醋酸阿比特龙片（Ⅱ）

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醋酸阿比特龙片（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：醋酸阿比特龙片（Ⅱ）英文名称：Abiraterone Acetate Tablets（Ⅱ）汉语拼音：Cusuan Abitelong Pian（Ⅱ）

本品活性成份为醋酸阿比特龙。化学名称：17-（3-吡啶基）-雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯

NH HHCH3 HCH3OH3CO

分子式：C26H33NO2分子量：391.55辅料：8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠、羟丙甲纤维素（LV）、十二烷基硫酸钠、乳糖、交联聚维酮、硬脂酸镁

本品为白色或类白色片，双面有刻痕。

本品与泼尼松或泼尼松龙合用，治疗• 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。• 新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC），包括未接受过内分泌治疗或接受内分泌治疗最长不超过 3 个月。

0.15g

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为避免用药错误和用药过量，请注意本品的使用剂量和食物影响与其他醋酸阿比特龙产品不同。本品可与或不与食物同服（见

）。本品应当伴水吞服，请勿咀嚼。本品双面有刻痕，每片可以分成两等份，以利于肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整。推荐剂量本品推荐剂量为 300mg（150mg×2 片）口服每日一次。本品与泼尼松或泼尼松龙 5mg 口服每日 2 次联用，治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。本品与泼尼松或泼尼松龙 5mg 口服每日 1 次联用，治疗新诊断的高危转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）。接受本品治疗的患者还应同时接受促性腺激素释放激素类似物 （GnRHa） 或应进行过双侧睾丸切除术。用药期间毒性监测在开始使用本品治疗之前， 应当检测血清转氨酶； 并在接受治疗的前3 个月每两周检测一次， 此后每个月检测一次。 对血压、 血清钾和体液潴留应当每月监测一次。 但对于存在充血性心力衰竭重大风险的患者，应在接受治疗的前 3 个月每两周监测一次，此后每月监测一次。对于接受本品治疗前或治疗期间出现低钾血症的患者，应注意维持患者的血钾水平不低于 4.0mM。如果患者发生 3 级及 3 级以上毒性事件， 包括高血压、 低钾血症、 水肿或其他非盐皮质激素毒性事件，则应停止治疗，并进行适当的医学处理。直到毒性症状缓解至1 级或基线水平，方可重新开始使用本品治疗。如果患者出现漏服本品、泼尼松或泼尼松龙，应以常规剂量于次日重新开始治疗。肝功能损害和肝毒性情况下的剂量调整原则肝功能损害基线轻度肝功能损害的患者不需要调整剂量。对于基线中度肝功能损害 （Child-Pugh B 级） 的患者， 本品的推荐剂量应降低至75mg（半片），每天一次。一项在基线中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）患者中开展药代动力学研究显示，在单次口服给药醋酸阿比特龙片后，阿比特龙全身暴露量增加约 4 倍（见

）。对于中度肝功能损害患者， 开始治疗 前 、第1 个月每周、 随后2 个月每 2 周、 以及之后的每个月应对丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酶转氨酶（AST）和胆红素水平进行监测。如果基线中度肝功能损害患者的ALT 和/或AST 升高>5×正常值上限 （ULN） ， 或总胆红素升高>3×ULN，须停药且勿再使用本品（见

）。

第3页/共34页严重肝功能损害（Child-Pugh C 级）患者不得使用本品。另一项试验在8 例基线严重肝功能损害 （Child-Pugh C 级） 受试者和8 例肝功能正常的健康对照受试者中分析了阿比特龙的药物代谢动力学。 与肝功能正常的受试者相比， 基线严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量（AUC）增加 7 倍，游离药物部分的暴露量增加 2 倍。肝毒性对本品治疗期间发生肝毒性的患者（ALT 和/或 AST>5×ULN 或总胆红素>3×ULN），应暂时中断本品治疗并调整剂量（见

）。在肝功能水平恢复到基线水平或AST 和ALT≤2.5×ULN 且总胆红素≤1.5×ULN 后，可降低剂量至 225mg（1 片+半片）每日 1 次再次治疗。对恢复治疗患者，至少每2 周监测 1 次血清转氨酶和胆红素水平，3 个月后每月监测1 次。如果 225mg（1 片+半片）每日 1 次给药时再次发生肝毒性，可在肝功能检查值恢复到基线水平或 AST 和 ALT≤2.5×ULN 并且总胆红素≤1.5×ULN 后，降低剂量至 150mg（1 片）每日 1 次再次治疗。如果 150mg 每日 1 次给药时再次发生肝毒性，须停药。若无胆管梗阻或其他导致 ALT 和总胆红素同时升高的原因， 当患者出现ALT＞3×ULN 伴随总胆红素＞2×ULN 时，需永久停用本品。肾功能损害情况下的剂量调整对肾功能损害患者，无需进行剂量调整（见

）。但在重度肾损害的前列腺癌患者中尚无临床经验，建议此类患者谨慎使用。合并使用强 CYP3A4 诱导剂时的剂量调整本品治疗期间避免合并使用强 CYP3A4 诱导剂 （如苯妥英钠、 卡马西平、 利福平、 利福布汀、 利福喷丁、 苯巴比妥） 。 如果必须合并使用强CYP3A4 诱导剂， 需在合并用药期间增加本品的给药频率至每日 2 次（例如，从 300mg 每日 1 次增至 300mg 每日 2 次）。在停止合并使用强 CYP3A4 诱导剂后，应将本品调整至原给药剂量和频率（见

）。老年人见

。儿童或青少年尚未确立本品在儿童和青少年中的安全性和疗效。

安全性特征概要由于作用机制导致的药效动力学效应，本品可能会引起高血压、低钾血症和体液潴留。临床最常见的不良反应是外周水肿、 低钾血症、 高血压和尿路感染。 其他重要的不良反应包括心脏疾病、 肝脏毒性、 骨折和过敏性肺泡炎。 通常， 盐皮质激素不良反应经处理后可以得到有效的控制。联合应用皮质类固醇能够降低这些药物不良反应的发生率和严重程度。

第4页/共34页临床试验由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在两项随机、安慰剂对照、多中心临床试验（研究 COU-AA-301 和研究 COU-AA-302）中， 招募了mCRPC 患者， 其中治疗组患者每天服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品300mg），每日 1 次， 联合泼尼松5mg，每日 2 次。对照组服用安慰剂，联合泼尼松5mg，每日 2 次 。第三项随机、 安慰剂对照、 多中心临床试验 （研究212082PCR 3011） 入组了高危mHSPC 患者。治疗组患者每天服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg），联合泼尼松（5mg，每日 1次）治疗。对照组中的患者接受安慰剂治疗。此外，在mCRPC 患者中开展了 2 项随机、安慰剂对照试验（研究 ABI-PRO-3001 和研究 ABI-PRO-3002）。5 项随机对照试验中 2230 例患者的合并安全性数据构成了注意事项、1~4 级不良反应以及 1~4 级实验室检查异常中数据的依据。在所有试验中，两组均需要接受 GnRHa 或既往接受过睾丸切除术。在汇总数据中，阿比特龙治疗患者的中位治疗持续时间为 11 个月（0.1，43） ，安慰剂治疗患者的中位治疗持续时间为 7.2 个月（0.1，43） 。临床试验报告的最常见（≥10%）的且在阿比特龙治疗组更常见 （≥2%） 的药物不良反应为疲乏、 关节痛、 高血压、 恶心、 水肿、 低钾血症、潮热、腹泻、呕吐、上呼吸道感染、咳嗽和头痛。临床试验报告的最常见（>20%）的且在阿比特龙治疗更常见（≥2%）的实验室检查异常是贫血、 碱性磷酸酶升高、 高甘油三酯血症、 淋巴细胞减少症、 高胆固醇血症、 高血糖症和低钾血症。阿比特龙组中 53%的患者以及安慰剂组中 46%的患者报告出现 3-4 级不良事件。阿比特龙组中 14%的患者以及安慰剂组中 13%的患者报告停药。 导致醋酸阿比特龙和泼尼松停药的常见不良事件（≥1%）是肝脏毒性和心脏病。阿比特龙组中 7.5%的患者和安慰剂组中 6.6%的患者报告出现了与治疗中不良事件相关的死亡。在阿比特龙组中，最常见的死亡原因是疾病进展（3.3%）。 其 他>5 例患者报告的死亡原因包括肺炎、心跳呼吸骤停、死亡（无其他信息）和一般身体状况恶化。研究 COU-AA-301：既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌研究 COU-AA-301 招募了 1195 例既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。研究规定，没有肝转移的情况下，若AST 和/或 ALT≥2.5×ULN，则该患者不能入组。有肝转移的患者，若 AST 和/或 ALT>5×ULN 也不符合入组条件。表 1 显示研究 COU-AA-301 中醋酸阿比特龙治疗组不良反应发生率较安慰剂组增加≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件。醋酸阿比特龙联合泼尼松的中位治疗时间是 8 个月。

第5页/共34页表 1 研究 301 中醋酸阿比特龙组发生率较安慰剂组高≥2%的不良反应或需特别关注的不良事件

系统器官分类不良反应醋酸阿比特龙+泼尼松(N=791)安慰剂+泼尼松(N=394)所有级别 1%3－4 级%所有级别%3－4 级%肌肉骨骼及结缔组织疾病关节肿胀/不适 2肌肉不适 3

3026.2

4.23.0

2323

4.12.3全身性疾病水肿 4

27

1.9

18

0.8血管与淋巴管类疾病潮热高血压

198.5

0.31.3

176.9

0.30.3胃肠系统疾病腹泻消化不良

186.1

0.60

143.3

1.30感染及侵染类疾病泌尿系统感染上呼吸道感染

125.4

2.10

7.12.5

0.50呼吸系统、胸及纵隔疾病咳嗽

11

0

7.6

• 盐皮质激素过量引起的低钾血症、体液潴留和心血管不良反应• 肾上腺皮质功能不全• 肝毒性上市后经验在醋酸阿比特龙批准上市后的使用期间， 基于自发报告已发现下列其他的不良反应。 频率如下：不常见≥1/1000 且＜1/100，罕见≥1/10000 且＜1/1000，非常罕见＜1/10000。系统器官分类:呼吸系统，胸及纵隔疾病罕见：过敏性肺泡炎

10系统器官分类：各种肌肉骨骼及结缔组织疾病不常见：横纹肌溶解，肌病系统器官分类：肝胆系统疾病罕见：暴发性肝炎，急性肝衰竭系统器官分类：心血管系统疾病非常罕见：QT 间期延长，尖端扭转型室性心动过速（见于发生低钾血症症或有基础心血管疾病的患者） 。系统器官分类：免疫系统疾病——超敏反应非常罕见：速发过敏反应 （重度过敏反应包括但不限于吞咽困难或呼吸困难， 面、 唇、 口、舌或喉肿胀或瘙痒性皮疹（荨麻疹） ） 。报告可疑的不良反应药品获得上市许可后，报告可疑的不良反应非常重要。这样可以持续监测药品的获益/风险平衡。要求医疗专业人士通过国家不良反应报告系统报告任何可疑的不良反应。

- 对本品活性成分或辅料存在超敏反应者禁用。- 妊娠或有妊娠可能的妇女禁用。- 严重肝功能损害患者（Child-Pugh C 级）禁用。

由盐皮质激素过量导致的低钾血症、体液潴留和心血管不良反应由于醋酸阿比特龙对 CYP17 的抑制作用会导致盐皮质激素水平升高，因此可能会引起高血压、 低钾血症和体液潴留。 至少每月监测一次患者是否出现高血压、 低钾血症和液体潴留。在本品治疗前和治疗期间应控制高血压并纠正低钾血症。根据四项使用泼尼松 5mg 每日两次联用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）每日一次的安慰剂对照试验的汇总数据，发现醋酸阿比特龙治疗组有 4%的患者和安慰剂组有 2%的患者发生 3-4 级低钾血症。发现各治疗组均有 2%的患者发生 3-4 级高血压，各治疗组均有1%患者发生 3-4 级液体潴留。在 212082PCR 3011 研究中，使用泼尼松 5mg 每日一次联用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）每日一次，发现醋酸阿比特龙治疗组有 10%的患者以及安慰剂组有 1%的患者出现 3-4 级低钾血症，有 20%的患者和安慰剂组有 10%的患者观察到发生 3-4 级高血压。各治疗组均有 1%的患者发生 3-4 级体液潴留。

11对于血压升高、低钾血症和体液潴留可能导致基础病情加重的患者，如有心衰、近期发生心肌梗塞、心血管疾病或室性心律失常的患者，使用醋酸阿比特龙时应密切监测。上市后经验显示，在服用醋酸阿比特龙期间发生低钾血症或有基础心血管疾病的患者中观察到QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速。临床研究中排除了左室射血分数（LVEF）<50%或 NYHA 心功能 III 级或 IV 级心衰患者（研究 COU-AA-301）或 NYHA 心功能 II 级至 IV 级心衰患者（研究 COU-AA-302 和研究212082PCR3011） ，醋酸阿比特龙在这些患者中使用的安全性尚不确定（见

） 。肾上腺皮质功能不全五项随机、 安慰剂对照临床试验汇总数据显示， 肾上腺皮质功能不全的发生率在醋酸阿比特龙治疗组 2230 例患者和安慰剂组 1763 例患者分别为 0.3%和 0.1%。 已报告接受醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗的患者在停用每日的类固醇和/或伴发感染或应激状态时，出现肾上腺皮质功能不全。 监测肾上腺皮质功能不全的症状和体征， 尤其是对于停用泼尼松、 降低泼尼松剂量或出现异常应激状态的患者。本品治疗导致的盐皮质激素过量相关的不良反应可能会掩盖肾上腺皮质功能不全的症状和体征。 根据临床需要进行适当的检查， 以确诊肾上腺皮质功能不全。出现应激情况之前、期间和之后可能要增加皮质类固醇剂量。肝毒性五项随机临床试验汇总数据显示，3/4 级 ALT 或 AST 升高（至少 5×ULN）在醋酸阿比特龙治疗的 2230 例患者中发生率为 6%， 通常发生在治疗开始后前3 个月。 相比基线肝功能正常的患者，基线 ALT 或 AST 升高的患者更有可能出现肝功能指标升高。醋酸阿比特龙治疗组2230 例患者中约 1.1%的患者因 ALT 和 AST 升高或肝功能异常而停止治疗。在这些临床试验中，未报告与醋酸阿比特龙明确相关的肝毒性导致的死亡案例。于开始本品治疗前、 治疗开始后前3 个月内每 2 周 1 次、 以及其后每月1 次监测血清转氨酶（ALT 和 AST）和胆红素水平。对于基线中度肝功能损害而接受本品75mg 低剂量治疗的患者，于开始治疗前、治疗第 1 个月内每周 1 次、随后 2 个月内每 2 周 1 次、以及之后的每月 1次监测 ALT、AST 和胆红素水平。 如果出现提示肝毒性的临床症状或体征， 须及时监测血清总胆红素、AST 和 ALT 水 平 。如AST、ALT 或胆红素较基线值升高， 须增加监测频率。 一旦AST或 ALT 升高至 5×ULN 以上，或胆红素升高至 3×ULN 以上，须暂时中断本品并密切监测肝功能。仅在肝功能检查值恢复至患者基线水平或 AST 和 ALT≤2.5×ULN 且总胆红素≤1.5×ULN 后， 才能以低剂量水平再次使用本品治疗 （见

） 。 如果治疗期间任何时间患者

12出现严重肝毒性（AST 或 ALT≥20×ULN） ，应停用本品治疗并且不得再次使用。醋酸阿比特龙上市后罕有急性肝脏衰竭、暴发性肝炎的报道，部分为致死性的（见

） 。低血糖症接受吡格列酮或瑞格列奈的既往糖尿病患者接受醋酸阿比特龙联合泼尼松/泼尼松龙治疗时，曾报告过低血糖症单个病例（见

） 。糖尿病患者应监测血糖。与镭223二氯化物联合使用在无症状或有轻度症状的、主要为骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行的一项随机临床试验中，揭盲时数据显示醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙加入镭 223 二氯化物联合治疗后死亡率增加和骨折发生率增加。 在临床试验之外， 不建议醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙与镭 223 二氯化物联合使用。骨密度晚期转移性前列腺癌 （去势抵抗性前列腺癌） 患者可能出现骨密度降低。 本品与糖皮质激素联合使用可增强这种效应。既往使用酮康唑既往使用酮康唑治疗的前列腺癌患者，其缓解率可能较低。高血糖症使用糖皮质激素会增加高血糖症风险，因此应经常测量糖尿病患者的血糖。骨骼肌反应接受醋酸阿比特龙治疗的患者已报告数例肌病事件。部分患者出现横纹肌溶解伴随肾衰竭。 大部分病例在治疗期第一个月内出现， 停用醋酸阿比特龙后可恢复。 对合并使用已知与肌病/横纹肌溶解有关的药物治疗的患者，应慎用本品。联合化疗治疗醋酸阿比特龙与细胞毒性化疗联合使用的安全性和疗效尚未确定.辅料不耐受性本品含乳糖。有半乳糖不耐受症、Lapp（拉普）乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收障碍症等罕见遗传问题的患者不应服用本品。本品还含有钠，每 2 片本品钠含量为 23.4mg，限钠摄入的患者应予以考虑。其它潜在风险转移性去势抵抗性前列腺癌男性患者 （包括正在接受醋酸阿比特龙治疗的患者） 可能有贫血和性功能障碍的风险。

13请置于儿童不易拿到处。QT间期在一项多中心开放单臂临床试验中，33 位 mCRPC 患者在进餐前 1 小时或进餐后 2 小时服用其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）每日 1 次， 同时合并服用泼尼松每日2 次 。直到第 2 周期的第 2 天 QTc 间期较基线无显著变化（如>20ms） 。然而，由于临床试验设计的局限性，不能完全排除醋酸阿比特龙可能小幅延长 QTc 间期（如<10ms）。对驾驶和操作机器能力的影响醋酸阿比特龙对驾驶和操作机器能力无影响或影响可忽略不计。

妊娠本品不适用于女性。 基于本品的作用机制和醋酸阿比特龙在动物试验的结果， 妊娠或有妊娠可能的妇女禁用本品， 因为醋酸阿比特龙可能会导致胎儿损害， 并可能引起妊娠中止。尚无关于孕妇使用醋酸阿比特龙的人体数据。 在动物生殖试验中， 妊娠大鼠在器官形成阶段口服醋酸阿比特龙， 当母体暴露量约为人体推荐剂量下暴露量 （AUC）的 ≥0.03 倍时， 对胎仔的发育有影响。哺乳本品不适用于女性。 尚不确定阿比特龙是否会分泌到母乳中， 以及阿比特龙对乳汁分泌以及母乳喂养婴儿的影响。避孕目前尚不清楚阿比特龙或其代谢物是否存在于精液中。 如果患者与孕妇发生性行为， 则需要使用避孕套。 如果患者与育龄期女性发生性行为， 则要求使用避孕套同时还需使用另外一种有效的避孕方式。根据动物生殖试验的结果及其作用机制， 如果男性的伴侣为育龄女性， 则建议其在本品治疗期间和末次给药后 3 周内采用有效的避孕措施。生育力根据动物试验，本品可能会损害育龄男性的生育能力。

尚未确定本品用于儿童的有效性和安全性。

14在醋酸阿比特龙临床试验且接受其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）治疗的患者中，70%的患者为 65 岁或 65 岁以上， 而27%的患者为 75 岁或 75 岁以上。 老年患者和较年轻患者在安全性和有效性上没有观察到总体差异。尚没有其他的临床报告证实老年患者和较年轻患者对醋酸阿比特龙的应答有差异，但是不能排除老年患者敏感性更高。

以下数据均来源于醋酸阿比特龙片的研究数据其他药物对阿比特龙暴露量的潜在影响CYP3A4 诱导剂和 CYP3A4 抑制剂根据体外数据，本品是 CYP3A4 的底物。在一项健康受试者的药代动力学相互作用临床研究中，受试者先接受强效 CYP3A4 诱导剂利福平给药，每天 600mg，持续 6 天，随后接受其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）单剂量给药，阿比特龙血浆 AUC∞均值下降 55%。治疗期间应避免使用强效 CYP3A4 诱导剂（如，苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、圣约翰草[贯叶连翘]），除非没有其他替代治疗方案。在另一项健康受试者的药代动力学相互作用临床研究中， 与酮康唑 （一种强效CYP3A4 抑制剂）联合使用未对阿比特龙的药代动力学产生具有临床意义的影响。阿比特龙对其他药物暴露量的潜在影响CYP2D6 和 CYP2C8 底物阿比特龙是肝脏药物代谢酶 CYP2D6 和 CYP2C8 的抑制剂。在研究醋酸阿比特龙片（加泼尼松）单剂量给药对 CYP2D6 底物右美沙芬影响的一项试验中， 右美沙芬的全身暴露量 （AUC） 增加了约2.9 倍。 右美沙芬的活性代谢物右啡烷的AUC24增加了约 33%。阿比特龙与经 CYP2D6 活化或代谢的药物（特别是治疗指数较窄的药物）联合使用时需谨慎，应当考虑降低治疗指数较窄的药物的剂量。经 CYP2D6 代谢的药物包括美托洛尔、普萘洛尔、地昔帕明、文拉法辛、氟哌啶醇、利培酮、普罗帕酮、氟卡尼、可待因、羟考酮、曲马多等（后三种药品需要通过 CYP2D6 形成活性镇痛代谢物）。根据一项在健康受试者中开展的 CYP2C8 药物间相互作用的试验，吡格列酮与醋酸阿比特龙片 1000mg 单剂量联合给药后， 吡格列酮的AUC 增加 46%， 吡格列酮的活性代谢物M-III和 M-IV 的 AUC 各降低 10%。与阿比特龙联合应用时，应监测患者是否会发生治疗指数窄的CYP2C8 底物引起的毒性反应。 经CYP2C8 代谢的药品包括吡格列酮和瑞格列奈等 （见

）。OATP1B1 底物体外研究表明，醋酸阿比特龙的主要代谢物硫酸阿比特龙和氮氧化硫酸阿比特龙能够抑制肝脏摄取转运蛋白 OATP1B1，因此可能增加经 OATP1B1 消除的药物的浓度。基于转运蛋白的药物相互作用尚无临床研究数据。

15与已知延长 QT 间期的药物联合使用由于去势治疗可延长 QT 间期， 因此本品与已知可延长QT 间期的药物或可以诱导尖端扭转性室性心动过速的药物联合使用时应谨慎， 如IA 类 （例如奎尼丁、 丙吡胺） 或III 类 （例如胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特）抗心律失常药品、美沙酮、莫西沙星、抗精神病药物等。与螺内酯联合使用螺内酯可与雄激素受体结合并可能增加前列腺特异性抗原 （PSA） 水平。 不推荐与本品联合使用。

本品过量使用的经验有限。本品无特异性解毒药。 在发生服药过量事件时， 应当停用醋酸阿比特龙， 并采取综合支持性措施，包括对心律失常、心力衰竭的监测以及肝功能的评价。

药效学68 例 mCRPC 患者 1:1 随机接受醋酸阿比特龙片（II）300mg 每日一次（试验组）或醋酸阿比特龙片 1000mg 每日一次 （对照组） ， 并联合醋酸泼尼松5mg 每日两次， 连续治疗84 天，治疗期间两组平均血清睾酮均持续维持在较低水平 （＜1ng/mL） 。 试验组治疗第9 天和第 10 天的平均血清睾酮水平（Mean±SD）为 0.378±0.490ng/dL，与对照组血清睾酮（截断值）浓度几何均值比的 90%置信区间符合生物等效性标准（80.0%~125.0%）。对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的影响根据醋酸阿比特龙片的研究数据，在一项多中心开放单臂临床试验中，33 位 mCRPC 患者在进餐前 1 小时或进餐后 2 小时服用醋酸阿比特龙片 1000mg 每日 1 次， 同时合并服用泼尼松 5mg 每日 2 次。直到第 2 周期的第 2 天 QTc 间期较基线无显著变化（如>20ms） 。然而，由于临床试验设计的局限性，不能完全排除醋酸阿比特龙可能小幅延长QTc 间期（如<10ms）。药代动力学根据醋酸阿比特龙片的研究数据，健康受试者和 mCRPC 患者给药后醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，>99%分析样本中醋酸阿比特龙血浆浓度低于检测水平（<0.2ng/ml）。吸收健康受试者单次空腹口服醋酸阿比特龙片（II）300mg，阿比特龙的 Cmax（Mean±SD）为171±84.3ng/mL，AUCinf（Mean±SD）为509.00±214.35h·ng/mL。 醋酸阿比特龙片 （II）在75~450mg剂量范围内单次口服呈线性药动学特征。mCRPC 患者每日 1 次口服本品 300mg 后，阿比特龙稳态 Cmax 和 AUC0-τ（Mean±SD）分别为 164.69±104.18ng/mL 和 563.40±290.26h·ng/mL，中位达峰时间为 1.5 小时。

16健康受试者接受本品 300mg 与高脂肪餐 （总热量约800~1000 千卡， 其中约50%的热量来自于脂肪）同服后，Cmax 和 AUC0-∞约是空腹服用时的 2.19 和 1.96 倍。本品空腹或餐后均可服用（见

）。分布和蛋白结合口服 300mg 本品后稳态表观分布容积（Mean±SD）为 10237±5111L。根据醋酸阿比特龙片的研究数据，阿比特龙与人血浆蛋白、白蛋白和 α-1 酸性糖蛋白高度结合（>99%）。体外研究显示在临床相关浓度范围下， 醋酸阿比特龙和阿比特龙不是P-糖蛋白 （P-gp） 的底物， 而醋酸阿比特龙是 P-糖蛋白的抑制剂。代谢根据醋酸阿比特龙片的研究数据， 口服14C-醋酸阿比特龙胶囊后， 醋酸阿比特龙被水解为阿比特龙 （活性代谢物）。 此过程可能通过酯酶 （尚未鉴别）作用下转化， 而不是由CYP 介导。阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙（无活性）和 N-氧化硫酸阿比特龙（无活性）， 各占暴露量的43%左右。CYP3A4 和 SULT2A1 参与 N-氧化硫酸阿比特龙形成， 且SULT2A1 也参与硫酸阿比特龙形成。排泄mCRPC 患者口服本品后，阿比特龙在血浆中的平均终末半衰期（Mean±SD）为 10.0±2.1小时。肝功能损害患者根据醋酸阿比特龙片的研究数据，在基线轻度（n=8）或中度（n=8）肝功能损害（Child-Pugh A 和 B 级）受试者和 8 例肝功能正常的健康受试者中，评估了阿比特龙的药代动力学。与肝功能正常的受试者相比，基线轻度和中度肝功能损害受试者空腹单次口服 1000mg 醋酸阿比特龙片后， 阿比特龙全身暴露量 （AUC） 分别增加约1.1 倍和 3.6 倍。 轻度和中度肝功能损害受试者中阿比特龙的平均半衰期分别延长至 18 和 19 小时。另一项试验在 8 例基线有严重肝功能损害 （Child-Pugh C 级） 的受试者和8 例肝功能正常的健康受试者中分析了阿比特龙的药代动力学。 与肝功能正常的受试者相比， 基线有严重肝功能损害受试者的阿比特龙全身暴露量 （AUC）增 加 约7 倍。 此外， 试验发现， 基线有严重肝功能损害受试者的平均蛋白结合率比肝功能正常受试者低，因而严重肝功能损害受试者的游离药物部分的暴露量增加了 2 倍。 （见

）肾功能损害患者根据醋酸阿比特龙片的研究数据， 在接受稳定血液透析方案终末期肾病 （ESRD）患 者（n=8）和肾功能正常受试者（n=8）中，评估了阿比特龙的药代动力学。在终末期肾病患者组中，透析后 1 小时空腹单次口服 1000mg 醋酸阿比特龙片，并在服药后 96 小时内采样用于药代动力学分析。结果显示与肾功能正常受试者相比，接受透析的终末期肾病受试者单次口服1000mg

17醋酸阿比特龙片后，阿比特龙全身暴露量并未升高。

醋酸阿比特龙的有效性和安全性已经在三项随机、安慰剂对照、国际临床试验（研究COUAA-301、COU-AA-302 和 212082PCR 3011）中得到证实。这些研究的所有患者均接受GnRHa 或既往接受过双侧睾丸切除术。这三项试验排除了既往使用过酮康唑治疗和有肾上腺或脑垂体病史的患者。 由于螺内酯可以结合雄激素受体导致前列腺特异性抗原 （PSA）水平升高，因此醋酸阿比特龙的全球关键性临床试验不允许患者使用螺内酯。研究 COU-AA-301既往接受过多西他赛化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在一项随机、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验中，在既往接受多西他赛化疗的去势抵抗性前列腺癌患者中评估醋酸阿比特龙的疗效和安全性。按 2:1 比例随机分配共 1195 例患者口服其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）每日 1 次联合泼尼松 5mg 每日 2 次（N=797）或口服安慰剂每日 1 次联合泼尼松 5mg 每日 2 次（N=398） 。被随机分配到任一组的患者将持续治疗至疾病进展 （定义为PSA 较基线/最低值增加 25%并伴有方案定义的影像学进展和症状或临床进展） 、开始新的抗肿瘤治疗、不可耐受的毒性或退出研究。本试验排除了既往接受过酮康唑治疗前列腺癌和有肾上腺或垂体疾病史的患者。各组间的患者人口统计学数据和基线疾病特征是均衡的。患者中位年龄为 69 岁（39~95岁） ， 种族分布为： 高加索人占93.3%，黑 人 占3.6%，亚 裔1.7%，其 他 占1.6%。89%入组患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分 0 或 1，简明疼痛量表评分≥4（在前 24 小时报告最痛）的患者占 45%。90%患者出现骨转移，30%患者出现内脏转移。70%患者具有影像学疾病进展的证据，30%患者仅有 PSA 进展。70%患者既往接受一种细胞毒化疗方案，30%接受两种方案治疗。在发生 552 例死亡后按方案进行预定的中期分析，结果显示醋酸阿比特龙组患者的总生存期（OS）较安慰剂组有统计学显著改善（表 7 和图 1） 。在观察到775 例死亡后（占最终分析计划死亡数的 97%） ，更新生存分析。得到结果与期中分析结果一致（表7）。

表 7 接受本品或安慰剂与泼尼松或泼尼松龙治疗患者（正在接受 GnRHa 治疗或既往睾丸切除术治疗）的总生存期（意向治疗分析集）生存数据分析 醋酸阿比特龙+泼尼松(N=797)安慰剂+泼尼松(N=398)死亡事件 333(42%) 219(55%)中位总生存期(月) 14.8(14.1,15.4) 10.9(10.2,12.0)

18(95%置信区间)P 值 a <0.0001风险比 b(95%置信区间) 0.646(0.543,0.768)更新的生存数据分析死亡事件 501(63%) 274(69%)中位总生存期(月)（95%置信区间） 15.8(14.8,17.0) 11.2(10.4,13.1)风险比 b(95%置信区间) 0.740(0.638,0.859)a P 值是基于对数秩和检验，并根据 ECOG 状态评分（0 或 1 分）来分层。b 风险比是基于分层后的比例风险率模型。风险比<1 表示醋酸阿比特龙更优。在开始治疗后数月内的所有评价时间点，醋酸阿比特龙治疗患者的生存率均高于安慰剂组（图 1）。

图 1 接受醋酸阿比特龙或安慰剂与泼尼松或泼尼松龙的患者（正在接受 GnRHa 治疗或既往睾丸切除术联合治疗）的 Kaplan Meier 生存曲线（意向治疗分析集）研究 COU-AA-302未经化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者本研究中入组的受试者既往未接受过化疗， 受试者无症状或有轻微症状， 且尚无化疗临床指征。根据简明疼痛调查表（BPI-SF）， 过 去24 小时内最严重疼痛强度的评分若为 0-1 分，则视为无症状，若为 2-3 分，则视为有轻微症状。研究中排除了中度或中度疼痛、使用阿片类药物治疗癌痛或有内脏转移的受试者。共 1088 例患者按 1:1 比例随机分配接受口服其他醋酸阿比特龙片（等同于本品 300mg）

19每日 1 次（n=546）或口服安慰剂每日 1 次（n=542） ，两组均合并服用泼尼松5mg 每日 2 次。当患者出现影像学或临床（细胞毒化疗、放疗或手术治疗、阿片类药物治疗或 ECOG 状态评分在 3 分以上）疾病进展、不可耐受的毒性或退出研究，患者将停止治疗。接受醋酸阿比特龙联合泼尼松或泼尼松龙治疗的受试者中位年龄为71 岁，接受安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙治疗的受试者中位年龄为 70 岁。按人种分类，醋酸阿比特龙治疗组的受试者中有白种人 520 例（95.4%）、 黑 人15 例（2.8%）、 亚 洲 人4 例（0.7%）及 其 他6 例（1.1%）。两治疗组中，76%的受试者 ECOG 体能状态评分为 0，24%的受试者评分为 1。50%的受试者仅患有骨转移，31%患有骨转移和软组织或淋巴结转移，19%仅患有软组织或淋巴结转移。联合主要疗效终点为总生存期和影像学无进展生存期（rPFS） 。除此之外，还采用以下指标评估疗效：至使用阿片类药物缓解癌症疼痛的时间、至细胞毒性化疗开始的时间、至 ECOG 体能状态评分恶化时间（与基线相比≥1 分 ）、 至PSA 进展时间（根据前列腺癌工作组 2[PCWG2]标准判定） 。影像学无进展生存期的评估采用连续的影像学检查，如骨病灶的评估采用 PCWG2 定义，软组织病灶的评估采用已改良的实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）。rPFS 的分析采用经中心实验室审查的影像学进展评估。根据计划的 rPFS 分析，共有 401 例受试者出现有影像学证据的进展或发生死亡事件，醋酸阿比特龙治疗组 150 例（28%） ，安慰剂治疗组251 例（46%） 。两治疗组间的rPFS 存在显著差异（见表 8 和图 2）。

表 8 研究 COU-AA-302：接受醋酸阿比特龙或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加 GnRHa 或既往睾丸切除术治疗的患者的无影像学进展生存期醋酸阿比特龙+泼尼松(N=546)安慰剂+泼尼松(N=542)无影像学进展生存期(rPFS)进展或死亡 150(28%) 251(46%)中位 rPFS(月) 未达到 8.3(95%CI) (11.66；NE) (8.12；8.54)P 值* <0.0001风险比**(95%CI) 0.425(0.347；0.522)NE=未评估*p 值来自对基线 ECOG 体能状态评分（0 或 1）的分层对数秩检验**风险比<1，则醋酸阿比特龙更具优势

20图 2 接受醋酸阿比特龙或安慰剂联合泼尼松或泼尼松龙加 GnRHa 或既往睾丸切除术治疗的患者的无影像学进展生存期 Kaplan Meier 曲线

药理作用

32醋酸阿比特龙在体内转化成阿比特龙，阿比特龙是一种雄激素生物合成抑制剂，可抑制17α-羟化酶/C17,20-裂解酶（CYP17），后者在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织中表达并且是雄激素生物合成所必需的。CYP17 催化两个连续的反应：1）通 过17α-羟化酶催化孕烯醇酮和孕酮转化成各自的 17α-羟基衍生物；2）随 后 在C17,20 裂解酶催化下分别形成脱氢表雄酮和雄烯二酮。 脱氢表雄酮和雄烯二酮均为雄激素而且是睾酮的前体。阿比特龙对 CYP17 的抑制作用也导致肾上腺盐皮质激素生成增加。雄激素敏感性前列腺癌可对雄激素水平降低治疗法产生应答。雄激素阻断疗法如 GnRHa或睾丸切除术可降低睾丸中雄激素生成，但不能影响肾上腺或肿瘤中雄激素生成。在安慰剂对照临床试验中， 醋酸阿比特龙引起患者血清睾酮及其他雄激素水平降低。 临床使用中，无需监测本品对血清睾酮水平的影响。血清 PSA 水平可能变化，但尚未证实其与患者个体的临床获益具有相关性。毒理研究重复给药毒性在大鼠 13 周和 26 周、猴 13 周和 39 周重复给药毒性试验中，在相当于约人临床暴露量（AUC） 一半的情况下， 醋酸阿比特龙可引起循环睾酮水平下降。 因此， 在雄性和雌性生殖系统、肾上腺、肝脏、垂体（仅见于大鼠）和雄性乳腺中观察到器官重量下降和一定毒性。生殖器官的变化与醋酸阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。在≥50mg/kg/天（接近于人 AUC）剂量每日口服给药醋酸阿比特龙 26 周后， 观察到大鼠白内障发生率呈剂量依赖性增加。 猴39 周试验中，每日口服醋酸阿比特龙，在更高的剂量（高于人 AUC 的 2 倍）下未观察到白内障。遗传毒性

醋酸阿比特龙和阿比特龙 Ames 试验、 人淋巴细胞细胞遗传学试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性在雄性大鼠（13 和 26 周）和猴（39 周）重复给药毒性试验中，≥50mg/kg/天（大鼠）和≥250mg/kg/天（猴）剂量下可见生殖系统萎缩、无精/精液减少症以及增生性改变，其效应与阿比特龙的抗雄激素药理活性一致。 在大鼠和猴中观察到这些效应的AUC 分别是接近和大约0.6 倍于人的临床暴露量。在大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠给予 30mg/kg/天以及更高剂量 4 周可见生殖系统器官重量降低、 精子计数减少、 精子活力降低、 精子形态改变， 生育力下降。 未

33给药的雌性大鼠与给予 30mg/kg/天剂量的雄性大鼠交配，导致黄体数量减少、着床和存活的胚胎减少， 着床前丢失率升高。 醋酸阿比特龙对雄性大鼠生育力的影响可在停药16 周后恢复。雌性大鼠于交配前两周至妊娠第 7 天给予醋酸阿比特龙 30mg/kg/天以及更高剂量，可引起动情周期不规则或延迟的发生率以及着床前丢失率升高（300mg/kg/天）。给予醋酸阿比特龙的雌性大鼠在交配能力、 生育力及其子代各方面的参数未见差异。 醋酸阿比特龙对雌性大鼠的影响可在停药 4 周后恢复。 按照体表面积换算， 大鼠30mg/kg/天的剂量约为人推荐剂量 （1000mg/天）的 0.3 倍。大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6~17 天经口给予醋酸阿比特龙 10、30、100mg/kg/天 （分别约相当于人AUC 的 0.03 倍、0.1 倍与 0.3 倍） ， 可引起发育毒性，≥10mg/kg/天剂量可见胚胎/胎仔死亡 （着床后丢失率与吸收胎率升高、 活胎数减少） ， 胚胎发育延迟 （骨骼） 与双侧输尿管扩张，≥30mg/kg/天剂量可引起胎仔肛门生殖器距离缩短，100mg/kg/天剂量可引起胎仔体重减低。≥10mg/kg/天剂量可引起母体毒性。致癌性大鼠经口给药两年致癌性试验显示： 雄性大鼠给予醋酸阿比特龙5、15 和 50mg/kg/天 ，雌性大鼠 15、50 和 150mg/kg/天， 各剂量均可引起睾丸间质细胞腺瘤和间质细胞癌， 认为与阿比特龙的药理活性有关。醋酸阿比特龙在人暴露量的 0.8 倍时，对雌性小鼠未见致癌性。在Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验中未见致癌性。

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