酒石酸布托啡诺注射液

本品主要成份为酒石酸布托啡诺。

(-)-17-环丁基甲基-3,14-二羟基吗啡喃-D-(-)-酒石酸盐。

分子式：C21H29NO2·C4H6O6分子量：477.55辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠、氢氧化钠和注射用水。

1 mL：1 mg

用于治疗各种癌性疼痛、手术后疼痛。

静脉注射：通常推荐单次静脉注射 1 mg，必要时每 3-4 小时重复一次。根据疼痛的程度，有效剂量范围为 0.5-2 mg，每 3-4 小时重复一次。肌肉注射：通常推荐患者单次肌肉注射 2 mg，保持横卧，以防困倦或头晕发生。必要时每 3-4 小时重复一次。单次给药 4 mg 或超过 4 mg 的临床数据尚不充分。病人静脉自控给药：中、小手术术后镇痛：在手术结束前 30 分钟，静脉注射布托啡诺负荷量 0.5-1 mg，手术结束后将布托啡诺 8-12 mg 加入 100 mL 生理盐水中，每小时 2 mL，术后持续 48 小时；大手术术后镇痛：如需与其他镇静药或镇痛药联合应用，给药剂量应适当减低，或遵医嘱。安全性和操作配置时注意避免气溶胶产生。皮肤接触后建议用冷水冲洗。只要溶液和容器允许，肠外药物在使用前应肉眼检查颗粒物质和变色。

年龄小于 18 岁人群使用布托啡诺的有效性和安全性还未证实，所以不推荐小于 18 岁人群中使用布托啡诺。

酒石酸布托啡诺注射液上市前国外临床试验共入组了 1658 名患者。各给药途径下布托啡诺的不良反应发生率和类型均与阿片类镇痛药物相似。以下列出了患者长期和短期所有给药途径给予酒石酸布托啡诺注射液后的不良反应数据。酒石酸布托啡诺注射剂和鼻喷剂临床试验中最为常见的不良反应为嗜睡（43%）、眩晕（19%）、恶心和/或呕吐（13%）。以下的不良反应在临床试验中的发生率在 1% 或以上，考虑可能与酒石酸布托啡诺有关：全身：无力/嗜睡、头痛、热感；心血管系统：血管舒张、心悸；消化系统：厌食、便秘、口干、恶心或/呕吐、胃痛；神经系统：焦虑、意识模糊、头晕、欣快感、漂浮感、失眠、神经过敏、感觉异常、嗜睡、震颤；呼吸系统：咳嗽、呼吸困难；皮肤及附属器官：多汗、瘙痒；特殊感觉：视力模糊、耳痛、耳鸣、味觉异常；以下的不良反应在临床试验中的发生率少于 1%，考虑可能与酒石酸布托啡诺有关：心血管：低血压、晕厥；神经系统：异梦、激动、焦虑、幻觉、敌意、药物戒断症状；皮肤及附属器官：皮疹/荨麻疹；泌尿系统：排尿障碍。以下为短期应用布托啡诺鼻喷剂的临床试验中，发生率不超过 1% 的、与布托啡诺相关性不确定的不良事件。由于具有临床意义，列出相关信息以警示医生。全身：水肿心血管系统：胸痛，高血压，心动过速神经系统：抑郁呼吸系统：浅呼吸

酒石酸布托啡诺注射液上市后临床使用中报告了以下不良反应。因为这些不良反应来自于未知大小人群的自发报告，因此无法准确评估这些不良反应的发生率以及与药物暴露的因果关系。● 5-羟色胺综合征：5-羟色胺综合征是一种潜在的危及生命的疾病，阿片类药物与 5-羟色胺能药物同时使用时已有报道。● 肾上腺功能不全：使用阿片类药物已有肾上腺功能不全的病例报告，使用超过 1 个月时病例更多。● 过敏反应：已有酒石酸布托啡诺注射液中所含成分引起过敏反应的报告。● 雄激素缺乏：长期使用阿片类药物会导致雄激素缺乏。

1. 对本品或本品中其它成份过敏者禁用。2. 因阿片的拮抗特征，本品不宜用于依赖那可汀的患者。3. 年龄小于 18 岁患者不推荐使用。4. 呼吸抑制明显的患者禁用（见

）。5. 在未监测情况下或没有复苏设备情况下的急性重度支气管哮喘患者禁用（见

）。6. 已知或疑似胃肠梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻禁用（见

）。

成瘾、滥用和误用：酒石酸布托啡诺注射液是第二类精神药品。作为阿片类药物，酒石酸布托啡诺使用者面临成瘾、滥用和误用的风险。尽管任何个体的成瘾风险未知，但是使用酒石酸布托啡诺的患者可出现成瘾。如果本品误用或滥用，在推荐剂量下可出现成瘾。开具酒石酸布托啡诺注射剂处方之前，评估每位患者阿片类药物成瘾、滥用或误用的风险，并且监测所有接受酒石酸布托啡诺的患者这些行为或情况的发展。有个人或家族药物滥用史（包括药物或酒精滥用或成瘾）或精神疾病（例如重性抑郁症）的患者风险增加。

已有使用阿片类药物导致严重、危及生命或致命性呼吸抑制的报告，即使按照建议的用法用量使用。呼吸抑制如果不被迅速察觉或治疗可能导致呼吸停止和死亡。根据患者的临床状态，呼吸抑制的治疗可能包括密切观察，支持措施和使用阿片拮抗剂（见

）。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）潴留可增强阿片类药物的镇静作用。使用酒石酸布托啡诺的任何时候均可出现严重的、危及生命或致死性呼吸抑制，但在开始治疗或增加剂量时风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，特别是开始使用酒石酸布托啡诺和增加剂量后的前 24-72 小时内。为了降低呼吸抑制的风险，适当剂量和滴定酒石酸布托啡诺是必要的（见

）。当患者从另一种阿片类药物转换时，高估酒石酸布托啡诺剂量可能会导致首剂量为致死的过量剂量。阿片类药物可引起睡眠相关的呼吸疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和睡眠相关的低氧血症。阿片类药物的使用可剂量依赖性地增加 CSA 的风险。对于患有 CSA 的患者，应考虑使用最佳方法来减少阿片类药物的剂量（见

）。

怀孕期间长期使用酒石酸布托啡诺可导致新生儿戒断症状。新生儿阿片类戒断症状与成人的阿片类戒断症状不同，如果未被察觉和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿专家制定的方案进行治疗。如果孕妇需要长时间使用阿片类药物，告知患者有新生儿阿片类戒断症状的风险，并确保可以进行适当的治疗（见

）。合用苯二氮䓬类药物或其他中枢神经系统抑制药物的风险：酒石酸布托啡诺与苯二氮䓬类药物或其他中枢神经系统抑制药物（如非苯二氮䓬类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，安定药，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）联合使用可能导致深度镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡。由于这些风险，替代治疗方案镇痛不充分的患者才可以联合使用这些药物。观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，阿片类镇痛药和苯二氮䓬类药物合用增加了药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理学性质，因此可合理预期其他 CNS 抑制药物与阿片类镇痛药合用有相似的风险（见

）。如果决定联合使用一种阿片类镇痛药与苯二氮䓬类药物或其他 CNS 抑制药物，则应使用最低有效剂量和用药时间最短。已接受一种阿片类镇痛药的患者，苯二氮䓬类药物或其他 CNS 抑制药物处方的起始剂量应比没有阿片类药物时剂量低，并且根据临床反应进行滴定。如果已使用苯二氮䓬类药物或其他中枢神经系统抑制药物的患者开始使用阿片类镇痛药，可以使用较低起始剂量的阿片类镇痛药，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者呼吸抑制和镇静的体征和症状。当布托啡诺与苯二氮䓬类药物或其他中枢抑制药物（包括酒精和非法药物）合用时，告知患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机器，直到确定合用苯二氮䓬类药物或其他中枢抑制药物的影响。筛查患者药物误用的风险，包括阿片类药物滥用和误用，并警告他们使用其他的 CNS 抑制药物（包括酒精和非法药物）可能导致药物过量和死亡的风险（见

）。慢性肺病患者或老年、恶病质或体弱患者中危及生命的呼吸抑制：在未监测情况下或没有复苏设备情况下的急性或重度支气管哮喘患者禁用酒石酸布托啡诺。慢性肺病患者使用酒石酸布托啡诺治疗的有明显慢性阻塞性肺病或肺心病的患者，和呼吸储备明显减少、缺氧、高碳酸血症或之前存在呼吸抑制的患者，即使在建议的酒石酸布托啡诺的剂量下，呼吸动力降低的风险（包括呼吸暂停）也会增加。老年、恶病质或体弱患者危及生命的呼吸抑制更有可能发生于老年、恶病质或体弱患者中，因为与年轻的健康患者相比，他们的药代动力学或清除率可能会改变。应密切监测此类患者，特别是开始使用和滴定酒石酸布托啡诺时，以及酒石酸布托啡诺与其他抑制呼吸的药物同时给药时。或者考虑这些患者使用非阿片类镇痛药。

使用阿片类药物已有肾上腺功能不全的病例报告，使用超过 1 个月时病例更多。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，应尽快通过诊断测试确认这一诊断。如果确诊肾上腺功能不全，应用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者脱离阿片类药物以恢复肾上腺功能，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。由于一些病例报告使用不同的阿片类药物没有复发肾上腺不全，因此可能尝试使用其他阿片类药物。已有信息没有确定任何特定的阿片类药物更有可能与肾上腺功能不全有关。颅内压升高、脑肿瘤、颅脑损伤或意识障碍患者的使用风险：可能易于受到颅内二氧化碳潴留影响的患者（例如颅内压升高或脑肿瘤患者）中，酒石酸布托啡诺注射液可能会降低呼吸驱动力，因此造成的二氧化碳潴留会进一步增加颅内压。监测这些患者的镇静和呼吸抑制症状，特别是开始使用酒石酸布托啡诺注射液治疗时。阿片类药物也可能会掩盖颅脑损伤患者的临床病程。避免在意识障碍或昏迷患者中使用酒石酸布托啡诺注射液。

酒石酸布托啡诺注射液禁用于胃肠梗阻患者，包括麻痹性肠梗阻。本品中的布托啡诺可能引起 Oddi 括约肌痉挛。阿片类药物可能会导致血清淀粉酶增加。监测胆道疾病患者（包括急性胰腺炎）症状恶化。

本品中的布托啡诺可能会增加癫痫患者癫痫发作的频率，并可能增加其他与癫痫有关的临床情况下癫痫发作的风险。酒石酸布托啡诺注射液治疗期间，监测癫痫病史患者的癫痫发作控制恶化。停药接受完全阿片类激动型镇痛药的患者使用酒石酸布托啡诺注射液（一种激动-拮抗混合型阿片类镇痛药）可能会减弱镇痛作用和/或促发戒断症状。避免同时使用酒石酸布托啡诺注射液和完全阿片类激动型镇痛药。停用酒石酸布托啡诺注射液时，逐渐减小剂量（见

）。不要突然停止使用酒石酸布托啡诺注射液（见药物滥用和依赖性）。

由于本品的阿片类拮抗剂特性，因此不建议麻醉药依赖患者使用布托啡诺。这些患者在开始使用布托啡诺进行治疗前应该停用阿片类药物足够长的时间。在长期使用阿片类镇痛药的患者中，布托啡诺已经引起了一些戒断症状，例如焦虑、激动、情绪变化、幻觉、烦躁不安、虚弱和腹泻。由于很难在近期接受多剂量镇静止痛药的患者中评价阿片类药物的耐受性，因此对这些患者应该谨慎使用布托啡诺。

由于布托啡诺可能会增加心脏的工作，尤其是肺部循环，急性心肌梗塞、心室功能障碍或冠状动脉供血不足的患者只有益处明显大于风险时才可考虑使用本品。布托啡诺治疗中罕有严重高血压出现。但是一旦出现此类情况，需停用布托啡诺，并用抗高血压药治疗。非阿片依赖的患者使用纳洛酮治疗是有效的。

使用布托啡诺初始一小时内虽罕有低血压晕厥的报道，但仍建议患者避免从事有潜在风险的活动，特别是对阿片类镇痛药有相似反应史的患者。

布托啡诺可能会引起呼吸抑制，尤其是同时服用其他 CNS 激动剂的患者，或患有 CNS 疾病或呼吸障碍的患者。

肝或肾功能不全的患者，酒石酸布托啡诺注射液的初始给药剂量一般为成人推荐剂量的一半（0.5 mg IV 和 1.0 mg IM）。应该根据患者的反应确定重复给药的间隔时间，而不是固定的间隔，但一般时间间隔不少于 6 小时。

1. 阿片类镇痛药物，包括布托啡诺，可损伤精神和身体能力，比如从事驾驶汽车或操作机械等潜在危险工作时。通常在给药后一小时内出现困倦或头晕。给药后此类作用的持续时间不同。因此患者服用布托啡诺后一小时内不宜驾驶或操作危险的机器，直到药物的作用消失。2. 服药期间不宜饮酒。影响中枢神经系统的药物（如酒精、巴比妥类、镇定剂和抗组胺药）与布托啡诺联用可能会导致中枢神经系统抑制作用增加，如困倦、头晕或心理功能受损。3. 布托啡诺是一类可被滥用的药物之一，因此应该进行相应的管理。

药物滥用-酒石酸布托啡诺通过各种途径给药都可能导致药物滥用的发生。身体依赖性、耐受性和戒断-长期、连续使用酒石酸布托啡诺可能导致身体依赖性或耐受性（对所给剂量的反应减少），产生身体依赖性的患者突然停用可能会引起戒断症状。注意-通过选择合适的患者、给予合适剂量、对处方的限制、合适的使用指导和频繁的监测对于降低药物滥用和身体依赖性的风险是很重要的。

布托啡诺是一种阿片μ受体部分激动剂、κ受体完全激动剂。布托啡诺的主要治疗作用为镇痛。临床上，采用滴定方式给药，以提供充分的镇痛作用，同时剂量可能会受到不良反应（包括呼吸和中枢神经系统抑制）的限制。布托啡诺镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑和脊髓中发现一些具有类阿片作用内源性物质的特异性 CNS 阿片受体，可能与布托啡诺的镇痛作用有关。对中枢神经系统的影响布托啡诺通过对脑干呼吸中枢的直接作用而产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳分压和电刺激的反应性降低。布托啡诺会引起瞳孔缩小，即使是在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一种体征，但不是特异性病征（例如出血或缺血性桥脑损伤可能产生类似表现）。在用药过量的情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大而非瞳孔缩小。对胃肠道和其他平滑肌的影响布托啡诺能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延长食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其他阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥迪氏括约肌痉挛、血清淀粉酶短暂升高。对心血管系统的影响在心导管术中单次静脉注射布托啡诺 0.025 mg/kg 的患者中，血流动力学变化包括肺动脉压、楔压和血管阻力升高，左室舒张末期压和全身动脉压升高。对内分泌系统的影响阿片类物质可抑制人促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素（GH）的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。长期使用阿片类物质可能影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类物质在性腺功能减退临床综合征中的因果关系尚不清楚，因为在迄今为止所进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。对免疫系统的影响在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的成分有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。浓度-效应关系布托啡诺的最低有效镇痛浓度在患者之间存在很大差异，特别是在既往接受过强效阿片类激动剂治疗的患者之间。由于疼痛的增加、新疼痛综合征的发展和或镇痛耐受性的发展，布托啡诺对患者的最低有效镇痛浓度都可能随着时间的推移而增加。浓度-不良反应关系布托啡诺血浆浓度升高与剂量相关的阿片类不良反应（如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制）频率增加具有相关性。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能随着对阿片类相关不良反应的耐受性的发展而改变。

本品肌注后很快吸收，在 20-40 分钟达到血浆峰浓度。经过初始的吸收分布阶段后，布托啡诺单次静脉注射与肌肉注射的药代动力学相似（见图 1）。图 1. 静脉和肌肉注射 2 mg 布托啡诺后血浆浓度在不大于 7 ng/mL 的浓度范围内血清蛋白结合与浓度无关，结合率约为 80%。布托啡诺的表观分布容积为 305-901L，总体清除率为 52-154L/小时（参见表 1）。本品可通过血-脑屏障和胎盘屏障，可进入人的乳汁中。表 1. 年轻和老年受试者静脉注射布托啡诺的平均药代动力学参数** 年轻受试者（n = 24）在 20 到 40 岁之间，老年受试者（n = 24）超过 65 岁。† 使用 1 mg 剂量后的血浆浓度时间曲线下面积。‡ 平均（1 S.D.）。§（观察值的范围）。¶ 基于 IV 数据。布托啡诺主要在肝脏被代谢，静脉注射、肌肉注射给药后的代谢物相似。由于布托啡诺广泛的首过代谢，口服生物利用度只有 5-17%。主要代谢产物为羟基布托啡诺，同时也产生少量的 norbutorphanol 。使用布托啡诺后在血浆中检测到了这两种物质，在大部分的时间点 norbutorphanol 只是微量级水平。羟基布托啡诺的消除半衰期大约是 18 小时，因此，当给予布托啡诺直至稳态（每 6 小时给药 1 mg，给药 5 天）时会出现相当大的蓄积（大约是 5 倍）。该药通过尿液和粪便排泄进行消除。当健康受试者使用3H 标记的布托啡诺时，在尿液中发现了大部分（70-80%）的剂量，而在粪便中发现了大约 15%。在尿液中发现的大约 5% 的剂量是布托啡诺，49% 为羟基布托啡诺。norbutorphanol 不到 5%。老年受试者中的布托啡诺药代动力学与年轻患者不同。肌酐清除率 < 30 mL/分钟的肾功能障碍者，半衰期延长，约为 10.5 小时（健康受试者为 5.8 小时），机体总清除率为 150L/h（健康受试者为 260L/h）。单剂量用药后对 Cmax和 Tmax没有影响。肝功能损害的患者静脉注射给药后，和健康受试者相比（半衰期为 4.8 小时，清除率为 175L/h），布托啡诺的清除半衰期大约为 3 倍，总体清除率大约为一半（半衰期为 16.8 小时，清除率为 92L/h）。肝功能损害的患者的布托啡诺暴露量显著大于（大约是 2 倍）健康受试者。

遗传毒性布托啡诺 Ames 试验、体外人成纤维细胞程序外 DNA 合成和修复试验结果为阴性。生殖毒性雄性大鼠于交配前 75 天、雌性大鼠于交配前 14 天及妊娠期和哺乳期皮下注射布托啡诺 0.5、2.5 mg/kg，未见对生育力的不良影响（以体表面积计，相当于人日剂量 24 mg 的 0.2 倍和 1 倍）。雄性大鼠于交配前 63 天经口给予布托啡诺 10、40、160 mg/kg，与交配前 14 天经口给予相同剂量的雌性大鼠进行交配，高剂量（以体表面积计，相当于人日剂量 24 mg 的 65 倍）组妊娠率降低。在小鼠、大鼠和兔器官发生期给药的生殖毒性试验中，未见布托啡诺具有致畸性。但是，妊娠大鼠皮下注射布托啡诺 1 mg/kg（5.9 mg/m2），死产率高于对照组，兔经口给予布托啡诺 30、60 mg/kg（360、720 mg/m2），也显示出更高的着床后丢失率。致癌性在小鼠和大鼠中进行了两年致癌性试验，掺食法给予酒石酸布托啡诺剂量达 60 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人日剂量 24 mg/天的 12 和 24 倍），未见致癌性。

江苏恒瑞医药股份有限公司

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