醋酸阿比特龙片

主要成份：醋酸阿比特龙化学名称：17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯

分子式：C26H33NO2分子量：391.55辅料：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、二氧化硅、硬脂酸镁

0.25g

本品与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过 3 个月。

推荐剂量本品推荐剂量为 1 g（4 × 0.25 g 片）口服每日一次。本品与泼尼松或泼尼松龙 5 mg 口服每日 2 次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。本品与与泼尼松或泼尼松龙 5 mg 口服每日 1 次联用，治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或应进行过双侧睾丸切除术。本品须在餐前至少 1 小时和餐后至少 2 小时空腹服用（见

）。本品应当伴水整片吞服。请勿掰碎或咀嚼服用。用药期间毒性监测在开始使用本品治疗之前，应当检测血清转氨酶；并在接受治疗的前 3 个月每两周检测一次，此后每个月检测一次。对血压、血清钾和体液潴留应当每月监测一次。但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前 3 个月每两周监测一次，此后每月监测一次。对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于 4.0 mM。如果患者发生 3 级及 3 级以上毒性事件，包括高血压、低钾血症、水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至 1 级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则肝功能损害基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。对于基线中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）的患者，本品的推荐剂量应降低至 0.25 g，每天 1 次。一项在基线中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者中开展药代动力学研究显示，在单次口服给药 1 g 本品后，阿比特龙全身暴露量增加约 4 倍（见

）。对于中度肝功能损害患者，开始治疗前、第 1 个月每周、随后 2 个月每 2 周、以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的 ALT 和/或 AST 升高 > 5 × 正常值上限（ULN），或总胆红素升高 ＞ 3 × ULN，须停药且勿再使用本品（见

）。严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者不得使用本品。另一项试验在 8 例基线严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）受试者和 8 例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加 7 倍，游离药物部分的暴露量增加 2 倍。肝毒性对本品治疗期间发生肝毒性的患者（ALT 和/或 AST >5 × ULN 或总胆红素 > 3 × ULN），应暂时中断本品治疗并调整剂量（见

）。在肝功能水平恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN 且总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 后，可降低剂量至 0.75 g 每日 1 次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每 2 周监测 1 次血清转氨酶和胆红素水平，3 个月后每月监测 1 次。如果 0.75 g 每日 1 次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN 并且总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 后，降低剂量至 0.5 g 每日 1 次再次治疗。如果 0.5 g 每日 1 次给药时再次发生肝毒性，须停药。若无胆管梗阻或其他导致 ALT 和总胆红素同时升高的原因，当患者出现 ALT＞3 × ULN 伴随总胆红素 ＞ 2 × ULN 时，需永久停用本品。肾功能损害情况下的剂量调整对肾功能损害患者，无需进行剂量调整（见

）。但在重度肾损害的前列腺癌患者中尚无临床经验，建议此类患者谨慎使用。合并使用强 CYP3A4 诱导剂时的剂量调整本品治疗期间避免合并使用强 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥）。如果必须合并使用强 CYP3A4 诱导剂，需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日 2 次（例如，从 1 g 每日 1 次增至 1 g 每日 2 次）。在停止合并使用强 CYP3A4 诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率（见

）。老年人见

。儿童或青少年尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效。

尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。

安全性特征概要由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、低钾血症、高血压和尿路感染。其他重要的不良反应包括心脏疾病、肝脏毒性、骨折和过敏性肺泡炎。通常，盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。临床试验由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究 COU-AA-301 和研究 COU-AA-302）中，招募了 mCRPC 患者，其中治疗组患者每天服用本品 1000 mg，每日 1 次，联合泼尼松 5 mg，每日 2 次。对照组服用安慰剂，联合泼尼松 5 mg，每日 2 次。第三项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究 212082PCR 3011）入组了高危 mHSPC 患者。治疗组患者每天服用本品 1000 mg，联合泼尼松（5 mg，每日 1 次）治疗。对照组中的患者接受安慰剂治疗。此外，在 mCRPC 患者中开展了 2 项随机、安慰剂对照试验（研究 ABI-PRO-3001 和研究 ABI-PRO-3002）。5 项随机对照试验中 2230 例患者的合并安全性数据构成了注意事项、1~4 级不良反应以及 1~4 级实验室检查异常中数据的依据。在所有试验中，两组均需要接受 GnRHa 或既往接受过睾丸切除术。在汇总数据中，阿比特龙治疗患者的中位治疗持续时间为 11 个月（0.1，43），安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为 7.2 个月（0.1，43）。临床试验报告的最常见（ ≥ 10%）的且在阿比特龙治疗组更常见（ ≥ 2%）的药物不良反应为疲乏、关节痛、高血压、恶心、水肿、低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、咳嗽和头痛。临床试验报告的最常见（＞20%）的且在阿比特龙治疗更常见（ ≥ 2%）的实验室检查异常是贫血、碱性磷酸酶升高、高甘油三酯血症、淋巴细胞减少症、高胆固醇血症、高血糖症和低钾血症。阿比特龙组中 53% 的患者以及安慰剂组中 46% 的患者报告出现 3-4 级不良事件。阿比特龙组中 14% 的患者以及安慰剂组中 13% 的患者报告停药。导致本品和泼尼松停药的常见不良事件（ ≥ 1％）是肝脏毒性和心脏病。阿比特龙组中 7.5％的患者和安慰剂组中 6.6％的患者报告出现了与治疗中不良事件相关的死亡。在阿比特龙组中，最常见的死亡原因是疾病进展（3.3％）。其他 > 5 例患者报告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸骤停、死亡（无其他信息）和一般身体状况恶化。研究 COU-AA-301：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌研究 COU-AA-301 招募了 1195 例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定，没有肝转移的情况下，若 AST 和/或 ALT ≥ 2.5 × ULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若 AST 和/或 ALT>5 × ULN 也不符合入组条件。表 1 显示研究 COU-AA-301 中本品治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加 ≥ 2% 的不良反应或需特别关注的不良事件。本品联合泼尼松的中位治疗时间是 8 个月。表 1 研究 301 中醋酸阿比特龙组发生率较安慰剂组高 ≥ 2% 的不良反应或需特别关注的不良事件表 2 显示了研究 COU-AA-301 中关注的实验室检查异常。研究 COU-AA-302：未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌研究 COU-AA-302 招募了 1088 例既往未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究排除了伴有肝转移的患者，AST 和/或 ALT ≥ 2.5 × ULN 的患者也不符合入组条件。表 3 显示研究 COU-AA-302 中本品治疗组 ≥ 5% 患者出现的且发生率较安慰剂组增加 ≥ 2% 的不良反应。本品联合泼尼松的中位治疗时间是 13.8 个月。表 4 显示了研究 COU-AA-302 中发生率 15% 以上，且本品治疗组发生率比安慰剂组更高（>5%）的实验室检查异常。研究 212082PCR 3011：治疗高危 mHSPC 患者研究 212082PCR 3011 招募了 1199 例既往未接受过细胞毒性化疗的新诊断高危 mHSPC 患者。排除伴有肝转移的患者，AST 和/或 ALT ≥ 2.5 倍 ULN 的患者也不符合入组条件。所有患者均在试验期间接受 GnRHa 或既往接受过双侧睾丸切除术。本品联合泼尼松的中位治疗时间为 24 个月。表 5 显示了本品联合泼尼松组 ≥ 5% 患者出现的且其发生率较安慰剂联合泼尼松组的发生率增加 ≥ 2% 的不良反应。表 6 显示了研究 212082PCR 3011 中发生率在 15% 以上且本品联合泼尼松治疗组中发生率比安慰剂组更高（>5%）的实验室检查异常事件。注：表 6 所列为实验室检查异常，根据检验报告的数值进行界定；当研究者认为该实验室检查异常有临床意义、需要给予伴随用药或者调整研究用药时，将会被报告为不良事件，即表 5 所列。重要不良反应描述

●心血管不良反应

3 期研究（研究 COU-AA-301 和 ABI-PRO-3001、研究 COU-AA-302 和 ABI-PRO-3002 以及研究 212082PCR 3011）均排除了无法控制的高血压和有临床显著的心脏疾病患者，后者包括既往 6 个月内发生的心肌梗死或动脉血栓、重度或不稳定型心绞痛、NYHA 定义的 III 或 IV 级心力衰竭（研究 COU-AA-301 和 ABI-PRO-3001）或 II-IV 级心力衰竭（研究 212082PCR 3011、研究 COU-AA-302 和 ABI-PRO-3002）或心脏射血分数 ＜ 50%。所有入组患者（包括活性药物治疗和安慰剂治疗患者）同时接受 ADT 治疗，主要应用 GnRHa，其与糖尿病、心肌梗死、脑血管意外和心源性猝死有关。在五项随机、安慰剂对照临床研究的汇总数据中，本品治疗组心力衰竭的发生率比安慰剂组高（2.6% vs 0.9%）。本品治疗组中 1.3% 的患者出现 3-4 级心力衰竭，导致 5 例患者停止治疗，4 例患者死亡。安慰剂组中 0.2% 的患者出现 3-4 级心力衰竭。安慰剂组出现 2 例因心力衰竭而死亡，没有出现治疗终止事件。在上述汇总数据中，报告的心律失常绝大多数属于 1-2 级。本品治疗组有 1 例与心律失常有关的死亡和 3 例猝死事件，安慰剂组出现 5 例相关死亡事件。本品治疗组有 7 例因心跳呼吸骤停导致的死亡事件（0.3%），安慰剂组有 2 例（0.1%）。安慰剂组有 3 例患者因出现心肌缺血或心肌梗死导致死亡，本品治疗组有 3 例。以下内容在说明书的

中详细讨论

●盐皮质激素过量引起的高血压、低钾血症和体液潴留●肾上腺皮质功能不全●肝毒性●食物可增加本品暴露量上市后经验在本品批准上市后的使用期间，基于自发报告已发现下列其他的不良反应。频率如下：不常见 ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100，罕见 ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000。系统器官分类：呼吸系统，胸及纵隔疾病罕见：过敏性肺泡炎系统器官分类：各种肌肉骨骼及结缔组织疾病不常见：横纹肌溶解，肌病系统器官分类：肝胆系统疾病罕见：暴发性肝炎，急性肝衰竭报告可疑的不良反应药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要。这样可以持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应。

对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。严重肝功能损害患者（Child-Pugh C 级）禁用。

由盐皮质激素过量导致的高血压、低钾血症和体液潴留由于本品对 CYP17 的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。至少每月监测一次患者是否出现高血压、低钾血症和液体潴留。在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。根据四项使用泼尼松 5 mg 每日两次联用醋酸阿比特龙 1000 mg 每日一次的安慰剂对照试验的汇总数据，发现本品治疗组有 4％的患者和安慰剂组有 2％的患者发生 3-4 级低钾血症。发现各治疗组均有 2％的患者发生 3-4 级高血压，各治疗组均有 1％患者发生 3-4 级液体潴留。在 212082PCR 3011 研究中，使用泼尼松 5 mg 每日一次联用醋酸阿比特龙 1000 mg 每日一次，发现本品治疗组有 10％的患者以及安慰剂组有 1％的患者出现 3-4 级低钾血症，有 20％的患者和安慰剂组有 10％的患者观察到发生 3-4 级高血压。各治疗组均有 1％的患者发生 3-4 级液体潴留。对于血压升高、低钾和体液潴留可能导致基础病情加重的患者，如有心衰、近期发生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律失常的患者，使用本品时应密切监测。临床研究中排除了左室射血分数（LVEF）<50% 或 NYHA 心功能 III 级或 IV 级心衰患者（研究 COU-AA-301）或 NYHA 心功能 II 级至 IV 级心衰患者（研究 COU-AA-302 和研究 212082PCR3011），本品在这些患者中使用的安全性尚不确定（见

）。肾上腺皮质功能不全五项随机、安慰剂对照临床试验汇总数据显示，肾上腺皮质功能不全的发生率在本品治疗组 2230 例患者和安慰剂组 1763 例患者分别为 0.3% 和 0.1%。已报告接受本品联合泼尼松治疗的患者在停用每日的类固醇和/或伴发感染或应激状态时，出现肾上腺皮质功能不全。监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征，尤其是对于停用泼尼松、降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。根据临床需要进行适当的检查，以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。肝毒性五项随机临床试验汇总数据显示，3/4 级 ALT 或 AST 升高（至少 5 × ULN）在本品治疗的 2230 例患者中发生率为 6%，通常发生在治疗开始后前 3 个月。相比基线肝功能正常的患者，基线 ALT 或 AST 升高的患者更有可能出现肝功能指标升高。本品治疗组 2230 例患者中约 1.1% 的患者因 ALT 和 AST 升高或肝功能异常而停止治疗。在这些临床试验中，未报告与本品明确相关的肝毒性导致的死亡案例。于开始本品治疗前、治疗开始后前 3 个月内每 2 周 1 次、以及其后每月 1 次监测血清转氨酶（ALT 和 AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受 250 mg 的低剂量治疗的患者，于开始治疗前、治疗第 1 个月内每周 1 次、随后 2 个月内每 2 周 1 次、以及之后的每月 1 次监测 ALT、AST 和胆红素水平。如果出现提示肝毒性的临床症状或体征，须及时监测血清总胆红素、AST 和 ALT 水平。如 AST、ALT 或胆红素较基线值升高，须增加监测频率。一旦 AST 或 ALT 升高至 5 × ULN 以上，或胆红素升高至 3 × ULN 以上，须暂时中断本品并密切监测肝功能。仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或 AST 和 ALT ≤ 2.5 × ULN 且总胆红素 ≤ 1.5 × ULN 后，才能以低剂量水平再次使用本品治疗（见

）。如果治疗期间任何时间患者出现严重肝毒性（AST 或 ALT ≥ 20 × ULN），应停用本品治疗并且不得再次使用。上市后罕有急性肝脏衰竭、暴发性肝炎的报道，部分为致死性的（见

）。食物可增加本品暴露量本品须空腹服用。至少在服药前 2 小时及服药后 1 小时内禁食。与空腹服药相比，于进餐时服用单剂量本品，阿比特龙的 Cmax和 AUC0-∞（暴露量）分别增加至 17 倍和 10 倍。对于多次与食物同时服用本品时导致的暴露量增加的安全性尚未进行评估（见

和

）。骨密度晚期转移性前列腺癌（去势抵抗性前列腺癌）患者可能出现骨密度降低。本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。既往使用酮康唑既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者，其缓解率可能较低。高血糖症使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。骨骼肌反应接受本品治疗的患者已报告数例肌病事件。部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。大部分病例在治疗期第一个月内出现，停用本品后可恢复。对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的药物治疗的患者，应慎用本品。联合化疗治疗本品与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定。辅料不耐受性本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每 4 片剂量的钠含量超过 1.18mmol（或 27 mg）。限钠摄入的患者应予以考虑。其它潜在风险转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者（包括正在接受本品治疗的患者）可能有贫血和性功能障碍的风险。请置于儿童不易拿到处。QT 间期在一项多中心开放单臂临床试验中，33 位 mCRPC 患者在进餐前 1 小时或进餐后 2 小时服用本品 1000 mg 每日 1 次，同时合并服用泼尼松 5 mg 每日 2 次。直到第 2 周期的第 2 天 QTc 间期较基线无显著变化（如 > 20ms）。然而，由于临床试验设计的局限性，不能完全排除本品可能小幅延长 QTc 间期（如 < 10ms）。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器能力无影响或影响可忽略不计。

醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制 17α-羟化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。CYP17 催化两个连续的反应：1）通过 17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物；2）随后在 C17，20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对 CYP17 的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如 GnRHa 或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。在安慰剂对照临床试验中，醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。血清 PSA 水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。

已在健康受试者和 mCRPC 患者中进行了本品及其活性代谢物阿比特龙药代动力学研究。在体内，本品迅速转化成阿比特龙。临床研究中，＞99% 分析样本中本品血浆浓度低于检测水平（＜0.2 ng/ml）。吸收mCRPC 患者口服本品后，阿比特龙中位达峰时间为 2 小时。稳态下观察到阿比特龙蓄积，其暴露量（稳态 AUC）是 1 g 本品单次给药的 2 倍。在 mCRPC 患者中，1 g 每日 1 次剂量下 Cmax和 AUC 稳态值（均数±SD）分别为 226±178 ng/ml 和 993±639ngh/ml。在剂量范围 0.25 g-1 g 内，未观察到剂量比例性的重大偏离。剂量从 1 g 增至 2 g 时，暴露量没有显著增加（平均 AUC 增加 8%）。本品与食物同时服用时，阿比特龙的全身暴露量升高。本品与低脂餐（7% 脂肪，300 卡路里）同时服用时，阿比特龙 Cmax和 AUC0-∞分别增加至 7 倍和 5 倍左右；本品与高脂餐（57% 脂肪，825 卡路里）同时服用时，这些值分别增加至 17 倍和 10 倍左右。鉴于食物的多样性和可变性，本品与食物同时服用可能会导致暴露量升高且易变。故至少在服药前 2 小时内和服药后 1 小时内不能进食。另外，须用水整片送服本品（见

）。分布和蛋白结合阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和α-1 酸性糖蛋白高度结合（>99%）。稳态表观分布容积（均数±SD）为 19669±13358 L。体外研究显示在临床相关浓度范围下，本品和阿比特龙均不是 P-糖蛋白的底物，而本品是 P-糖蛋白的抑制剂。代谢口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后，醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙（活性代谢物）。此过程可能是在酯酶（尚未鉴别酯酶）作用下转化，而不是由 CYP 介导。阿比特龙在人血浆中的两个主要循环代谢物为硫酸阿比特龙（无活性）和 N-氧化硫酸阿比特龙（无活性），各占暴露量的 43% 左右。CYP3A4 和 SULT2A1 参与 N-氧化硫酸阿比特龙形成，且 SULT2A1 也参与硫酸阿比特龙形成。排泄在 mCRPC 患者中，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（均数 ± SD）为 12 ±5 小时。口服14C-醋酸阿比特龙后，从粪便和尿液中分别回收约 88% 和 5% 放射性剂量。粪便中存在的主要化合物为本品原型和阿比特龙（分别为给药剂量的 55% 和 22%）。肝功能损害患者在基线轻度（n = 8）或中度（n = 8）肝功能损害（分别为 Child-Pugh A 和 B 级）受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服 1 g 后，阿比特龙的全身暴露量分别增加约 1.1 倍和 3.6 倍。在轻度和中度肝功能损害受试者中，阿比特龙的平均半衰期分别延长至 18 和 19 小时。另一项试验在 8 例基线有严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）的受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加约 7 倍。此外，试验发现，基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了 2 倍（见

）。肾功能损害患者在接受稳定血液透析方案的终末期肾病患者（n = 8）和肾功能正常的受试者（n = 8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后 1 小时空腹单次口服 1 g 本品，并在服药后 96 小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服 1 g 后阿比特龙全身暴露量并未升高（见

）。

重复给药毒性

在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC）一半的情况下，醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。因此，在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在 ≥ 50 mg/kg/day（接近于人 AUC）剂量每日口服给药醋酸阿比特龙 26 周后，观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。猴 39 周试验中，每日口服醋酸阿比特龙，在更高的剂量（高于人 AUC 的 2 倍）下未观察到白内障。遗传毒性

醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性

在雄性大鼠（13 和 26 周）和猴（39 周）重复给药毒性试验中， ≥ 50 mg/kg/天（大鼠）和 ≥ 250 mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在大鼠和猴中观察到这些效应的 AUC 分别是接近和大约 0.6 倍于人的临床暴露量。在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予 30 mg/kg/天以及更高剂量 4 周可见生殖系统器官重量降低、精子计数减少、精子活力降低、精子形态改变，生育力下降。未给药的雌性大鼠与给予 30 mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少，着床前丢失率升高。醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药 16 周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 7 天给予醋酸阿比特龙 30 mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300 mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、生育力及其子代各方面的参数未见差异。醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药 4 周后恢复。按照体表面积换算，大鼠 30 mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量（1 g/天）的 0.3 倍。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6-17 天经口给予醋酸阿比特龙 10、30、100 mg/kg 天（分别约相当于人 AUC 的 0.03 倍、0.1 倍与 0.3 倍），可引起发育毒性， ≥ 10 mg/kg/剂量可见胚胎/胎仔死亡（着床后丢失率与吸收胎率升高、活胎数减少），胚胎发育延迟（骨骼）与双侧输尿管扩张， ≥ 30 mg/kg/剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100 mg/kg/剂量可引起胎仔体重减轻。 ≥ 10 mg/kg/剂量可引起母体毒性。致癌性

大鼠经口给药两年致癌性试验显示：雄性大鼠给予醋酸阿比特龙 5、15 和 50 mg/kg/天，雌性大鼠 15、50 和 150 mg/kg/天，各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌，认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。

成都盛迪医药有限公司

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