贝那普利氢氯噻嗪片

本品为复方制剂，其组份为：每片含盐酸贝那普利 10 mg，氢氯噻嗪 12.5 mg。

10 mg(盐酸贝那普利)-12.5 mg(氢氯噻嗪)

高血压。本品适用于单一治疗不能达到满意疗效的患者。也可用于两个单药相应剂量联合使用的替代治疗。本固定的复方制剂不适用于高血压的初始治疗(详见“用法用量”)。

本品治疗高血压推荐剂量为 10/12.5 mg，每天一次。对于单独使用血管紧张素转换酶抑制剂(如盐酸贝那普利)血压不能完全控制的患者，改用本品每天一次，可以取得更好的血压控制结果。对于使用氢氯噻嗪或其他噻嗪类利尿剂血压不能完全控制的患者，改用本品可以达到更大幅度的血压下降。此类患者，特别是钠丢失和/或体液丢失的患者，开始本品治疗时，应慎重考虑给药时间安排或降低给药剂量，包括临时减小剂量或停止利尿剂治疗(如 2-3 天)，以避免血压过低。开始本品治疗前，应对体液和/或钠盐丢失的状况进行纠正(参见

)。之前接受氢氯噻嗪 25 mg(或 50 mg)每天一次的患者，应以本品 10/12.5 mg 每天一次的剂量开始治疗，之后可根据需要调整剂量。本品可以替代盐酸贝那普利和氢氯噻嗪的联合治疗方案。轻中度肾功能受损的患者(肌酐清除率 30-90 mL/min)的患者不需要调整剂量。本品在严重肾功能受损的患者(肌酐清除率 ≤ 30 mL/min)的安全性和有效性尚未建立。

在儿童中未对本品进行过有关有效性和安全性的研究。

预计发生频率 ：非常罕见（<0.01%） ；罕见（≥0.01%，<0.1%） ；不常见（≥0.1%，<1%） ；常见（≥1%，<10%） ； 非常常见（≥10%）。使用本品报告的不良反应与使用贝那普利或氢氯噻嗪报告的不良反应相似；这些不良反应通常为轻度的和一过性的。心血管系统常见 ：心悸，体位性低血压。少见 ：症状性低血压，胸痛。胃肠道常见 ：非特异性胃肠功能紊乱。少见 ：腹泻，便秘，恶心，呕吐，腹痛。皮肤常见 ：皮疹，发红，瘙痒和光过敏。泌尿生殖系统常见 ：尿频。少见 ：低钾血症，血尿素氮和血清肌酐升高（停药恢复）。这种变化多发生在肾动脉狭窄的患者（见

）。罕见 ：低钠血症。代谢影响少见 ：血尿酸水平升高。呼吸道常见 ：咳嗽、呼吸道症状。中枢神经系统常见 ：头疼、头晕、疲劳。少见 ：瞌睡、失眠、神经紧张、眩晕、焦虑、感觉异常。感觉器官罕见 ：耳鸣和味觉障碍。过敏和免疫反应少见 ：血管性水肿，颜面和口唇水肿（见

：过敏样和相关反应）。骨骼肌肉系统少见 ：关节痛，关节炎，肌痛，肌肉骨骼疼痛。实验室研究：在使用本品 20/25 mg 或更高的剂量时可以观察到患者出现轻度的 BUN 和血清肌酐的增高，停药后恢复，（参见

）。在一些研究中发现血清钾的轻度下降，只有 0.2% 使用本品的患者出现低钾血症（比正常值下降 0.5 mmol/L 以上）。在使用本品的患者中还报道了下面的一些不良反应 ：低钠血症，血尿酸升高和血红蛋白下降。贝那普利：由于贝那普利单独治疗和/或其他 ACE 抑制剂更多的上市后经验，增加了以下的不良反应 ：少见 ：心绞痛、心律不齐、肝炎（主要胆汁淤积性）、淤胆性黄疸（参见

：肝衰竭）、天疱疮。罕见 ：心肌梗死、胰腺炎、肾功能损伤、血小板减少（参见

：粒细胞缺乏症/ 中性白细胞减少症）。Stevens-Johnson 综合征 ；溶血性贫血。不明频率 ：小肠血管性水肿，过敏样反应，高钾血症，粒细胞缺乏症，中性粒细胞减少症。氢氯噻嗪：氢氯噻嗪在临床上使用很多年，有时使用的剂量要超过在本品中的量。下面所列为单独使用包括氢氯噻嗪在内的噻嗪类利尿剂的不良反应。电解质和代谢紊乱 ：参见

。

常见 ：荨麻疹和其他形式的皮疹、厌食、轻度恶心和呕吐，体位性低血压（酒精、麻醉剂或镇静剂可加重此症状），阳痿。少见 ：光敏感，腹痛，便秘，腹泻和胃肠道不适，肝内淤胆或黄疸，心律不齐，头疼，头晕或轻微头疼，睡眠障碍，抑郁，感觉异常，视觉障碍，特别是在治疗的最初几周，以及血小板减少症，有时伴随紫癜。罕见 ：坏死性脉管炎、毒性表皮坏死松解、皮肤红斑狼疮样反应、皮肤红斑狼疮再激活，胰腺炎，白细胞减少，粒细胞缺乏症，骨髓抑制，溶血性贫血，超敏反应，呼吸困难，包括肺炎和肺水肿。

已知对贝那普利、氢氯噻嗪或本品中任一辅料过敏。已知对其他 ACE 抑制剂或对其他磺胺类衍生物过敏。既往 ACE 抑制剂或非 ACE 抑制剂治疗过程中有血管性水肿病史。无尿症。妊娠(参见“孕妇及哺乳期妇女用药”)。可在糖尿病患者中合并使用本品与阿利吉仑(参见“药物相互作用”)。

过敏样和相关反应可能由于血管紧张素转换酶抑制剂影响类花生酸和多肽的代谢，包括内源性缓激肽的代谢，因此接受 ACE 抑制剂(包括贝那普利)的患者可能会发生多种不良反应，一些可能是严重的。血管性水肿有报道，在接受 ACE 抑制剂，包括贝那普利治疗的患者中出现颜面、唇、舌、声门和喉部血管性水肿。如果发生血管性水肿，必须立刻停止使用本品，并给予适当的治疗和监护，直至体征和症状完全消退。如果肿胀只局限于脸部和唇部，则症状通常可不经治疗或在给予抗组胺药物治疗后消退。喉头血管性水肿可能是致命的。当累及舌头、声门或喉头时，需要立刻给予适当的治疗，如皮下注射肾上腺素 1:1000(0.3–0.5 mL)和/或采取措施保证气道通畅。与其他肤色的人群相比，接受 ACE 抑制剂治疗的非洲黑人血管性水肿的发生率更高。脱敏过程中的过敏样反应两名接受 ACE 抑制剂治疗的患者在进行膜翅目毒液(黄蜂毒液)脱敏时发生危及生命的过敏样反应。暂时停用 ACE 抑制剂可以避免这些反应。与透析膜接触的过敏样反应接受 ACE 抑制剂治疗的患者在用高通量透析膜透析过程中会发生过敏样反应。在使用右旋糖酐硫酸盐吸附剂进行 LDL-清除的患者中也观察到这类反应的发生。症状性低血压与其他 ACE 抑制剂一样，少见有症状性低血压发生，特别在由于长期利尿剂治疗、低盐饮食、透析、腹泻或呕吐而导致盐或体液缺失的患者中。在开始本品治疗之前必须对盐和/或体液缺失进行治疗。当本品与其他抗高血压药物联合使用时需要谨慎。在本品中含有的噻嗪类利尿剂可能会加强其他抗高血压药物的作用。如果发生低血压，可使患者仰卧，必要时给予生理盐水静脉输液。一旦血压和体液恢复正常，可以重新给予本品治疗。对于具有严重充血性心衰的患者，给予 ACE 抑制剂治疗可能会导致血压过度降低，并可能伴有少尿和/或进行性氮质血症，并伴有急性肾衰竭(少见)。对于这样的患者，有必要在治疗开始时给予严格的医学监督，之后在治疗的最初 2 周以及在贝那普利或利尿剂剂量增加时都要进行严密的监控。肾功能损伤本品在肾损伤患者中应谨慎使用。轻中度肾功能受损的患者(肌酐清除率 30-90 mL/min)的患者不需要调整剂量。在老年患者和/或具有肾功能损伤(肌酐清除率 30-60 mL/min)的患者中用药，需谨慎确定剂量(参见“药代动力学”氢氯噻嗪)。本品在严重肾功能受损的患者(肌酐清除率 ≤ 30 mL/min)的安全性和有效性尚未建立。在无尿的患者中禁止使用氢氯噻嗪治疗(见禁忌症)。在慢性肾病患者中，噻嗪类药物可能会引起氮质血症。当肾素-血管紧张素-醛固酮系统被贝那普利抑制后，在敏感的患者中可能会发生肾功能的改变。肾功能可能部分依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的患者(包括肾动脉狭窄、慢性肾病、严重充血性心力衰竭、或体液丢失)使用本品，发生急性肾功能衰竭(少见)的风险可能增加。对于使用本品过程中发生明显肾功能减退的患者，应考虑停药。在一项小规模的高血压伴双侧或单侧肾动脉狭窄患者的试验中，使用贝那普利治疗，出现了血尿素氮和血肌酐的增高；这种增高在停用本品或利尿剂治疗，或两者同时停用后逆转。对于这种类型的患者，在使用本品治疗的最初几周里必须监测肾功能。部分无明显肾血管疾病的高血压患者在使用贝那普利治疗，特别是合并使用利尿剂后会出现血尿素氮增高(通常为轻度和一过性的)和血肌酐的增高。在这种情况下，需要减少本品的剂量。对高血压患者的评估应该包括肾脏功能的监测(见“禁忌”和“用法用量”)。肾功能受损患者(GFR＜60 mL/min)应避免联合使用 ACEIs(包括本品)或者 ARBs 与阿利吉仑(参见“药物相互作用”)。粒细胞缺乏症/中性白细胞减少症另一种 ACE 抑制剂 Captopril，显示能够引起粒细胞缺乏症和骨髓抑制；这种副作用在具有肾损伤的患者中更常见，特别是那些还患有胶原-血管疾病，如系统性红斑狼疮或硬皮病的患者。对于评价贝那普利是否具有相似的粒细胞缺乏症发生率的临床试验数据尚不充分。对于患有胶原-血管性疾病的患者，特别是伴肾功能损伤的患者，必须监测白细胞水平。肝功能损伤在肝功能损伤或进展性肝疾病的患者中须谨慎使用本品，同时还应当在严重肝脏衰竭的患者中避免使用该药，因为即使体液和电解质平衡的微小改变也有可能引起肝昏迷。在肝功能轻到中度损害的患者中不需要调整起始剂量。在肝硬化腹水的患者中，与其他利尿剂一样，噻嗪类利尿剂可能导致电解质紊乱、肝性脑病和肝肾综合症。在肝功能严重损害的患者中应当格外谨慎使用氢氯噻嗪。在接受 ACE 抑制剂治疗的患者中，罕见报告有胆汁淤积性肝炎和急性肝功能衰竭，有些是致命的。有关机制尚不清楚。接受 ACE 抑制剂治疗的患者发生黄疸或有显著的肝酶升高时，必须停止给药，并接受医学监测。系统性红斑狼疮有报告显示噻嗪类利尿剂能够恶化或激活系统性红斑狼疮。血清电解质改变在接受 ACE 抑制剂治疗，包括贝那普利治疗的患者中，观察到很少见的血清钾水平升高。噻嗪类利尿剂与低钾血症、低钠血症以及低氯性碱中毒有关。这些电解质紊乱有时会引起下列一项或多项症状：口干、口渴、虚弱、困倦、不宁、肌肉疼痛或肌肉痛性痉挛、肌疲劳、低血压、少尿、心动过速、恶心。噻嗪类利尿剂可能导致新发低钾血症或加重之前已经存在的低钾血症。在有血钾丢失增多情况的患者中使用噻嗪类利尿剂应当慎重，例如失钠性肾脏疾病和肾前性肾功能损害(心源性)等。建议在开始噻嗪类药物治疗之前首先纠正低钾血症和同时存在的低镁血症。应当定期检查血钾和血镁的浓度。对所有接受噻嗪类利尿剂治疗的患者应当检测电解质紊乱，尤其是血钾紊乱。低钾血症可增加强心甙类药物心脏毒性的风险和程度，例如地高辛和洋地黄毒甙。在肝硬化、快速利尿剂或口服电解质摄入不足的患者，以及同时接受皮质类固醇或 ACTH 治疗的患者中，低钾血症的风险最高。使用 ACE 抑制剂和噻嗪类利尿剂，包括本品的患者，除非必要，否则应避免使用钾补充剂或留钾利尿剂药物治疗(参见“药物相互作用”)。在有严重丢钠和(或)容量丢失的患者中，例如那些接受大剂量利尿剂治疗的患者，开始氢氯噻嗪治疗之后在极少数情况下可能出现有症状的低血压。在个别案例中观察到了伴随有神经症状的低钠血症(恶心、乏力、进行性定向力障碍、淡漠)。只有在纠正了预先存在的丢钠和(或)容量丢失之后才能使用噻嗪类利尿剂，否则应当在密切医学监护的情况下开始治疗。建议常规检测血钠浓度。在老年人、肝硬化所致腹水患者以及肾病综合征所致水肿患者中尤其应当检测血钠浓度。对于后一种情况，只能在没有容量丢失或严重低钠血症表现的血钠正常的患者并且有密切控制的情况下使用本品。与其他利尿剂一样，氢氯噻嗪可能通过降低尿酸的清除率升高血尿酸水平，在敏感患者中还可能导致或加重高尿酸血症或导致痛风。对代谢的影响噻嗪类利尿剂，包括氢氯噻嗪可能改变糖耐量，并升高血清中胆固醇和甘油三酯的水平。噻嗪类药物降低钙排泄，在不存在钙代谢障碍的情况下可能导致血钙水平轻度升高。由于氢氯噻嗪能够增加血钙浓度，因此在高钙血症的患者中应当慎用。对停用噻嗪类药物无反应的或 ≥ 12 mg/dL 的显著高钙血症可能提示潜在的非噻嗪类药物依赖的血钙升高过程。在长期应用噻嗪类利尿剂治疗的患者中，有少数报告有甲状旁腺病理学改变伴随高钙血症和低磷酸盐血症。如果发生高钙血症，需要进行进一步的诊断。咳嗽在接受 ACE 抑制剂治疗的患者中有报告发生持续干咳，推测可能由于内源性缓激肽降解被抑制而引起。终止治疗后通常症状消除。在咳嗽的鉴别诊断时必须考虑 ACE 抑制剂诱发的咳嗽作用。外科手术/麻醉在手术前，必须告诉麻醉师患者正在接受 ACE 抑制剂的治疗。在使用会导致低血压的药物麻醉时，ACE 抑制剂可能阻断代偿性肾素释放导致的血管紧张素Ⅱ的形成。在全身麻醉过程中由于此机制引起的血压降低可以通过扩容来纠正。主动脉和二尖瓣狭窄与其他有血管扩张作用的药物一样，在主动脉或二尖瓣狭窄患者中使用时必须特别慎重。急性近视和继发性闭角型青光眼氢氯噻嗪是一种磺胺类药物，已经被证实能引起特发性反应导致急性一过性近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的视力降低或眼部疼痛，通常出现在开始药物治疗后数小时至数周之内。未经治疗的急性闭角型青光眼可以导致永久性失明。主要的治疗措施是尽快停用氢氯噻嗪。如果眼内压未得到控制可能需要立即采用药物或手术治疗。出现急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺胺类药物或青霉素过敏史。其他在有过敏史和哮喘病史的患者中更可能出现对氢氯噻嗪的过敏反应。

)。对运动员的影响本品含氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂可影响兴奋剂的代谢与排泄，因此有可能降低兴奋剂尿检的灵敏度，故运动员慎用。

药效学性质治疗/药效动力学分类：抗高血压(血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂)。本品联合血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂贝那普利与利尿剂氢氯噻嗪，它们的降血压作用具有协同性。贝那普利抑制肾素-血管紧张素系统，可以阻断氢氯噻嗪的反射性调节刺激效应，从而使得两者在抗高血压治疗中具有协同作用。氢氯噻嗪诱导的肾素－血管紧张素系统的刺激效应使得血压更依赖于血管紧张素Ⅱ的水平，从而增强了贝那普利的疗效。临床对照试验显示了联合应用贝那普利和氢氯噻嗪对于血浆肾素活性的刺激和醛固酮的抑制有累加作用。

吸收和血浆浓度组成本品的两个成份(盐酸贝那普利和氢氯噻嗪)之间无药代动力学的相互作用，并且当联合用药时，各个成份的生物利用度不受对方的影响。本品与两个单一成份的药物自由联合生物等效。盐酸贝那普利口服给药后有至少 37% 被吸收。这个前体药物在体内被迅速转化为具有药理活性的代谢产物贝那普利拉。在空腹条件下服用，贝那普利和贝那普利拉的血浆峰浓度分别在 0.5 和 1－1.5 小时出现。口服后约 60%－80% 的氢氯噻嗪被吸收。在 1.5－3 小时内达到氢氯噻嗪的血浆峰浓度。由于禁食而引起的对盐酸贝那普利和氢氯噻嗪吸收的改变无临床显著性。在治疗剂量范围内，贝那普利、贝那普利拉和氢氯噻嗪的系统生物利用度基本与剂量成比例。多剂给药不改变盐酸贝那普利和氢氯噻嗪的药代动力学。分布贝那普利和贝那普利拉与血浆蛋白(主要是白蛋白)的结合率约 95%。贝那普利拉的稳态分布容积约为 9 升。氢氯噻嗪在红细胞内积聚。在清除期，红细胞中的浓度是其在血浆中浓度的 3－9 倍。约 40%－70% 的氢氯噻嗪与血浆蛋白质结合。在终末清除期，其分布容积约为 3－6 升/公斤体重(相当于 70 公斤体重 210－420 升)。生物转化贝那普利代谢广泛；主要的代谢产物为贝那普利拉。两种其他代谢产物为贝那普利和贝那普利拉的乙酰葡萄糖苷酸结合物。氢氯噻嗪很少代谢。唯一发现的代谢产物(痕量)为 2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。清除贝那普利在 4 小时内完全从血浆中清除，此过程主要通过生物转化。贝那普利拉的清除为双相性的，初始半衰期约为 3 小时，终末半衰期约为 22 小时。终末清除期(从 24 小时之后)表明贝那普利拉与 ACE 紧密结合。贝那普利拉通过肾脏和胆汁排泄。在肾功能正常的患者中，肾脏排泄是主要途径。口服盐酸贝那普利之后，不到 1% 的药物以原型从尿中排泄，约 20% 以贝那普利拉的形式从尿中排泄。氢氯噻嗪的清除是双相的，初始半衰期约为 2 小时，终末半衰期(从 10 小时至 12 小时之前)约 10 小时。在肾功能正常的患者中，氢氯噻嗪几乎完全通过肾脏清除。平均 50%－75% 的口服剂量以原型从尿中排泄。特殊患者人群充血性心力衰竭患者不影响贝那普利的吸收和向贝那普利拉的转化。由于清除略微变慢，在此患者人群中贝那普利拉的稳态谷浓度较健康人群或高血压人群偏高。老年患者和肾衰竭患者年龄和轻度或中度肾损伤(肌酐清除率为 30-60 mL/min)对贝那普利和贝那普利拉的药代动力学没有大的影响。在这类患者人群中，氢氯噻嗪的药代动力学有显著改变。利尿剂的清除速率明显降低，导致血浆浓度的升高。老年人中肌酐清除率的降低被认为可能是由于肾功能衰退引起的。老年患者和肾功能损伤患者的有效剂量比年轻的肾功能正常的患者要低。肝功能障碍肝硬化对贝那普利拉和氢氯噻嗪的药代动力学无影响。

临床前安全性数据致畸作用在大鼠中口服 150 mg/kg 和在家兔中口服 20 mg/kg 不具有致畸作用(是临床剂量的 11-83 倍)；但家兔中 20 mg/kg(11 倍于临床剂量)和大鼠中 100 mg/kg(56 倍于临床剂量)的母体毒性剂量的 Cibadrex 具有胚胎毒性。其单独成分，即盐酸贝那普利和氢氯噻嗪也接受过了评估，已经证实在临床剂量 19-3000 倍的剂量范围内对小鼠、大鼠和家兔没有致畸作用。致突变在一系列的体内和体外试验中，没有检测到致突变活性。据报道，在一系列体外和体内致突变检验中，单用贝那普利和与氢氯噻嗪联用时均没有致突变作用。致癌没有对本品进行致癌性试验。对于每个活性成份，盐酸贝那普利和氢氯噻嗪，经过单独分开检测。给予大鼠或小鼠贝那普利，剂量高至 150 mg/kg/天(是推荐的人体每日最大剂量的 250 倍)，没有发现有致肿瘤活性的证据。按照从试验中获得的数据，氢氯噻嗪在小鼠和大鼠中也未显示有致癌活性。(在小鼠中，仅在高剂量处理的雄性中发现到肝细胞肿瘤；但是此疾病的发生率未超过对照组的历史发生率水平)。围产期/分娩后NOAEL 在一项本品围产期/分娩后大鼠研究中确定了其剂量为 50 mg/kg，其依据在于 100 mg/kg 时的效应。但在小剂量范围确定大鼠研究中在这一剂量水平有一些结果。值得指出的是，100 mg/kg 是 NOAEL 关于第一代大鼠子代中效应的剂量。考虑到所有 3 项关于联合盐酸贝那普利和氢氯噻嗪围产期/分娩后效应的结果，针对子代中效应的 NOAEL 为 50 mg/kg，母体毒性为 10 mg/kg。在大鼠中，由于在更高剂量时存在母体毒性，因此盐酸氢氯噻嗪不存在直接的围产期或分娩后副作用。在大鼠中，当氢氯噻嗪的剂量为临床剂量 15 倍时会出现母体体重降低及后代体重增加降低；但这可能与氢氯噻嗪的药物学活性有关。在大鼠中，由于在更高剂量时存在母体毒性，因此盐酸氢氯噻嗪不存在直接的围产期或分娩后副作用。在大鼠中，当氢氯噻嗪的剂量为临床剂量 15 倍时会出现母体体重降低及后代体重增加降低；但这可能与氢氯噻嗪的药物学活性有关。考虑到所有 3 项关于联合盐酸贝那普利和氢氯噻嗪围产期/分娩后效应的结果，针对子代中效应的 NOAEL 为 50 mg/kg，母体毒性为 10 mg/kg。

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