特性与那些未与 VEGF 结合的天然 IgG 的预期结果相似。贝伐珠单抗的代谢与消除与内源性IgG 相似，即主要通过人体包括内皮细胞的蛋白水解分解代谢，不是主要通过肾脏和肝脏的消除。IgG与FcRn 的结合保护其不被细胞代谢，具有长的终末半衰期。

第 40 页 共 41 页清除女性和男性患者的平均清除值分别相当于 0.188 和 0.220 L/天。对体重进行校正后，男性患者的贝伐珠单抗清除率高于女性（＋17%）。根据双室模型，典型女性患者的清除半衰期估计值为 18天，典型男性患者为 20 天。特殊人群的药代动力学对群体药代动力学进行了分析以对人口学特征的影响进行评价。成人结果显示，贝伐珠单抗的药代动力学在不同年龄之间没有显著差异。儿童与青少年：使用群体药代动力学模型，在 4 项临床研究的 152 例患者（7 个月至 21 周岁；5.9 至125 kg）中对贝伐珠单抗的药代动力学进行了评价。药代动力学结果提示，按体重标准化时，儿童患者中的贝伐珠单抗清除率和分布容积与成年患者相当。考虑体重时，年龄与贝伐珠单抗的药代动力学不相关。肾损害：没有进行肾损伤患者的贝伐珠单抗药代动力学研究，因为肾脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。肝损害：没有在肝损害患者上进行贝伐珠单抗的药代动力学研究，因为肝脏不是贝伐珠单抗代谢或者排泄的主要器官。中国患者的药代动力学BP20689 是一项在患有晚期恶性肿瘤的中国患者上进行的关于贝伐珠单抗安全性及药代动力学特征的 I 期研究。对贝伐珠单抗的三个剂量水平（5mg/kg, 10mg/kg 和 15mg/kg）进行了评价。共有 39名受试者参与该试验。试验结果显示，在 5-15mg/kg 范围内，贝伐珠单抗为线性药代动力学。

贝伐珠单抗多次用药的药动学参数与单次用药的相似。多次用药与单次用药的清除率、中央分布容积、稳态分布容积的参数均值比，5mg/kg 分别为 0.85, 1.01 和 1.21；10mg/kg 分别为 0.97, 1.01和1.02；15mg/kg 分别为 1.01, 1.01 和 1.01。

本研究中，中国受试者在 5mg/kg 和 10mg/kg 贝伐珠单抗多次给药后，血清贝伐珠单抗的 PK 参数与在美国进行的 3mg/kg 和 10mg/kg 的 I 期研究（AVF0737g）所获得的 PK 参数接近（表 15）。表 18. 西方受试者（AVF0737g）与 中国受试者（BP20689）间 PK 结果的比较

研究剂量（mg/kg）清除率（ml/day/kg）中央分布容积（ml/kg）美国AVF0737g3 3.65 41.410 2.75 43.5中国BP206895 3.41 41.110 3.16 41.0根据该药代动力学研究结果和国外临床试验结果的比较，未发现贝伐珠单抗存在种族差异。

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贝伐珠单抗应该在包装上标示的有效期之前使用。避光，2℃-8℃在原包装中保存和运输。避免冷冻保存，避免摇动。贝伐珠单抗中不含有任何抗菌防腐剂，因此，必须小心地保证制备溶液的无菌性。从微生物学角度，产品配制后应该立即使用。如果不能立即使用，使用者有责任保证使用过程中的贮存时间和条件，严格控制和确认在无菌的条件下进行稀释，正常情况下，在 2℃-8℃条件下的保存时间不宜超过 24 小时。

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