钆喷酸葡胺注射液

本品活性成份为钆喷酸双葡甲胺。化学名称：二氢[N,N-双[2-{双(羧甲基)氨基}乙基]甘氨酸基(5-)]钆酸(2-)复合 1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡萄糖醇(1:2)

分子式：C14H20GdN3O10·2C7H17NO5分子量：938.01辅料：葡甲胺、喷替酸、注射用水

按 C14H20GdN3O10.2C7H17NO5计（1）10 mL：4.69 g（2）12 mL：5.63 g（3）15 mL：7.04 g（4）20 mL：9.38 g

用于诊断，仅供静脉内给药颅脑和脊髓磁共振成像（MRI）特别是用于证实肿瘤，及对可疑的脑（脊）膜瘤、（听）神经鞘瘤、侵入性肿瘤（如神经胶质瘤）和肿瘤转移做进一步的鉴别诊断；用于证实小肿瘤和/或等信号肿瘤；手术或放射治疗后肿瘤的可疑复发；区分罕见的肿瘤，如血管细胞瘤、室管膜瘤和小垂体腺瘤；进一步确定非脑源性肿瘤的扩散。此外在脊髓磁共振成像中还用于：鉴别髓内和髓外肿瘤；在已知的瘘管中显示实体瘤的区域；确定髓内肿瘤的扩散情况。全身磁共振成像（MRI）包括面部颅骨、颈部、包括心脏的胸腔和腹腔、女性乳腺、盆腔和主动性及被动性运动肢体，及全身血管成像。

– 用于证实或排除肿瘤、炎症和血管病变；– 用于确定这些病变的扩散和边界；– 用于区分病变的内部结构；– 用于评价正常组织和病理性改变组织的循环状况；– 用于区分治疗后的肿瘤和瘢痕组织；– 用于确认手术后复发的椎间盘突出；– 用于结合解剖学的器官诊断进行肾功能的半定量评价。

用法必须遵守磁共振成像的常规安全规定，如禁用于心脏起搏器、铁磁性植入物携带者。本品仅供静脉内注射。新生儿（<1 个月）和婴幼儿（1 个月-2 岁）由于新生儿和 1 岁以下婴儿肾功能未发育完全，只有在进行仔细的评估后才可以在 1 岁以下患者中使用。新生儿和婴幼儿所需的剂量应当手推给予。用量应尽可能使用最低批准剂量。颅脑和脊髓 MRI成人、青少年和儿童（包括新生儿和婴幼儿）。一般 0.2 mL/kg 体重（相当于每千克体重 0.1mmol 钆喷酸葡胺）的钆喷酸葡胺注射液即可获得良好的增强效果并满足临床需要。如果对比增强的 MRI 正常，而临床仍高度怀疑病变存在，对于成人，则在 MRI 后 30 分钟内立即注射 0.2 mL 或甚至 0.4 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液，可能提高检查的诊断信息量。为排除成人肿瘤转移或复发，使用 0.6 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液常常能提高诊断的可信度。最大剂量：0.6 mL（成人）或 0.4 mL（儿童）钆喷酸葡胺注射液/kg 体重。全身 MRI成人、青少年和儿童一般 0.2 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液即可获得良好的增强效果并满足临床需要。对于特殊病例，如病变内血管少和/或细胞外间隙小，特别是采用相对轻度 T1 加权扫描序列时，可能需要给予 0.4 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液，以便获得足够的对比效果。为排除成人的病变或肿瘤复发，注射 0.6 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液可以提高诊断的可信度。为使血管清晰显影，根据检查部位和检查技术，成人可能需要注射 0.6 mL/kg 体重的钆喷酸葡胺注射液。最大剂量：0.6 mL（成人）或 0.4 mL（儿童）钆喷酸葡胺注射液/kg 体重儿童（2 岁以下）：应用钆喷酸葡胺注射液进行“全身 MRI”的经验有限。新生儿和婴幼儿所需的剂量应手推给予，不得使用自动注射器，以免造成伤害。

由于新生儿与一岁以下婴儿肾功能未发育完全，只有在进行仔细的评估后才可在这些患者中使用。详见

和

中的相关内容。对于该患者人群，钆喷酸葡胺注射液所需的剂量应手推给予。

安全性综述钆喷酸葡胺注射液的整体安全性是基于上市后监测数据以及 11000 多位患者的临床试验数据得到的。在钆喷酸葡胺注射液的临床试验中，所观察到的最频发药物不良反应（ ≥ 0.4%）是：注射部位的各种反应头痛恶心临床试验中的绝大多数药物不良反应为轻至中度。总体而言，在使用钆喷酸葡胺注射液的患者中，最严重的药物不良反应为：肾源性系统性纤维化过敏样反应/过敏样休克迟发性过敏反应/过敏样反应（数小时后至数天）罕见（见

）不良反应列表下表报告了观察到的钆喷酸葡胺注射液不良反应。根据系统器官（MedDRA12.1 版）进行分类。使用最恰当的 MedDRA 术语来描述一项特定反应及其同义词和相关病情。按照发生频率对临床试验中所发生的药物不良反应进行分类。根据下述惯例，定义频率分组：少见： ≥ 1/1000 至<1/100；罕见： ≥ 1/10000 至<1/1000。仅在上市后监测中发现的、频率无法估测的药物不良反应列于“未知”项下。下表报告了接受本品治疗的患者中，临床研究或上市后监测中报告的药物不良反应系统器官分类（MedDRA）少见罕见未知血液和淋巴系统血清铁升高*免疫系统超敏反应/过敏样反应（如：过敏样休克*、过敏样反应§*、超敏反应§*、休克§*、低血压§*、结膜炎、意识丧失§*、咽喉发紧*、打喷嚏、荨麻疹、瘙痒、皮疹、红斑、呼吸困难*、呼吸骤停§*、支气管痉挛§*、气喘、喉痉挛§*、喉头水肿§*、咽部水肿§*、紫绀§*、鼻炎§、血管性水肿§、面部水肿*、反射性心动过速§）精神系统定向障碍焦虑、意识错乱神经系统头晕、头痛、味觉障碍惊厥*、感觉异常、灼热感、震颤昏迷*、嗜睡*、言语障碍、嗅觉异常眼部视力障碍、眼痛、流泪耳朵和迷路听力受损、耳痛心脏心动过速*、心律失常心跳骤停*、心率下降血管血栓性静脉炎、面部潮红、血管舒张晕厥*、血管迷走反应、血压升高呼吸道、胸部和纵膈咽部刺激咽喉疼痛/咽部不适、咳嗽呼吸窘迫、呼吸频率升高或呼吸频率降低、肺水肿*胃肠道呕吐、恶心腹痛、胃部不适、腹泻、牙痛、口干、口腔软组织痛和感觉异常流涎肝胆血胆红素升高、肝酶升高皮肤和皮下组织肾源性系统性纤维化（NFS）*肌肉骨骼、结缔组织四肢疼痛背痛、关节痛肾脏和泌尿系统急性肾衰竭*，**、血清肌酐升高**、尿失禁、尿急一般疾病和给药部位疼痛、热感、冷感、注射部位反应（如：注射部位冷感、感觉异常、肿胀、发热、疼痛、水肿、发炎、出血、红斑、不适、坏死§、血栓性静脉炎§、静脉炎§、炎症§、外渗§）胸疼发热、外周水肿、不适、疲乏、渴感、虚弱寒战、出汗、体温升高或体温下降全屏查看表格* 报告过危及生命的病例和/或死亡病例** 在之前即有肾功能损伤的患者中出现§ 仅在上市后监测中确定的反应（发生频率未知）特定不良反应的描述透析依赖型肾衰竭患者接受本品后，常见延迟性和一过性炎症样反应，比如：发烧、寒战、C-反应蛋白增高。这些患者应在透析前一天使用本品进行 MRI 检查。

– 对钆喷酸葡胺注射液的任何成份过敏者。– 慢性重度肾功能损伤患者（肾小球滤过率 GFR<30 mL/min/1.73m2）。– 急性肾功能损伤患者。

不建议鞘内给予钆喷酸葡胺注射液。不相容性如未作相容性实验，此药物不得与其他药物混合使用。对驾驶和机械操作能力的影响尚不清楚。使用/操作说明

非立即检查时，勿将钆喷酸葡胺注射液抽入注射器内。橡胶瓶塞只能穿刺一次。一次检查未用完的任何对比剂溶液必须废弃。

小瓶已打开供使用后，钆喷酸葡胺注射液在一个检查日内保持稳定。这个稳定时间不是指理化稳定性，而是指被微生物污染的可能性。由于对光敏感，小瓶应贮藏于外包装的纸盒中。肾源性系统纤维化含钆对比剂（GBCAs）会增加药物清除功能受损患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险。对于这些患者，应避免使用 GBCAS，除非必须为提高诊断的可信度且不能通过非对比增强 MRI 或其它方法获得。在慢性、重度肾功能损伤（GFR<30 mL/min/1.73m2）患者以及急性肾功能损伤患者中，GBCA 引起 NSF 风险最高。这些患者不要给予钆喷酸葡胺注射液。对于慢性、中度肾功能损伤（GFR30-59 mL/min/1.73m2）患者的风险较低，对于慢性、轻度肾功能损伤（GFR60-89 mL/min/1.73m2）患者，即便有风险也很小。NSF 会导致致命的或影响生命功能的纤维化疾病，这可影响皮肤、肌肉和内脏。应对所有患者进行筛查，确定有无急性肾功能损伤或其它肾功能不全的情况。急性肾功能损伤的特征包括肾功能出现快速（数小时至数天）、且通常为可逆性下降，常在手术期间发生，重度感染、损伤或药物引起的肾脏毒性。在急性肾功能损伤中，血清肌酐水平和估算的 GFR 不能确切评估肾功能。对于存在慢性肾功能不全风险的患者（如年龄大于 60 岁、高血压或糖尿病），需实验室检查其 GFR。增加 NSF 风险的因素有重复给药或高出 GBCA 推荐剂量给药，以及暴露时的肾功能损伤程度。记录患者给予的特定 GBCA 和剂量。本品用量不应超过最大推荐剂量，且在再次给药前，应有充分的时间使药物自体内排出。超敏反应对已知对钆喷酸葡胺注射液或其任何成份过敏患者必须非常慎重地进行风险/收益评估。与其它静脉用对比剂一样，钆喷酸葡胺可伴发过敏样/超敏反应或其它的以心血管、呼吸系统和皮肤表现为特征的特发性反应，可以为严重的不良反应包括休克。如果存在下列情况，发生超敏反应的风险会升高：既往有对比剂过敏反应史支气管哮喘史或其它过敏性疾病史对于有过敏倾向（尤其是有上述病史）的患者而言，必须在非常慎重地进行风险-收益比评估之后，方可决定是否使用本品。这些反应大多发生于给予对比剂后至少半小时内。因此，建议对患者进行术后观察。对于有过敏倾向的患者而言，可考虑预先使用抗组胺药和/或糖皮质激素。有必要准备好治疗超敏反应的药物并制定好急救措施。罕见的病例在数小时或数天后可能发生迟发反应（见

）。发生这些过敏反应的患者如同时服用β-受体阻滞剂，可能会对β-受体激动剂的治疗产生拮抗。有心血管疾病的患者出现严重超敏反应时更易于出现严重的甚至致死性结果。如果发生超敏反应（见

），必须立即停止注入对比剂，必要时进行针对性的静脉给药治疗。因此，建议选用软性留置插管静脉给予对比剂为宜。由于静脉内给予对比剂可能会发生严重的超敏反应，建立急救措施是必要的，如急救药物、气管插管和呼吸机应在手边。肾功能损伤在给予本品前，应对所有患者进行肾功能筛查，需要获取患者病史和/或进行实验室检查。慢性重度肾功能损伤患者（肾小球滤过率 GFR<30 mL/min/1.73m2）及急性肾功能损伤患者请不要使用含钆对比剂（GBCAs）诊断。在肾功能损伤患者中，曾发生需要透析治疗的急性肾衰竭（急性肾功能损伤）或肾功能恶化，多数在钆喷酸葡胺注射液注射后 48 小时内发生。急性肾衰竭的风险随对比剂剂量加大而增大。对于慢性肾功能损伤患者在使用本品前必须仔细权衡收益和风险，因为对比剂在这些患者体内清除缓慢。由于钆喷酸葡胺是通过肾脏排泄，因此，对于肾功能损伤患者而言，再次给药之前必须确保对比剂有足够的时间从体内清除。对于轻度或中度肾功能损伤患者而言，药物清除的半衰期为 3 至 4 小时。重度肾功能损伤患者药物清除的半衰期约为 11 小时，并且两天内尿液中的给药剂量回收率约为 75%（见

）。钆喷酸葡胺可通过血液透析从体内清除掉。透析 3 次每次 3 小时，约 97% 的给药剂量从体内清除掉，每次透析约清除体内药物量的 70%。癫痫有罕见报告，使用钆喷酸葡胺注射液会增加癫痫或颅内病变患者癫痫发作的风险（见

）。对于有癫痫发作倾向的患者，应采取预防性措施，如严密监测，必须事先准备好所有必需的设备和药品，以处理可能发生的惊厥。肝损伤患者因为钆喷酸葡胺完全以原型经肾脏排除，因此中度肝损伤患者无需调整剂量。重度肝损伤患者的信息尚不明确（见

）。新生儿和婴幼儿新生儿和婴幼儿所需的剂量应用手给药。应谨慎使用 GBCAs。当平扫磁共振不能获得相应至关重要的诊断信息时，可使用 GBCAs，尽可能使用最低批准剂量。钆沉积当前证据表明，多次使用 GBCAs 后，痕量钆可残留于脑部及其他身体组织中。研究报道显示，多次使用 GBCAs 后可引起脑部信号强度增加，特别是在齿状核和苍白球，目前线性 GBCAs 相关报道较多，大环类 GBCAs 报道较少。动物实验研究显示在重复使用线性 GBCAs 之后钆沉积量高于重复使用大环类。脑部钆沉积的临床意义尚不清楚。为了最大限度地降低钆在脑部沉积相关的潜在风险，必须严格按照适应症和批准剂量使用，推荐使用满足诊断的最低批准剂量并在重复给药前进行仔细的获益风险评估和患者知情沟通。

钆喷酸葡胺是一种顺磁性物质，在磁场中会产生磁矩。顺磁性物质产生的相对较大的磁矩可引起相对较大的局部磁场，这可以增强顺磁性物质附近水质子的弛豫率。在磁共振成像（MRI）中，对正常和病理脑组织的可视化部分取决于以下变化发生时的射频信号强度的变化：1）质子密度的变化，2）自旋-晶格或纵向弛豫时间（T1）的变化，3）自旋-自旋或横向弛豫时间（T2）的变化。在磁场中，钆喷酸葡胺可缩短组织中累积的 T1 和 T2 弛豫时间。常用剂量下主要影响 T1 弛豫时间。血脑屏障的破坏或血管异常可使钆喷酸葡胺在病变部位累积（如肿瘤、脓肿、亚急性梗死）。尚不清楚钆喷酸葡胺在各种病变部位中的药代参数。

概述钆喷酸二葡甲胺在生物体内的表现与其它强亲水性无生物活性的化合物（如甘露醇或菊粉）类似。吸收和分布静脉注射本品后，其血浆浓度以双指数特征迅速下降，终末半衰期约为 90 分钟。钆喷酸葡胺快速分布于细胞外间隙。钆喷酸葡胺的总分布容积约为 0.26L/kg。蛋白质结合可以忽略。大鼠和狗静脉内给予放射性标记的钆喷酸葡胺 7 天后，肾脏内完整钆螯合物的浓度相对高，约为给药剂量的 0.15%。在大鼠和狗体内其它部位测得的药物量少于给药剂量的 1%。钆喷酸葡胺不能通过完整的血脑屏障和血—睾丸屏障。因此，在正常脑部或血脑屏障没有异常的损伤例如囊肿、成熟的术后瘢痕等脑部中不会蓄积。但是，血脑屏障破裂或异常血管性脑组织中，钆喷酸葡胺会在损伤部位蓄积，例如肿瘤、脓肿和亚急性梗塞。通过胎盘屏障的少量药物可被胎儿迅速清除。在哺乳期女性（年龄 23-38 岁）中，进入母乳的药物量小于给药剂量的 0.04%。大鼠中，口服给药后的胃肠道吸收率很低，约为 4%。代谢钆喷酸葡胺不被代谢。清除钆喷酸二葡甲胺以原形经肾脏肾小球滤过清除。肾外清除的部分不到给药剂量的 1%。注射后 6 小时内清除平均 83% 的剂量。前 24 小时内在尿中回收的药物约为剂量的 91%。钆喷酸葡胺的肾清除率约为 120 mL/min/1.73m2，因此与仅通过肾小球排泄的物质（如菊粉或52Cr-EDTA）的肾清除率相当。线性/非线性钆喷酸葡胺具有线性药代动力学，即：药代动力学参数改变剂量呈比例（如：最大浓度、曲线下面积）或者具有剂量依赖性（如：稳态分布容积、终末半衰期），在高达 0.25mmol/kg 体重（0.5 mL/kg）时，仍是如此。用于特殊患者群体的特点在一项 I 期研究（给药剂量为：0.3mmol 马根维显/kg 体重）中，比较了有中度肝损伤的受试者与健康受试者、健康非老年男性和女性以及健康的老年受试者。在一项 II 期研究（给药剂量为：0.1mmol 马根维显/kg 体重）中，比较了具有不同程度肾功能损伤的受试者与健康受试者。老年人（年龄 ≥ 65 岁）由于肾功能随着年龄增长而出现的生理变化，与健康非老年受试者（男性，年龄 18-57 岁）相比，健康老年受试者（男性，年龄 ≥ 65 岁）的系统性暴露量和终末半衰期分别从 3.3mmol・h/l 和 1.8 h 升高至 4.7mmol・h/l 和 2.2 h。非老年受试者的总清除率为 117 mL/min，相比之下，老年受试者下降至 89 mL/min。性别在健康的非老年男性和女性受试者（年龄 18-57 岁）中，钆喷酸葡胺的药代动力学是相似的。肝功能损伤与健康受试者相比，肝功能损伤患者（对 Child-Pugh B 患者进行的研究）的钆喷酸葡胺药代动力学未出现变化，这与“药物几乎仅通过肾脏途径清除”相一致。尚无关于严重肝功能损伤（Child-Pugh C）患者的数据。肾功能损伤在肾功能损伤患者中，由于肾小球滤过能力的下降，钆喷酸葡胺的血浆半衰期延长。在 10 位肾功能损伤患者（4 位轻度肾功能损伤患者[肌酐清除率 ≥ 60 至<90 mL/min]和 6 位中度肾功能损伤患者[肌酐清除率 ≥ 30 至<60 mL/min]）静脉给予单剂量药物后，轻度和中度肾功能损伤患者中的平均药物半衰期分别为 2.6±1.2 小时和 4.2±2.0 小时，相比之下，健康受试者中为 1.6±0.13 小时。对于未进行透析的重度肾功能损伤患者而言（肌酐清除率<30 mL/min），平均药物半衰期进一步升高至 10.8±6.9 小时。对于轻至中度肾功能损伤（肌酐清除率>30 mL/min）的患者而言，两天内钆喷酸葡胺完全经肾脏排泄。对于重度肾功能损伤的患者而言，两天内尿中的药物回收率为给药剂量的 73.3±16.1%。肾功能受损的患者可通过血液透析方式清除钆喷酸葡胺。在一项给药剂量为 0.1mmol 钆喷酸葡胺/kg 体重的肾功能受损患者的临床研究中，患者每天进行 3 小时透析，连续进行三天。每次透析钆喷酸葡胺的血浆浓度均下降 70%。最后一次透析后，药物血浆浓度小于初始值的 5%。儿科人群对于年龄在 2 个月至 2 岁的儿科患者所进行的一项研究结果表明钆喷酸葡胺药代动力学（体重标准化的清除以及分布体积和终末半衰期）与成人类似。

遗传毒性：在细菌及哺乳动物系统的体外和体内标准组合研究中，钆喷酸葡胺未引起致突变作用或致染色体断裂作用，未诱导大鼠肝细胞程序外 DNA 修复，未引起小鼠胚胎成纤维细胞的细胞转化。然而，在小鼠显性致死试验中，6mmol/kg 剂量显示了某些在体内具有致突变潜力的证据，但是在小鼠和犬分别静脉注射 9mmol/kg、2.5mmol/kg 的微核试验中未见相似的致突变潜力。

大鼠静脉注射钆喷酸葡胺超过 16 天，在人推荐剂量的 8 倍时（按体表面积计）可致雄性大鼠生精细胞不可逆地萎缩变性。大鼠、犬重复 4 周给予 2.5mmol/kg 或者相当于人推荐剂量的 4 倍（大鼠）、14 倍（犬）（按体表面积计）时，未见对精子发生的影响。雌雄大鼠于交配前、交配期间及胚胎发育期每天腹腔给药，雄性大鼠、雌性大鼠给药天数分别达 74 天、35 天，0.1mmol/kg 钆喷酸可致黄体数量减少。每天给予 2.5mmol/kg 可抑制雌雄大鼠食量和体重增量，可致睾丸和附睾重量降低。妊娠大鼠、妊娠兔分别于器官发生期连续 10 天（大鼠）、13 天（兔）静脉给予钆喷酸葡胺 0.25、0.75、1.25mmol/kg/天。结果显示，钆喷酸葡胺 1.25mmol/kg/天可引起大鼠胎仔发育迟缓，0.75mmol/kg/天可引起兔胎仔发育迟缓。上述剂量按体表面积计，分别为人推荐剂量的 2 倍、2.4 倍。妊娠大鼠、妊娠兔于器官发生期重复给予钆喷酸葡胺，分别在 4.5mmol/kg（大鼠）、3mmol/kg（兔）剂量未见致畸性，按体表面积计，分别相当于人推荐剂量的 7.3 倍、9.7 倍。非人灵长类动物于妊娠期连续 85 天至 135 天给予 0.1mmol/kg 含钆对比剂（GBCAs），可在子代的骨、脑、皮肤、肝脏、肾脏、脾脏中检测到钆，可持续至少 7 个月。妊娠小鼠于妊娠期连续 16 天至 19 天每天给予 2mmol/kgGBCAs，可在 1 月龄幼仔的骨、脑、肾脏、肝脏、血、肌肉和脾脏中检测到钆。

尚未开展致癌性试验。

广州康臣药业有限公司

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