贝米肝素钠注射液

第 1 页/共 6 页核准日期：2014 年 1 月 6 日

贝米肝素钠注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语：椎管内或硬膜外血肿。当实施椎管内麻醉（脊麻和硬膜外麻醉）或椎管穿刺时应注意，使用低分子肝素或肝素类物质预防血栓并发症的病人，有可能引起椎管内血肿，导致长期甚至永久性瘫痪，以上事件很少发生。放置硬膜外导管或反复硬膜外穿刺，合并使用影响止血功能的药物，如非甾 体类抗炎药（NSAIDs） 、血小板抑制剂或其它抗凝药物等，血肿发生率可能会更高。此种情况，应监测病人神经损害的症状和体征，如发现有可能损伤神经，应紧急处理。医生在对此类病人实施椎管内干预（麻醉或穿刺）时，应进行利弊权衡。

通用名称：贝米肝素钠注射液商品名称：稀保®/HIBOR®英文名称：Bemiparin Sodium Injection汉语拼音：BeimiGansunaZhusheye

本品主要成份为贝米肝素钠。

n=1-12；R1=H 或 SO3Na；R2=SO3Na 或 COCH3

分子量：平均分子量范围为 3,000~4,200 道尔顿。分子量低于 2,000 道尔顿的部分小于总量的 35%。分子量大于 6,000 的部分小于总量的 15％。辅 料：注射用水。

本品为预装注射器包装，内容物为无色至淡黄色的澄明液体。

（1）用于血液透析时预防体外循环中发生凝血。（2）预防普外手术和骨科手术患者的血栓栓塞性疾病。

（1）0.2ml：2500 IU（抗 Xa） （2）0.2ml：3500IU（抗 Xa）

（1）对于重复血透时间不超过4 小时，且无出血危险的患者，在开始透析时一次性向血管通路动脉端单剂量推注本品。体重低于60kg 的患者，给药剂量为 2500IU（抗 Xa），体重超过60kg 的患者，给药剂

第 2 页/共 6 页量为 3500IU（抗 Xa）。

在手术当天，应于术前2 小时或手术后 6 小时皮下注射 2500 IU 抗 Xa。随后连续数天每 24 小时皮下注射1 次 2500 IU 抗 Xa。

在手术当天，应于手术前2 小时或手术后6 小时皮下注射 3500 IU 抗 Xa。 随后连续数天每 24 小时皮下注射1 次 3500 IU 抗 Xa。在危险期内或患者可以活动之前，应遵医嘱进行预防性治疗。 一般需术后预防性治疗至少持续 7-10 天，直至血栓栓塞性疾病的风险降低。

最常见的不良反应为注射部位血肿和/或淤血，约有 15％的使用贝米肝素的患者出现此现象。贝米肝素长期治疗可能出现骨质疏松。不良反应按照系统器官分类和频率列举 ：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100 到<1/10），不常见（≥1/1000 到<1/100），罕见（≥1/10000 到＜1/1000），极为罕见（＜1/10000）及未知

贝米肝素的不良反应（AEs）发生率与其他低分子量肝素（LMWHs）相似，具体如下：系统器官分类和频率 不良反应

常 见 出血并发症（皮肤、粘膜、伤口、胃肠道、泌尿生殖道）不常见 轻度和暂时性血小板减少症（HIT I 型）罕 见 严重血小板减少症（II 型）

不常见 皮肤过敏反应（荨麻疹，瘙痒症）罕 见过敏性反应（恶心、呕吐、发热、呼吸困难、 支气管痉挛、喉部水肿、低血压、荨麻疹、瘙痒症）

未知（无法通过现有资料评估）高钾血症

常 见 轻度和暂时性转氨酶（ASAT，ALA T）和 γ-GT 水平升高

罕 见 注射部位皮肤坏死

极为常见 注射部位淤血第 3 页/共 6 页注射部位血肿和疼痛罕 见硬膜外或椎管麻醉和腰椎穿刺后硬膜外和脊髓血肿，这些血肿导致不同程度的神经损伤包括延长性或永久性瘫痪

1. 对贝米肝素、肝素或猪源性物质过敏者。2. 疑似或确诊的肝素引起的免疫源性血小板减少症病史（HIT） （见

） 。3. 凝血功能障碍引起的活动性出血或增加的出血危险。4. 严重的肝脏或胰脏功能损伤。5. 最近 2 个月内中枢神经系统、眼和耳损伤或手术。6. 肝素导致血小板数量下降而引起弥散性血管内凝血（DIC）。7. 急性细菌性心内膜炎和亚急性细菌性心内膜炎。8. 有高度出血危险的任何器质性损伤（如活动性消化性溃疡，出血性中风，脑动脉瘤或脑瘤） 。

1. 本品不得肌肉注射给药。2. 在进行椎管麻醉、硬膜外麻醉或腰椎穿刺的患者中，肝素的预防性治疗在极少数情况下会引起硬膜外或脊髓血肿，导致延迟性或永久性瘫痪（见

） 。使用硬膜外或脊髓导管麻醉，伴随使用影响止血的药物如非甾体抗炎药（ NSAIDs） 、血小板抑制剂或抗凝剂（见

）和外伤性或重复穿刺会增加这种危险。3. 在确定放置或除去硬膜外或脊髓导管与最后一次预防剂量的肝素给药的时间间隔时，应考虑产品的性质和患者的情况。后继的贝米肝素给药应至少在导管除去后 4 小时，随后的给药需推迟至手术完成后。4. 硬膜外或脊髓麻醉中抗凝剂的给药应由医师决定，必须特别警觉并时常检测任何神经损伤迹象和症状，如背痛、感觉和运动缺陷（下肢麻木和衰弱）及肠或膀胱功能障碍。应训练护士监察这些迹象和症状，应教导患者在出现这些症状时立即告知护士或临床医生。5. 若发现硬膜外或脊髓血肿迹象或症状，应开始急诊和包括脊髓减压在内的治疗。6. 由于贝米肝素钠给药后有出现血肿的危险，故应避免肌肉注射其它药品。7. 如患者患有肝脏或肾脏衰竭，未控制的高血压、胃-十二指肠溃疡病史、血小板减少症、肾结石和/或尿路结石、脉络膜和视网膜血管疾病，或其它任何可能增加出血危险的器质性损害的患者，或脊髓或硬膜外麻醉和/或腰椎穿刺的患者慎用。8. 贝米肝素与其它低分子量肝素（LMWHs）一样，可抑制肾上腺分泌醛固酮，导致高血钾，尤其易发生在糖尿病、慢性肾衰竭、代谢性酸中毒病史、高血钾或服用保钾药的患者中。出现高血钾的危险随着治疗持续时间的延长而升高，但通常是可逆的（见

） 。对有高血钾危险的病人应在开始贝米肝素治疗之前测量血清电解质，若治疗超过7天应定期进行监测。9. 在肝素治疗初期偶尔会出现暂时性血小板减少症(HIT I 型） ，由于暂时性的血小板激活，血小板计数在 100,000/mm3 和 150,000/mm3 之间（见

） ，通常如无并发症出现，则可继续治疗。第 4 页/共 6 页10. 少数情况下会发生抗体介导的严重血小板减少症（ HIT II 型） ，血小板计数降至100,000/mm3 以下(见

)。此现象通常发生于治疗开始后 5 到 21 天，对有肝素介导的血小板减少症病史的患者会更早发生。因此，建议在贝米肝素给药前，治疗的第一天及此后每隔 3 到 4 天及治疗末期进行血小板计数检查。若观察到血小板计数显著下降（ 30％到 50％） ，并在贝米肝素、其它低分子量肝素（LMWHs）或肝素的体外抗-血小板抗体试验中观察到阳性或不确定的结果，必须立即停止治疗并采用替代疗法。11. 同其它肝素一样，有报告显示，贝米肝素可导致皮肤坏死，有时之前出现紫癜或痛性红斑的情况（见

） 。在这种情况下，应立即停止治疗。12. 本品为单剂量包装。应弃去未用完的内容物。如包装破损请勿使用。13. 本品一经打开需立即使用。溶液应为澄清无色至淡黄色，无可见颗粒，否则不可使用。14. 肝功能不全：没有足够的数据建议肝功能不全患者调整贝米肝素的剂量。15.肾功能不全：对肾功能不全的患者（肌酐清 除率<80 ml/min） ，每天使用贝米肝素2,500 IU 时，似乎没有必要调整剂量，但数据有限，应谨慎使用。建议进行仔细的临床随访观察。应注意的是，对重度肾功能不全的患者（肌酐清除率 <30 ml/min） ，贝米肝素动力学可能会受到影响，给药后 4 小时测量抗 Xa 因子的活性。当重度肾功能不全的患者（肌酐清除率<30ml/min）注射 3500IU 剂量的贝米肝素时，贝米肝素药代动力学可能会受到影响。应在开始治疗前，对此类患者进行详细的出血和血栓栓塞风险评估。在某些情况下，有必要调整给药剂量。根据有限的药代动力学数据，建议将皮下注射的每日给药剂量减少至 2500IU。建议对该类人群进行定期临床监测。给药后4 小时测量抗 Xa 因子的活性。对于轻度或中度肾功能不全（肌酐清除率为30-80ml/min）的患者，尽管建议进行密切的临床随访观察，但无需调整给药剂量。

妊娠：尚无贝米肝素用于妊娠患者的临床资料，故孕妇需慎用。动物试验未发现低分子量肝素有致畸作用（见

） 。尚不明确贝米肝素是否可通过胎盘屏障。哺乳：尚无足够的资料证明贝米肝素是否可经乳汁分泌。因此，若哺乳期妇女需要用药，应停止哺乳。

本品用于儿童患者的安全性和有效性尚未确立，故儿童患者禁用。

除非肾功能受损，否则无需调整给药剂量。

未考察贝米肝素与其它药物的相互作用，本节的信息来自于其它低分子量肝素的资料。建议不要同时使用下列药物：维生素 K 拮抗剂和其它抗凝剂，乙酰水杨酸和其它水杨酸盐及非甾体抗炎药（ NSAID）、噻氯匹啶、氯吡 格雷和其它血小板抑制剂，包括全身作用的糖皮质激素和右旋糖酐。这些药物可通过影响贝米肝素对凝血和/或血小板功能的作用而增加其药理作用，进而增加出血危险。若无法避免同时用药，则需进行仔细的临床和实验室监测。同时使用升高血钾的药物应在严密的医学监测下给药。不能排除贝米肝素与静脉注射硝酸甘油（会降低疗效）的相互作用。

本品过量的主要症状是出血。应根据出血或血栓的严重程度来考虑停用贝米肝素。第 5 页/共 6 页轻度出血很少需要特殊治疗。若发生严重出血，则需给予硫酸鱼精蛋白治疗。已有体内外试验研究了硫酸鱼精蛋白对贝米肝素的中和作用，目的是观察抗 Xa 活性的降低和对活化的部分凝血激酶时间（APTT）的作用。剂量为 1.4mg/100 IU 抗 Xa 的硫酸鱼精蛋白静脉给药后 2 小时可部分降低抗 Xa 的活性。

药理作用贝米肝素钠为一种低分子量肝素，由猪肠粘膜提取肝素钠解聚获得，其平均分子量（MW）约为3,600道尔顿，分子量低于2,000道尔顿的链不到35%。分子量为2,000-6,000道尔顿的链占50％-75%。分子量大于6,000道尔顿的链不到15％。根据干燥品计算，抗Xa活性范围为80-120 IU/mg，抗IIa活性范围为5-20 IU/mg。抗Xa/抗IIa比值约为8。在模型动物试验中，贝米肝素显示出抗血栓活性和中度的出血作用。在人体，贝米肝素具有抗血栓活性，在推荐剂量下不会明显延长整体凝固参数的检测值。毒理研究遗传毒性：贝米肝素钠Ames试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：妊娠大鼠和妊娠家兔皮下注射贝米肝素钠的 NOAEL 均为 16mg/kg/d，母体动物给药局部可见皮下血肿，未见胚胎-胎仔外观、骨骼或内脏生长发育与药物相关的明显异常。大鼠围产期皮下注射贝米肝素钠的 NOAEL 为 16mg/kg/d，未见对胎仔生长发育的明显影响。

贝米肝素的药动学特征已通过酰氨分解法测定血浆抗Xa 活性而得到评估。该方法参照WHO 的低分子量肝素第一国际参考标准（NIBSC）进行，其吸收和消除过程符合一级线性动力学。吸收：贝米肝素钠皮下注射后吸收迅速，生物利用度为96％。2500 IU 和 3500 IU 的预防剂量皮下注射后 2 到 3 小时，血浆中抗 Xa 活性达最大效应，峰浓度分别为 0.34 ± (0.08)和 0.45 ± (0.07) IU 抗 Xa/ml。在这些剂量下未检测到抗 IIa 活性。5,000 IU、7,500 IU、10,000IU 和 12500IU 的最大抗 Xa 血药浓度出现在皮下注射后 3 到 4 小时，峰浓度分别为 0.54 ±（0.06）、1.22 ± （0.27）、1.42 ± （0.19）和 2.03 ± （0.25）IU 抗 Xa/ml。剂量为 7500 IU、10000 IU 及 12500IU 可检测到 0.01 IU/ml 的抗 IIa 活性。消除：剂量范围为 2500 IU 到 12500 IU 的贝米肝素给药后的半衰期约为 5 到 6 小时。目前尚无贝米肝素在人体内血浆蛋白结合、代谢与排泄的资料。

遮光，密闭，在阴凉处保存。

本品采用预充式注射器包装，10 支/盒。

24 个月

JX20190221

H20140018; H20140019

名 称： LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI,S.A.注册地址： Julian Camarillo,35-28037 MADRID,SPAIN

第 6 页/共 6 页企业名称： ROVI PHARMA INDUSTRIAL SERVICES, S.A.生产地址： Julian Camarillo, 35-28037 MADRID, SPAIN

名 称： 海纳阳光（北京）医药控股有限公司地 址： 北京市西城区宣武门外大街 10 号庄胜广场中央办公楼北翼 1008 室邮政编码： 100052联系方式： 010-63108998邮 箱： service@hiniceshine.com