辛伐他汀滴丸

主要成份为辛伐他汀化学名称：{1 S-[1α,3α,7β,8β(2 S*,4 S*)8αβ]}-1,2,3,7,8,8α-六氢-3,7-二甲基-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2 H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯

分子式：C25H38O5分子量：418.57

10mg

高胆固醇血症对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，可予辛伐他汀治疗，辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯，而且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。在高胆固醇血症与高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者，辛伐他汀可降低胆固醇水平。冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀适用于：降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的几率；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。

病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。1. 高胆固醇血症一般起始剂量为每天 10 mg（1 丸），晚间顿服。对于胆固醇水平轻-中度升高的患者，起始剂量为每天 5 mg（半丸）。若需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天 40 mg（4 丸），晚间顿服。应定期监测胆固醇水平，如果胆固醇水平明显低于目标范围，应考虑减少辛伐他汀的剂量。2. 冠心病冠心病患者可以每天 20 mg（2 丸）为起始剂量。如需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天 40 mg（4 丸），晚间顿服。3. 合并用药辛伐他汀单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂（如环孢菌素）的患者，辛伐他汀的起始剂量应为每天 5 mg（半丸），且不超过每天 10 mg（1 丸）。若患者与本品一起同服用胺碘酮或维拉帕米，本品剂量不应超过每天 20 mg（2 丸）。4. 肾功能不全病人由于辛伐他汀主要经胆汁排泄，经肾脏排泄的量很少，故中度肾功能不全病人不必调整剂量。严重肾功能不全（肌酐清除率 ＜ 30 mL/分）的患者应慎用本品，此类病人的起始剂量应为每天 5 mg（半丸），当剂量超过每天 10 mg（1 丸）时，应严密监测。

的安全性和有效性尚未确定。辛伐他汀目前不推荐给儿童服用。

辛伐他汀一般耐受性良好，大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足 2% 的病人因辛伐他汀的不良反应而中途停药。在临床对照研究中，与药物有关且发生率 ≥ 1% 的不良反应有腹痛、便秘和胃肠胀气，发生率在 0.5%-0.9% 的不良反应有疲乏无力和头痛。肌病的报道很罕见。在临床观察、上市后的应用中报道过下列不良反应：恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周神经病变、呕吐和贫血。横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道：血管神经性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、ESR 升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发烧、发热、潮红、呼吸困难以及不适。实验室检查发现：血清转氨酶显著的持续升高的情况罕有报导。曾报道有碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常一般为轻微或一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶（CK）升高的情况已有报道。上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

对本品任何成份过敏者；活动性肝病或无法解释的血清转氨酶持续升高者；怀孕及哺乳期妇女；禁止与四氢酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。

1. 肌肉作用HMG-CoA 还原酶抑制剂偶尔会引起肌病，表现为肌肉疼痛或无力并伴有 CK 显著升高（高于正常值上限的 10 倍）。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧辛伐他汀生存研究中，在中位数 5.4 年期间，1399 名每天服用辛伐他汀 20 mg 的患者中出现 1 例肌病，而 822 名每天服用辛伐他汀 40 mg 的患者中没有出现肌病。在两项为期 6 个月的临床对照研究中，436 名服用辛伐他汀 40 mg 的患者中出现 1 例肌病，而 699 名服用辛伐他汀 80 mg 的患者中出现 5 例肌病。辛伐他汀与某些药物合并治疗会增加肌病的危险，上述研究设计排除了其中的部分药物。

HMG-CoA 还原酶抑制剂与单独用药即可引起肌病的药物合并使用时，会增加肌病的发生率和严重程度，这些药物包括吉非贝齐和其它贝特类，以及降脂剂量（ ≥ 1 g/天）的烟酸（尼克酸）。胺碘酮或维拉帕米于辛伐他汀合用会增加辛伐他汀引起横纹肌溶解的风险，且这种风险的发生几率于辛伐他汀剂量相关。正在接受胺碘酮治疗的患者辛伐他汀日剂量不能超过 20 mg，或考虑使用其他他汀类药物代替辛伐他汀。此外，血浆中 HMG-CoA 还原酶抑制剂活性的增高也会增加肌病的危险。辛伐他汀和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂由细胞色素 P450的同工酶 3A4（CYP3A4）所代谢。一些在治疗剂量对此代谢途径有明显抑制作用的药物能增高 HMG-CoA 还原酶抑制剂的血药水平，因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。

应在开始辛伐他汀治疗时，将肌病的危险告知患者并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。患者的 CK 水平高于正常值上限 10 倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病，应终止辛伐他汀治疗。对于大多数病例，及时终止治疗后，肌肉症状和 CK 增高都会恢复。很多横纹肌溶解患者有合并症病史。一些患者有肾功能不全史，这通常是长期糖尿病的继发症。对这样的患者，增加剂量时应慎重。同时，由于不能确知短期中断治疗的不良继发症，在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科或外科疾病时，应停止辛伐他汀的治疗。（2）减少由药物相互作用（见上述）引起肌病危险的措施在打算用辛伐他汀与其它任何有相互作用的药物做联合治疗时应权衡利弊，并且应仔细监测患者的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状，尤其是在治疗的最初几个月以及增加剂量期间。在这种情况下，可考虑定期检查 CK，但这样并不能确保可以预防肌病。应避免辛伐他汀与贝特类或烟酸联合用药，除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中，小剂量的辛伐他汀与贝特类或烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA 还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度脂蛋白胆固醇降低更多，但可以进一步降低甘油三酯，以及升高高密度脂蛋白胆固醇。临床实践表明：辛伐他汀与烟酸合用发生肌病的危险性低于与贝特类合用者。由于较大剂量时发生肌病的危险性会明显增加，对同时服用环孢菌素、贝特类或烟酸的患者，辛伐他汀的剂量一般不得超过 10 mg/天（请参阅用法用量，协同治疗）。不推荐辛伐他汀与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等合用。由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道，所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素或克拉霉素等进行短期治疗时，可暂时停用辛伐他汀。应避免辛伐他汀与标明有潜在的 CYP3A4 抑制作用的其它药物合用，除非合并治疗的益处超过所增加的危险性。同时服用胺碘酮或维拉帕米的患者，辛伐他汀的剂量不能超过 20 mg。联合应用时，除非带来的临床益处超过肌病增加的危险，应该避免辛伐他汀的剂量超过每天 20 mg。2. 肝脏作用临床研究中，少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现持续的血清转氨酶显著升高（高于正常值上限的 3 倍）。这些患者间断或终止用药后，转氨酶水平通常缓慢地降低至治疗前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它临床症状或体征，没有过敏的表现。其中部分患者在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精。建议所有患者在治疗开始前及开始后的第一年和剂量调高后的一年内定期（如半年一次）进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的患者，应及时复查肝功能，并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势，尤其是上升到正常值上限的 3 倍并持续不降时，应停药。对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者，应慎用该药。辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者。与其它降脂药一样，辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度（低于正常上限的 3 倍）升高的报道。这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现，但往往是一过性的，不伴有任何症状，不需要中断治疗。3. 眼科检查即使在没有任何药物治疗时，随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加。长期临床研究资料显示，辛伐他汀对人的晶状体无不良影响。

辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。低密度脂蛋白（LDL）由极低密度脂蛋白（VLDL）生成，主要通过高亲和力的 LDL 受体被分解代谢。辛伐他汀通过降低 VLDL 胆固醇浓度、诱导 LDL 受体的生成而降低 LDL，从而导致 LDL-C 的产生减少和/或分解代谢增加。在辛伐他汀治疗期间载脂蛋白 B（Apo B）也明显下降。因为每个 LDL 微粒含有一分子 Apo B，而在主要以 LDL-C 升高（不伴随 VLDL 升高）患者别的脂蛋白中发现了很少的 Apo B，提示辛伐他汀不仅可从 LDL 除去胆固醇，而且可降低循环 LDL 微粒的浓度。另外，辛伐他汀可降低 VLDL 和甘油三酯（TG），并升高 HDL-C。辛伐他汀对于脂蛋白（a）、纤维蛋白原和冠心病的其他生化指标的影响尚不明确。

男性成人口服14C 标记的辛伐他汀后，血浆总放射活性（辛伐他汀和14C-代谢物）达峰浓度时间为 4 小时，以后迅速降低，在给药后 12 小时降至峰值的 10%。在两种动物进行了辛伐他汀口服给药试验，其口服给药的绝对生物利用度约为 85%。辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，肝脏是辛伐他汀的主要作用部位，大部分辛伐他汀在肝脏被首过摄取，进入体循环的辛伐他汀低于服药剂量的 5%，而其中 95% 可与血浆蛋白结合。本品主要经胆汁排泄。

遗传毒性：微生物致突变实验（Ames），体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物 V-79 细胞正向致突变研究、体外 CHO 细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验，均未发现致突变作用。生殖毒性：辛伐他汀大鼠每日剂量 25 mg/kg 或兔 10 mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积（mg/m2）的 3 倍。然而，在另一个结构相关的 HMG-CoA 还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予辛伐他汀 25 mg/kg（以病人剂量 80 mg/天的 AUC 计，为人最大暴露水平的 4 倍，）共 34 周，雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样剂量的辛伐他汀共 11 周（精子发育的完整周期，包括附睾发育成熟）的生育力实验中，未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180 mg/kg/天时（这一剂量以体表面积计，比人用剂量 80 mg/kg/天的最大暴露水平高 22 倍）观察到输精管变性（生精上皮的坏死和损伤）。狗服用 10 mg/kg/天（以 AUC 计约为人暴露剂量 80 mg/天的 2 倍），可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。致癌性： 小鼠给予辛伐他汀 25、100 和 400 mg/kg/天，时间为 72 周的致癌性实验表明，平均血药浓度分别高于人口服 80 mg 平均血药浓度的约 1、4 和 8 倍（以 AUC 作为总抑制活性）。在高剂量雌性组和中、高剂量雄性组，肝癌发生率显著升高，雄性组最高发生率为 90%。中、高剂量雌性组肝腺瘤的发生率显著升高。雌性和雄性中和高剂量组肺腺瘤的发生率也显著升高。高剂量雄性组与对照组相比，副泪腺（啮齿类动物眼睛的腺体）腺瘤显著增多。25 mg/kg/天组未见对致癌性的影响。小鼠给予剂量达 25 mg/kg/天的 92 周研究中，未见其致癌性作用（通过 AUC 计算，平均血浆药物浓度高于人口服 80 mg 辛伐他汀血药浓度的一倍）。大鼠给予辛伐他汀 25 mg/kg/天连续两年，雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高，通过 AUC 计算，其暴露水平较人服用辛伐他汀 80 mg 高 11 倍。大鼠连续两年，剂量为 50 和 100 mg/kg/天的致癌性研究，发现肝细胞腺瘤和癌（在雌性的两个剂量组和雄性 100 mg/kg/天组）。在雄性和雌性的两个剂量组中，甲状腺滤泡细胞腺瘤增多，雌性的 100 mg/kg/天组甲状腺滤泡细胞癌增多。其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂均发现甲状腺肿瘤发生率增高。其血浆药物浓度（AUC）相当于人每日剂量 80 mg 平均血浆药物暴露水平的 7 和 15 倍（雄性）和 22 和 25 倍（雌性）。

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