重组人凝血酶

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重组人凝血酶说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：重组人凝血酶英文名称：Recombinant Human Thrombin汉语拼音：Chongzu Ren Ningxuemei

活性成份：重组人凝血酶。活性成份来源：重组人凝血酶系由高效表达人前凝血酶 2 基因的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，经细胞培养、分离、激活和多步骤纯化后制成。辅料：甘露醇、蔗糖、氯化钠、氯化钙、聚乙二醇 3350、组氨酸、盐酸。

应为白色或类白色疏松体，以 5ml 生理盐水复溶后应为无色澄明液体或略带乳光。

本品用于成人经标准外科止血技术 （如缝合、 结扎或电凝） 控制出血无效或不可行，促进手术创面渗血或毛细血管和小静脉出血的止血。

5000IU/支。

严禁注射使用。第 2 页/共 7 页

仅用于出血组织的表面。本品用量取决于出血创面的大小、 创面数量以及使用的方法。使用前每支用5ml无菌生理盐水溶解成1000IU/ml的重组人凝血酶溶液，本品应新鲜配制， 如果不能立即使用， 在2～25℃贮存不超过4小时。进行复溶等操作时应采用无菌操作。使用前， 请检查本品的包装完整性。 如果包装已被损坏或打开， 则不能使用。

1. 揭开药瓶顶部并取下塑料盖。2. 将药瓶放置在一个平整的表面。3. 无菌注射器抽取5ml无菌生理盐水注射到药瓶中，拔出无菌注射器，贴无菌密封贴。4. 轻轻旋转、颠倒药瓶，直至粉末完全溶解（避免过度搅动） 。复溶后溶液可直接喷洒在局部出血部位，或用医用可吸收性明胶海绵浸泡复溶后的重组人凝血酶溶液后，覆盖于出血部位的表面：1、为正确使用，明胶海绵的用法请参考医用可吸收性明胶海绵说明书；2、 将已经溶解的含有1000IU/ml重组人凝血酶的溶液转移至一个无菌容器中；3、将所需大小的医用可吸收性明胶海绵放置于盛有配制好的重组人凝血酶溶液的容器中， 直至海绵浸泡饱和， 但浸泡不应超过3分钟；4、 将含重组人凝血酶的医用可吸收性明胶海绵覆盖至出血部位。

本品 重组人凝血酶 在 两 项 随机 对照 临 床 试 验 （分别为 Ⅲ 期 临 床 试 验ZGrhT002 和Ⅰ/Ⅱ期临床试验 ZGrhT001）中评价了安全性，其中，313 例使用1000IU/ml 或 2000IU/ml 剂量重组人凝血酶药物的受试者中，3 例（1.0%）发生过至少一次不良反应，分别为：纤维蛋白 D-二聚体升高（1 例，0.3%） 、血乳酸脱氢酶升高（1 例，0.3%） 、恶心（1 例，0.3%）。157 例使用安慰剂/生理盐水空白对照的受试者中，4 例（2.5%）发生过至少一次不良反应，分别为：纤维蛋白第 3 页/共 7 页

D-二聚体升高 （3 例，1.9%） 、 血碱性磷酸酶升高 （1 例，0.6%） 和血小板计数升高（1 例，0.6%）。上述不良反应均为轻中度，未发生重度及以上的不良反应。免疫原性在 ZGrhT002 和 ZGrhT001 研究中， 共有267 例使用 1000IU/ml 和 25 例使用2000IU/ml 重组人凝血酶的受试者进行了抗药抗体检测，其中 2 例受试者产生抗药抗体。

• 本品严禁注射或滴注使用，包括但不限于：动脉、静脉滴注或肌肉、皮下或皮内注射等。• 本品不可用于治疗大出血或动脉快速出血。• 本品不可用于已知对本品的任何成份或仓鼠蛋白过敏的患者。

局部止血药物，严禁注射使用， 仅用于出血组织表面。应防止误入血液循环。本品在作用机制上存在导致栓塞和血栓事件的潜在风险。如果本品进入循环系统，可能有动脉和/或静脉血栓形成的风险，应及时监测凝血功能变化。导致过敏反应。虽然本品在临床试验中并未发生导致过敏的不良反应， 但由于本品为外源性蛋白质产品， 可能存在导致过敏反应包括过敏性休克的潜在风险。本品仅限单次使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

尚无孕妇及哺乳期妇女的安全有效性数据， 尚不清楚应用于孕妇时是否会对胎儿或生殖能力造成影响。

尚无 18 岁以下患者的安全有效性数据。

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。 临床 试验 共313 例使用1000IU/ml或2000IU/ml剂量重组人凝血酶药物的受试者中， 入组年龄≥65岁且＜75岁的患者有56例，与＜65岁的患者相比，未观察到特殊安全性问题。第 4 页/共 7 页

尚无≥75岁患者的安全有效性数据。

目前尚无药物相互作用的临床研究数据。 本品为单次、 局部给药， 几乎不进入循环系统，不存在与其它药物产生相互作用的可能性。

本品为单次、局部给药，临床 试验中有26例受试者使用2000IU/ml，未观察到特殊不良反应。若发生药物过量， 建议对患者的体征或症状进行监测。 对于发生不良反应的患者，应给予适当的治疗。

本品单次、局部给药，几乎无吸收入血，因此未进行药代动力学研究。

在一项多中心、随机、 双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（ZGrhT002）中评估了重组人凝血酶相较于安慰剂的疗效和安全性。 共入组并随机 364 例接受肝段切除术的患者，按 2:1 随机分组，分层因素为临床研究中心、性别（男 vs. 女）、年龄（＜60 岁 vs.≥60 岁）。手术中创面经标准外科止血控制后仍有轻/中度渗血或小出血的受试者接受单次、 局部使用本品联合可吸收明胶海绵，或安慰剂联合可吸收明胶海绵进行止血，观察 6 分钟内的止血疗效。共 348 例受试者纳入改良意向性分析集（mITT），其中重组人凝血酶组 232例、安慰剂组 116 例。受试者平均年龄为 52.9 岁，61.8%为男性。主要终点为 6 分钟内止血率，次要终点为可评价出血点止血时间和出血量等。mITT 中，重组人凝血酶组和安慰剂组的 6 分钟内止血率分别为 71.6%（95%CI：65.75%，77.36%）和 44.0%（95% CI：34.93%，53.00%） ，校正分层因素后止血率差（重组人凝血酶-安慰剂）为 27.6%（95% CI：16.92%，38.36%），95%CI 下限 16.92%， 组间比较有显著差异 （p＜0.0001）。可评价出血点的止血时间，重组人凝血酶组和安慰剂组的中位止血时间分别为 4 分钟 （95% CI：3.50，4.95）和未达到（NA，95% CI：5.68，NA），HR 为 2.036（95% CI：1.4854，2.7897），（p＜0.0001）（见表 1 和图 1）。第 5 页/共 7 页

表 1 ZGrhT002 研究中的重组人凝血酶疗效指标（mITT）疗效指标重组人凝血酶（N=232）安慰剂（N=116）主要指标6 分钟内止血成功率 n（%）95% CI166（71.6%）（65.75%，77.36%）51（44.0%）（34.93%，53.00%）校正分层因素后止血率差（重组人凝血酶-安慰剂）95% CI27.6%（16.92%，38.36%）组间比较的 CMH 检验 p 值 ＜0.0001次要指标止血时间中位止血时间（分钟）（95% CI）4.00（3.50，4.95）NA（5.68, NA）分层 Log-Rank 检验 p 值 ＜0.0001HR 及其 95% CI 2.036（1.4854，2.7897）不同时间点止血率及 95% CI2 分钟 9.1%（6.00%, 13.54%） 6.0%（2.92%，12.24%）4 分钟 50.0%（43.77%，56.59%） 31.9%（24.25%，41.21%）6 分钟 71.6%（65.65%，77.21%） 44.0%（35.50%，53.47%）NA：表示截止到用药后观察 6 分钟时，中位止血时间尚未达到。

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图 1 ZGrhT002 研究中的止血时间曲线图（mITT）

不同性别、不同年龄组、不同手术方式、不同手术切除方式以及不同的出血程度的受试者进行的多种亚组分析结果见图 2。

图 2 ZGrhT002 研究中 6 分钟内止血率的亚组分析森林图（mITT）

药理作用凝血酶通过激活血小板并催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白。 重组人凝血酶是一种特定的人丝氨酸蛋白酶，于出血部位局部使用后可促进止血。毒理研究未开展遗传毒性、生殖毒性、致癌性研究。

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避光，密封，2～25℃保存。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、 注射制剂用氯化丁基橡胶塞和抗生素瓶用铝塑组合盖。1 支/盒。

24 个月。

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