酮咯酸氨丁三醇注射液

本品主要成份为酮咯酸氨丁三醇。化学名称：(±)-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡呤-1-羧酸与 2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇[1:1]的复合物。

分子式：C15H13NO3·C4H11NO3分子量：376.40辅料：氯化钠、乙醇、氢氧化钠、注射用水。

1 mL：30 mg。

适用于成人需要阿片水平镇痛的中重度急性疼痛的短期治疗（不超过 5 天），通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。

在使用前，请仔细权衡利弊，仔细考虑本品和其他治疗方案的潜在好处和风险。并根据患者的治疗目标，在最短时间内使用最低有效剂量。用药前应先纠正低血容量。初始治疗应采用静注或肌注酮咯酸氨丁三醇，口服制剂仅用于必要时的后续治疗。在成人，静脉注射或肌肉注射以及口服酮咯酸氨丁三醇的连续用药时间不超过 5 天，应尽早更换为其它镇痛药。本品静注时间不少于 15 秒；肌注应缓慢给药，注射于肌内较深部位，静注或肌注后 30 分钟内开始产生止痛作用，1-2 小时后达到最大止痛效果，止痛作用持续时间 4-6 小时。

下面治疗剂量仅适用于单次给药。

65 岁以下：一次 60 mg。65 岁或以上、肾损伤和/或体重低于 50 kg：一次 30 mg。

65 岁以下：一次 30 mg。65 岁或以上、肾损伤和/或体重低于 50 kg：一次 15 mg。

65 岁以下：建议每 6 小时 30 mg，最大日剂量不超过 120 mg。65 岁或以上、肾损伤和体重低于 50 Kg：建议每 6 小时 15 mg，最大日剂量不超过 60 mg。对于爆发性疼痛，无需增大给药剂量或频率。如非禁忌，可考虑同时给予低剂量阿片类药物。本品不应与硫酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸异丙嗪或盐酸羟嗪在小体积容器中混合（如注射器），否则将会导致酮咯酸从溶液中析出。

注射药品使用前应肉眼观察有无颗粒物质和颜色改变。

酮咯酸氨丁三醇不推荐用于儿童患者，其安全性和有效性尚未在 17 岁以下患者中得到确认。

1. 本品临床治疗过程中可能会发生的并发症有：胃肠道溃疡、出血、穿孔、手术后出血、肾功能衰竭、过敏及过敏样反应和肝功能衰竭。2. 临床试验中使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体抗炎药最常见的不良反应（发生率约 1%-10%）如下：*发生率大于 10%3. 其他报道的偶发不良反应（在临床试验中使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体抗炎药的病人，发生率<1%）包括：

发热、感染、脓毒血症

充血性心衰、面色苍白、心悸、心动过速、晕厥

脱发、光敏、荨麻疹

厌食、口干、嗳气、食管炎、烦渴、胃炎、舌炎、呕血、黄疸、肝炎、食欲增加、黄疸、黑便、直肠出血

瘀斑、嗜酸性粒细胞增多、鼻出血、白细胞减少、血小板减少

体重变化

异常做梦、异常思维、焦虑、虚弱、混乱、抑郁、欣快感、锥体外系症状、幻觉、运动机能亢进、无法集中精力、失眠、精神紧张、感觉异常、嗜睡、恍惚、震颤、眩晕、萎靡

女性：不孕

哮喘、咳嗽、呼吸困难、肺水肿、鼻炎

味觉异常、视觉异常、视力模糊、听觉丧失

膀胱炎、血尿、排尿困难、尿频、间质性肾炎、少尿/多尿、蛋白尿、肾功能衰竭、尿潴留4. 其他罕见不良反应（患者使用酮咯酸氨丁三醇或其他非甾体抗炎药的上市后监测报告）有：

血管性水肿、死亡、超敏反应如：过敏反应、过敏样反应、喉头水肿、舌水肿、肌痛

心律失常、心动过缓、胸痛、潮红、低血压、心肌梗死、血管炎

剥脱性皮肤炎、多形性红斑、Lyell 综合征、大疱性反应包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解症

急性胰腺炎、肝功能衰竭、溃疡性口炎，炎性肠病的加重（溃疡性结肠炎、克罗恩病）、腹痛、消化不良

粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血、溶血性贫血、淋巴结肿大、全血细胞减少、术后伤口出血（罕见需要输血）

高血糖、高钾血症、低钠血症

1. 活动性消化性溃疡、近期出现过胃肠道出血成穿孔的患者或有消化性溃疡或胃肠道出血病史的患者禁用。2. 晚期肾功能损伤及血容量不足引起肾功能衰竭的患者禁用。3. 临产、分娩妇女禁用。4. 有酮咯酸氨丁三醇过敏史及对阿司匹林或其他非甾体抗炎药过敏的患者禁用。5. 本品禁用于大型手术前的止痛预防或手术中止痛，及需紧急止血时的手术；因为受手术中止血的限制有增加出血的危险性。6. 本品抑制血小板功能。疑有或确诊有脑血管出血、有出血倾向、止血不完全和高危出血患者禁用本品。7. 本品含乙醇成分，禁用于鞘内或硬膜外给药。8. 非甾体抗炎药产生的严重不良反应有累积的可能性，本品禁与 5-氨基水杨酸或其他非甾体抗炎药合用。9. 本品不应与硫酸吗啡、盐酸哌替啶、盐酸异丙嗪或盐酸羟嗪在小体积容器中混合（如注射器），否则将会导致酮咯酸从溶液中析出。10. 本品禁与丙磺舒合用。11. 本品禁止与己酮可可碱合用。12. 禁用于冠状动脉搭桥术围手术期疼痛的治疗。

1. 避免与其它非甾体抗炎药，包括选择性环氧化酶（COX-2）抑制剂合并用药。2. 根据控制症状的需要，在最短治疗时间内使用最低有效剂量，可以使不良反应降到最低。3. 在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应，其风险可能是致命的。这些不良反应可能伴有成不伴有警示症状，也无论患者是否有胃肠道不良反应史或严重的胃肠道病史。既往有胃肠道病史（溃疡性结肠炎、克罗恩病）的患者应谨慎使用非甾体抗炎药，以免使病情恶化。当患者服用该药发生胃肠道出血或溃疡时，应停药。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。4. 针对多种 COX-2 选择性或非选择性非甾体抗炎药药物持续时间达 3 年的临床试验显示，本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有的非甾体抗炎药，包括 COX-2 选择性或非选择性药物，可能有相似的风险。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管安全性的症状和/或体征以及如果发生应采取的步骤。患者应该警惕诸如胸痛、气短、无力、言语含糊等症状和体征，而且当有任何上述症状或体征发生后应该马上寻求医生帮助。5. 和所有非甾体抗炎药一样，本品可导致新发高血压或使已有的高血压症状加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用噻嗪类或髓袢利尿剂的患者服用非甾体抗炎药时，可能会影响这些药物的疗效，高血压病患者应慎用非甾体抗炎药，包括本品。开始本品治疗和整个治疗过程中应密切监测血压。6. 非甾体抗炎药，包括本品可能引起致命的、严重的皮肤不良反应，例如剥脱性皮炎、史蒂芬-约翰综合征和中毒性表皮坏死溶解症。这些严重事件可在没有征兆的情况下出现。应告知患者严重皮肤反应的症状和体征，在第一次出现皮肤皮疹或过敏反应的其他征象时，应停用本品。7. 肝功能损伤或有肝病史的病人慎用。本品可能会引起肝酶升高，肝功能不良的病人使用本品有进一步增加肝脏反应的可能性，患者使用本品期间若出现肝功能异常应立即停止用药。8. 使用本品还可能出现体液潴留、水肿、水钠潴留、少尿、血清尿素氮和肌酐升高等症状，故心脏代偿失调、高血压或有相似症状的患者应慎用。9. 应用本品期间应密切观察正在接受对止血有影响的治疗的患者、肾功能损伤患者，定期检查血象和出血、凝血时间、肾功能等，成年患者连续给药不得超过 5 天。10. 据报道，服用非甾体抗炎药（例如酮咯酸氨丁三醇）会出现嗜酸性粒细胞增多和系统性症状综合征（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms （DRESS）的药物反应。这些事件可危及生命。DRESS 症状通常为但不局限于发热、皮疹、淋巴结肿大和/或面部水肿，还可以出现肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎、肌炎等其他临床表现。DRESS 的一些症状类似于病毒急性感染，通常存在嗜酸性粒细胞增多。由于 DRESS 在临床表现上存在异质性，还可出现其他未提及的器官系统受累的表现。需要特别注意的是，过敏反应的早期可能不出现皮疹，而仅表现为发热或淋巴结肿大，如果患者出现此类症状和体征应立即停用酮咯酸氨丁三醇并进行评估。

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，生物活性与其 S-型有关。动物研究显示酮咯酸氨丁三醇有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用。

酮咯酸氨丁三醇是由[-]S 和[ + ]R 异构体组成的消旋体，S 构型具有镇痛活性。静注、肌注和口服药代动力学的比较静注、肌注和口服的药代动力学比较见下表。成人口服、肌注的生物利用度与静注相同。表. 口服、肌注、静注酮咯酸氨丁三醇后的药代动力学参数平均值表（均值±SD）代谢剂量 ≤ 50%；粪便排泄数 = 6%；尿液排泄率 = 91%；血浆蛋白结合率 = 99% 1 达到血浆峰浓度的时间；2 血浆峰浓度；3 血浆谷浓度；4 平均血浆浓度；5 分布容积 ↑来源于 77 例正常受试者空腹口服药代动力学试验；*来源于 54 例正常受试者肌注药代动力学试验；↕来源于 24 例正常受试者静注药代动力学试验；↑↑因 60 mg 仅为单次给药的推荐剂量，故不适用；**均值来源于实测血浆浓度，标准差来源于实测 Cmax 和Tmax的变异系数线性成人单次口服、肌注或静注推荐剂量范围内的酮咯酸氨丁三醇，消旋体的清除不变。这提示，成人单次和多次口服、肌注和静注推荐剂量，其药代动力学呈线性。加大给予的推荐剂量，游离和结合的消旋体浓度随之呈比例增加。分布单次给予酮咯酸氨丁三醇，完全分布后的平均表现分布容积（Vβ）为 13L。酮咯酸氨丁三醇消旋体的蛋白结合率高（99%）。然而，血药浓度高达 10mcg/mL 时仅有约 5% 与白蛋白结合。因此，超过治疗范围，每个对映体的未结合部分是恒定的。血清白蛋白降低会导致游离药物浓度增加。酮咯酸氨丁三醇可从人类乳汁中分泌。代谢酮咯酸氨丁三醇主要经肝脏代谢。 代谢产物为母药羟基化和共轭形式。代谢产物和一些原型药物从尿液排泄。排泄酮咯酸及其代谢产物经肾脏排泄。占给药剂量大约 92% 的药物经肾脏随尿液排出，其中 40% 为代谢物，60% 为酮咯酸原形物。还有大约 6% 随粪便排泄。1 项 10 mg 酮咯酸氨丁三醇单次给药试验（n = 9）证实，S 对映体的清除比 R 对映体快 2 倍，其清除与给药途径无关。这意味者 S/R 的血浆浓度比值将随时间的推移而下降。在人体内 R 构型几乎不能转换为 S 构型。酮咯酸氨丁三醇 S 异构体的半衰期约为 2.5 小时（SD±0.4），R 异构体的半衰期约为 5 小时（SD±1.7）。在另外的试验中，消旋体的半衰期在 5-6 小时范围内。蓄积本品在健康人群（n = 13）的实验表明，本品按临床推荐剂量每隔 6 小时静注给药一次，连续 5 天，Cmax在第 1 天和第 5 天的无明显差异。 谷值在第 1 天为 0.29mcg/mL（SD±0.13），在第 6 天为 0.55mcg/mL（SD±0.23）。在第 4 次给药后即可达到稳态血药浓度。尚无特殊人群（老年患者、小儿、肾功能衰竭或肝病患者）药物蓄积的研究报道。特殊人群的药代动力学老年患者仅根据单剂量给药研究数据，与年轻健康受试者（24-35 岁）比较，老年人（65-78 岁）酮咯酸氨丁三醇消旋体的半衰期由 5 小时延长至 7 小时（见下表）。两组人群的 Cmax几乎无差异（老年人为 2.52mcg/mL±0.77，年轻人为 2.99mcg/mL±1.03）。儿童患者数据有限。给予 10 名 4-8 岁儿童单剂量静注酮咯酸氨丁三醇（0.5 mg/kg），半衰期为 5.8±1.6 小时（3.5-10 小时）。平均清除率为 0.042±0.01L/h/kg，终末期分布容积（Vβ）为 0.34±0.12L/kg，稳态分布容积（Vss）为 0.26±0.08L/kg。儿科患者酮咯酸的分布容积和清除率高于成年患者（见上表）。尚无儿科患者肌注酮咯酸氨丁三醇的药动学研究数据。肾功能不全仅根据单剂量给药研究数据，肾功能损伤患者酮咯酸氨丁三醇平均半衰期为 6-19 小时，与其肾损伤程度有关。老年和肾功能损伤人群的酮咯酸氨丁三醇总清除率与肌酐清除率不相关（r = 0.5）。肾病患者与健康受试者比较，各对映体的 AUC∞均增加约 100%。S 对唤体的分布容积翻倍，R 对映体增加约 1/5，酮咯酸氨丁三醇分布容积的增加意味着未结合部分的增加。健康受试者和患者的酮咯酸氨丁三醇对映体的 AUC∞比率相似，说明患者和健康受试者体内的对映体排泄是没有选择性的（见下表）。肝功能不全7 名肝病患者酮咯酸氨丁三醇半衰期、AUC∞和 Cmax值与健康受试者相比较没有明显不同（见下表）。种族尚无确切研究。表. 年龄、肝肾功能对成人酮咯酸氨丁三醇（肌注1和口服2）清除率和终末半衰期的影响1 酮咯酸氨丁三醇单次肌注 30 mg2 酮咯酸氨丁三醇单次口服 10 mg3 L/h/kg静注给药：正常受试者（n = 37）静注酮咯酸氨丁三醇 30 mg 的总清除率为 0.030 （0.017-0.051）L/h/kg。终未半衰期为 5.6（4-7.9）小时。

遗传毒性酮咯酸氨丁三醇 Ames 试验、程序外 DNA 合成与修复试验、正向突变试验、小鼠微核试验结果阴性，中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果为阳性。生殖毒性雄性和雌性大鼠分别经口给予酮咯酸氨丁三醇 9 mg/kg（人 AUC 的 0.9 倍）和 16 mg/kg（人 AUC 的 1.6 倍）对生育力未见损害。兔和大鼠在致畸敏感期经口给予酮咯酸氨丁三醇 3.6 mg/kg（人 AUC 的 0.37 倍）和 10 mg/kg（人 AUC 的 1.0 倍），未见胎仔致畸作用。大鼠围产期经口给予酮咯酸氨丁三醇 1.5 mg/kg（人 AUC 的 0.14 倍）引起难产，幼仔死亡率较高。致癌性小鼠经口给予酮咯酸氨丁三醇 2 mg/kg/天连续 18 个月，大鼠经口给予 5 mg/kg/天连续 24 个月，未见致癌性。

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