钆喷酸葡胺注射液

钆喷酸葡胺

每 1 ml 含钆喷酸二葡甲胺 469 mg（相当于 0.5mmol 钆喷酸二葡甲胺）。10 ml；15 ml；20 ml

用于诊断，仅供静脉内给药颅脑和脊髓磁共振威像(MRI)特别是用于证实肿瘤，及对可疑的脑（脊）膜瘤、（听）神经鞘瘤、侵入性肿瘤（如神经胶质瘤）和肿瘤转移做进一步的鉴别诊断；用于证实小肿瘤和/或等信号肿瘤；手术或放射治疗后肿瘤的可疑复发；区分罕见的肿瘤，如血管细胞瘤、室管膜瘤和小垂体腺瘤；进一步确定非脑源性肿瘤的扩散。此外在脊髓磁共振成像中还用于：鉴别髓内和髓外肿瘤；在已知的瘘管中显示实体瘤的区域；确定髓内肿瘤的扩散情况。全身磁共振成像包括面部颅骨、颈部、包括心脏的胸腔和腹腔、女性乳腺、盆腔和主动性及被动性运动肢体，及全身血管成像。

用于证实或排除肿瘤、炎症和血管病变；用于确定这些病变的扩散和边界；

用于评价正常组织和病理性改变组织的循环状况；用于区分治疗后的肿瘤和瘢痕组织；用于确认手术后复发的椎间盘突出；用于结合解剖学的器官诊断进行肾功能的半定量评价。

小瓶：非立即检查时，勿将钆喷酸葡胺注射液抽入注射器内。一次检查未用完的任何对比剂溶液必须废弃。尽可能使用最低批准剂量。

推荐钆喷酸葡胺注射液用于新生儿和儿童。见(用法用量)和(注意事项)中的相关内容。

与使用钆喷酸葡胺注射液有关的不良反应通常是轻至中度而且是一过性的。恶心、呕吐、头痛、头晕、注射部位反应(如疼痛、发冷、发热)是最常见的反应。严重和危及生命的反应及死亡也曾被报告过。迟发的对比剂反应罕见(见

)。不良反应的发生频率由临床试验数据得到：没有单个不良反应的发生频率高于“少见”。钆喷酸葡胺注射液曾经被用于 11000 多名患者，研究者观察到下列不良反应，并作为与药品相关的不良反应进行了分类。下表报告了用 MedDRA 系统器官(MedDRA SOCs)进行分类的不良反应：各种注射部位的反应(注射部位发冷、注射部位感觉异常、注射部位肿胀、注射部位发热、注射部位疼痛、注射部位水肿、注射部位刺激、注射部位出血，注射部位红斑、注射部位不适)使用了最恰当的 MedDRA 术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。批准后新增的不良反应(自发报告)资料：已有肾脏损害的患者各种注射部位反应(注射部位坏死、注射部位血栓性静脉炎、注射部位静脉炎、注射部位炎症、注射部位外渗)对于接受钆喷酸葡胺注射液的依赖透析的肾衰患者，常见迟发及一过性炎症反应，如发热、寒战、C 反应蛋白升高。这些患者在血液透析的前一天使用钆喷酸葡胺注射液进行 MRI 检查。有发生肾源性系统纤维化 lNSF)的病例的报告。肾源性系统纤维化是一种以损害皮肤、肌肉和内脏器官为特征的、影响生命功能、有时也致命的进行性疾病，主要导致皮肤和内脏器官中结缔组织增生，使得皮肤变厚、粗糙和僵硬，有时导致致残性挛缩。

对钆喷酸葡胺注射液的任何成份过敏。

特别警告：过敏对已知对钆喷酸葡胺注射液或其任何成份过敏患者必须非常慎重地进行风险/利益判断。属严重反应的变态反应样过敏反应包括性休克可能会发生。这些反应大多发生于给予对比剂后至少半小时内。不过，与其它该类的对比剂一样，罕见的病例可能发生迟发反应（数小时至数天后）。见“特别预防”特别预防下列病例需特别注意：

与其它静脉用对比剂一样，钆喷酸葡胺可伴发过敏样/过敏反应或其它的以心血管、呼吸系统和皮肤表现为特征的特发性反应。如果有下列情况发生过敏反应的危险性会升高：既往对比剂过敏反应史，支气管哮喘史，或其它过敏性疾病。因此在注射任何对比剂前，应询问患者的过敏史（如，海鲜过敏，干草热，荨麻疹），对比剂的过敏史和有无支气管哮喘。可疑考虑预防性予以抗组胺药和/或糖皮质激素。使用β－受体阻滞剂：发生过敏反应的病人如同时服用β－受体阻滞剂，可能会对抵抗对β－受体激动剂的治疗无效。心血管疾病有心血管病的患者对于严重的过敏反应，更易因重度的过敏反应死亡。如果发生过敏反应（见(不良反应)），必须立即停止注入对比剂－必要时－进行针对性的静脉给药治疗。因此，建议选用软性留置插管静脉给予对比剂为宜。由于静脉内给予对比剂可能会发生严重的过敏反应，建立急救措施是必要的，如急救药物、气管插管和呼吸器应在手边。重度肾功能损伤对重度肾功能损伤的患者必须仔细权衡利弊，因为这些患者对对比剂的清除减慢。钆喷酸葡胺注射液可通过血液透析从体内清除·新生儿和婴幼儿新生儿和婴幼儿所需的剂量应用手给予。癫痫有罕见报告，使用钆喷酸葡胺会增加癫痫或颅内病变的患者癫痫发作的危险，对于有癫痫发作倾向的患者，应采取预防性措施，如严密监测，必须事先准备好所有必需的设备和药品，以处理可能发生的惊厥。应谨慎使用 GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用 GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。钆沉积当前证据表明，多次使用 GBCAs 后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用 GBCAs 后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性 GBCAs 相关报道较多，大环类 GBCAs 报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性 GBCAs 之后钆沉积量高于重复使用大环类。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

钆喷酸葡胺注射液是一种用于磁共振成像的顺磁性对比剂。其对比增强作用是由喷酸三葡甲胺的二-N-甲基葡糖胺盐，即二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)与钆的螯合物介导的。当在质子磁共振成像中采用了恰当的扫描序列(如 T1-加权自旋回波技术)时，钆离子引起激活的原子核的自旋-晶格弛豫时间缩短，从而使得信号强度增加并因此使特定组织的图像对比增强。钆喷酸二葡甲胺是一个强顺磁性化合物，即使在低浓度时也可导致弛豫时间明显缩短。通过测定其对血浆中质子的自旋-昌格弛豫时间的影响，得到它的顺磁性效力，即弛豫度约为 4.95l/mmol/sec，并且其对磁场强度只表现出轻微的依赖性。DTPA 与顺磁性的钆离子形成牢固的螯合物，在体内体外都具有极高的稳定性(logK = 22-23)。钆喷酸二葡甲胺的二甲葡胺盐是一种高水溶性。亲水性极强的化合物，在正丁醇与 pH7.6 的缓冲液中的分布系数约为 0.0001。该物质没有表现出任何特别的蛋白结合或与酶(如心肌的 Na+和 K+ATP 酶)发生抑制性相互作用。钆喷酸葡胺注射液不会激活补体系统，因此，它诱发过敏样反应的可能性很可能非常低。在较高浓度并延长孵育时间的条件下，在体外钆喷酸二葡甲胺对红细胞形态学有轻微的影响。人体静脉内给予钆喷酸葡胺注射液后，这一可逆过程可能导致微弱的血管内溶血，这也许能够解释在注射后的前几个小时内偶尔观察到血清胆红素和铁有轻微升高。0.5 mmol/ml 的钆喷酸葡胺注射液的理化性质如下：

钆喷酸葡胺在生物体内的表现与其它强亲水性无生物活性的化合物（如甘露醇或菊粉）类似。在人体观察到的药代动力学与剂量无关。·分布静脉内给药后，该化合物快速扩散进入细胞外间隙。钆喷酸葡胺的剂量达到 0.25mmol/kg 体重（ ≤ 0.5 ml 钆喷酸葡胺注射液/kg）时，在持续几分钟的早期分布相后，血浆浓度随之下降，半衰期约为 90 分钟，与肾清除率相同。钆喷酸葡胺在 0.1mmol/kg（ ≤ 0.2 ml 钆喷酸葡胺注射液/kg 体重）的剂量时，注射后 3 分钟和 60 分钟测得的钆喷酸葡胺血浆浓度分别为 0.6 mmol/l 和 0.24 mmol/l。大鼠和狗静脉内给予放射性标记的钆喷酸葡胺 7 天后，在体内其它部位测得的药物明显少于给药剂量的 1%。该化合物在肾脏的浓度相对最高，以完整的钆螯合物形式存在。该化合物不能通过完整的血脑屏障和血－睾丸屏障。通过胎盘屏障的很少量药物可被胎儿迅速清除。·代谢没有发现顺磁性离子的分裂或代谢性分解。·清除钆喷酸葡胺以原形经肾脏肾小球滤过清除。肾外清除的部分微乎其微。注射后 6 小时内经肾脏清除平均 83% 的剂量。前 24 小时内在尿中回收的药物约为剂量的 91%。到注射后第 5 天，经粪便清除的剂量不到 1%。以 1.73m2 的体表面积计算，钆喷酸葡胺的肾清除率约为 120 ml/min，因此与菊粉或 51Cr－EDTA 的肾清除率相当。·用于患者时的特点即使在肾功能损害（肌酐清除率)20 ml/min）的情况下，钆喷酸葡胺也完全经肾清除；血浆半衰期随肾功能不全的程度而延长，未见肾外清除的增加。因为肾功能重度损害（肌酐清除率(20 ml/min）时钆喷酸葡胺的血清半衰期延长（达到 30 小时），所以可通过体外血液透析清除。

临床前常规的安全药理学、重复剂量毒性试验、遗传毒性、潜在致癌性和生殖毒性试验资料没有显示本品对人体有特别危害。全身毒性根据急性毒性研究的结果，成人使用钆喷酸葡胺注射液时发生急性中毒的危险极低。每日重复静脉内给药的全身耐受性实验研究未发现钆喷酸葡胺注射液不应在人体单次诊断性使用的证据。遗传毒性和致癌性体内和体外基因毒性作用的研究(基因、染色体和基因组突变实验)未发现钆喷酸二葡甲胺有致突变的可能性。一项在大鼠进行的钆喷酸葡胺注射液的致癌性研究中，没有观察到与该化合物有关的肿瘤。基于这一事实，加之无基因毒性并且考虑到其药代动力学和对快速生长的组织无毒性作用的指征，以及钆喷酸葡胺注射液仅一次性使用的因素，表明钆喷酸葡胺注射液对人体无明显的致癌危险。生殖毒性在动物进行的生殖毒性研究未显示怀孕期间给予钆喷酸葡胺注射液后有导致畸形或其它胚胎毒性的可能性。局部耐受性和接触致敏的可能性钆喷酸葡胺注射液单次和重复静脉内给药以及单次动脉内给药的局部耐受性研究表明，其对人体血管无预期的局部不良反应。单次静脉旁、皮下和肌内给药的局部耐受性研究表明，如不慎发生静脉旁给药，在注射部位可能会发生轻微的局部不耐受反应。接触致敏作用的研究未显示钆喷酸葡胺注射液有致敏的可能性。

D－13342，柏林，德国