门冬氨酸帕瑞肽注射液

门冬氨酸帕瑞肽。化学名称：(2-氨乙基)氨基甲酸(2R,5 S,8 S,11 S,14R,17 S,19aS)-11-(4-氨基丁基)-5-苄基-8-(4-苄基氧苄基)-14-(1 H-吲哚-3-基甲基)-4,7,10,13,16,19-六氧-17-苯基十八氢-3a,6,9,12,15,18-六氮杂环戊环十八烯-2-基酯,二[(S)-2-门冬氨酸]盐。

1 ml:0.3 mg1 ml:0.6 mg1 ml:0.9 mg

适用于治疗不能选择垂体手术或手术没有治愈的成年库欣氏病患者。

用量本品的推荐起始剂量为 0.6 mg 皮下注射，每日 2 次。接受帕瑞肽治疗的患者，应该在接受治疗的第 2 个月后评估患者的临床获益。如果治疗后患者尿游离皮质醇(UFC)水平明显降低和/或库欣氏病体征和症状改善，就应该继续帕瑞肽治疗直至无效。如果患者能耐受 0.6 mg.给药剂量，根据临床治疗需要，可以考虑将剂量增加至 0.9 mg。治疗 2 个月后，帕瑞肽治疗无效的患者可以考虑停止用药。治疗过程中如果出现与帕瑞肽可疑相关的不良反应，需要暂时降低帕瑞肽给药剂量。建议减量幅度为 0.3 mg，每日 2 次。特殊人群儿童患者尚未确定帕瑞肽在 0-18 岁的儿童和青少年中的安全性和有效性。尚无相关数据。老年患者( ≥ 65岁)帕瑞肽在 65 岁以上患者中应用的数据有限，但没有证据提示在老年患者中需要调整给药剂量(参见

)。肾功能损害肾功能损害的患者不需要调整给药剂量(参见

)。肝功能损害轻度肝功能损害(Child-Pugh A)的患者不需调整给药剂量。中度肝功能损害(Child-Pugh B)的患者推荐的起始剂量为 0.3 mg b.i.d.(参见

)。中度肝功能损害患者的最大推荐剂量为 0.6 mg b.i.d.。重度肝功能损害的患者不能使用帕瑞肽(Child-Pugh C)(参见

和

)。用法帕瑞肽可由患者自行皮下注射给药。医生或医务人员应该指导患者如何皮下注射帕瑞肽。本品用安瓿(即一个小型玻璃容器)包装。应使用一次性无菌注射剂和注射针头进行帕瑞肽给药。注射前，应检查产品有无颗粒物和变色。如果观察到颗粒物和/或变色，请不要使用。皮下注射的首选注射部位是大腿上部和腹部(除外脐部和腰线部(系腰带的部位))。不建议连续两次在同一部位注射给药。注射时应该避开炎症及刺激部位。

注：本品不包含无菌注射器和注射针头，需患者自行购买。在进行步骤 1 之前，用酒精棉球消毒注射部位。

帕瑞肽溶液灌装于易折安瓿内。打开安瓿之前，用手指轻叩安瓿，确保上部没有液体残留。

根据安瓿曲颈处的标示折断安瓿上部。打开安瓿后，将其放置于洁净的平面上。步骤 3：取出无菌注射器，并将其与针头对接。取下针头套。

将针头插入安瓿内，往外拉动活塞，将安瓿内所有液体抽吸入注射器。

用两个手指夹住注射器，并用大拇指抵住活塞底部。用手指轻叩注射器，弹走气泡。往里推动活塞，确保注射器内没有气泡，一直到针头出现第一滴药液。针头不能触碰其他物体。现在可以开始注射了。

将注射部位的皮肤轻轻捏起，针头与皮肤的夹角保持在大约 45 度(如图所示)，然后插入注射部位。轻轻往外拉动活塞，确保没有刺入血管内。如果注射器内见血，将针头拔出，并选择另一个注射部位进行注射。

保持皮肤捏起，轻轻往里推动活塞，一直到所有溶液注射完全。保持活塞不动，并握住注射器保持 5 秒钟。

缓慢松开皮肤，轻轻拔出针头。

将使用过的注射器和针头立即放入锐器回收箱或其他坚硬的密闭处置容器中。任何未使用过的产品或废料的处置应遵循地方法规的要求。

尚未在儿童患者中确定帕瑞肽的安全性和有效性。

安全性特性的总结在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中共 201 名库欣氏病患者接受了本品治疗。除发生低皮质醇血症以及血糖升高的程度外，本品的安全性特征与生长抑素类似物类药物一致。以下是Ⅲ期临床研究中 162 例库欣氏病患者的数据。在进入研究时患者随机接受本品每次 0.6 mg b.i.d.或 0.9 mg b.i.d.的治疗。患者平均年龄约 40 岁，以女性患者为主(77.8%)。大部分患有持续性或复发性库欣氏病(83.3%)，每个治疗组中都仅有少部分患者( ≤ 5%)既往曾进行垂体放射治疗。至主要有效性和安全性分析的数据截止日期，患者给药的中位暴露时间为 10.37 个月(0.03-37.8 月)，67.9% 的患者至少持续暴露 6 个月。不良反应的发生率和严重程度在两个剂量组之间相似。57.4% 的患者发生了 1 级和 2 级不良反应(不良事件常用术语标准(CTC)v.3.0)。35.8% 的患者发生了 CTC 3 级不良反应，2.5% 的患者发生了 CTC 4 级不良反应。大多数 CTC 3 级和 4 级不良反应与高血糖相关。最常见的不良反应(发生率 ≥ 10%)是腹泻、恶心、腹痛、胆石症、高血糖、糖尿病、乏力和糖化血红蛋白升高。研究中没有报告死亡。表 1 总结了至分析截止日期时不同治疗组中研究者判定怀疑与药物相关且整体发生率大于 5% 的不良反应。参加该Ⅲ期研究的 20 名中国患者报告的最常见的不良反应与整体人群类似，为腹泻、高血糖、恶心、胆石症、皮肤脱屑、食欲减退。临床研究中发生的药物不良反应的列表总结按照 MedDRA 主要系统器官分类列出临床研究中发生的不良反应(表 1)。在每个系统器官分类中，按照发生率的高低对不良反应进行排列，最常见的不良反应排在首位。在每个频率分组中，药物不良反应按严重性的降序排列。另外，每个药物不良反应的相应频率分类基于以下定义：非常常见( ≥ 1/10)；常见( ≥ 1/100-＜1/10)；不常见( ≥ 1/1,000-＜1/100)。表 1 在库欣氏病患者进行的Ⅲ期临床研究中，研究者怀疑与药物有关的且整体发生率大于 5% 的不良反应以及发生率 ≤ 5% 但值得注意的其它不良反应主要系统器官分类首选术语帕瑞肽0.6 mg b.i.d.N = 82n(%)帕瑞肽0.9 mg b.i.d.N = 80n(%)整体N = 162n(%)常见程度(整体)内分泌系统异常肾上腺功能减退4(4.9)5(6.3)9(5.6)常见代谢和营养异常高血糖31(37.8)32(40.0)63(38.9)非常常见糖尿病13(15.9)16(20.0)29(17.9)非常常见2 型糖尿病10(12.2)5(6.3)15(9.3)常见食欲减退6(7.3)7(8.8)13(8.0)常见神经系统异常头痛5(6.1)7(8.8)12(7.4)常见心脏异常窦性心动过缓6(7.3)1(1.3)7(4.3)常见QT 间期延长3(3.7)3(3.8)6(3.7)常见血管异常低血压2(2.4)4(5.0)6(3.7)常见血液和淋巴系统贫血0(0.0)1(1.3)1(0.6)不常见胃肠道异常腹泻46(56.1)43(53.8)89(54.9)非常常见恶心33(40.2)43(53.8)76(46.9)非常常见腹痛14(17.1)19(23.8)33(20.4)非常常见呕吐2(2.4)8(10.0)10(6.2)常见上腹部疼痛6(7.3)3(3.8)9(5.6)常见肝胆系统异常胆石症25(30.5)23(28.8)48(29.6)非常常见皮肤和皮下组织异常脱发4(4.9)5(6.3)9(5.6)常见一般情况和给药部位异常注射部位反应10(12.2)12(15.0)22(13.6)非常常见乏力7(8.5)12(15.0)19(11.7)非常常见检查异常糖化血红蛋白10(12.2)7(8.8)17(10.5)非常常见γ-谷氨酰胺转肽酶升高8(9.8)7(8.8)15(9.3)常见丙氨酸氨基转移酶升高9(11.0)5(6.3)14(8.6)常见脂肪酶升高7(8.5)5(6.3)12(7.4)常见血糖升高6(7.3)3(3.8)9(5.6)常见血淀粉酶升高4(4.9)0(0.0)4(2.5)常见凝血酶原时间延长0(0.0)2(2.5)2(1.2)常见特殊不良反应的描述血糖代谢异常在库欣氏病患者Ⅲ期临床研究中，空腹血浆葡萄糖升高是最常见的 CTC 3 级实验室检查异常(23.2%)。进入研究时血糖正常的患者与糖尿病前期或糖尿病患者相比其平均糖化血红蛋白(HbA1c)升高程度较低(表 2)。表 2 进入研究时不同血糖水平患者治疗 6 个月后平均 HbA1c 较基线的改变进入研究时的血糖水平(n =患者数)0.6 mg b.i.d.0.9 mg b.i.d.基线6个月基线6个月血糖正常患者(n = 62)5.296.505.226.75糖尿病前期患者(n = 38)5.777.455.717.13糖尿病患者(n = 54)6.507.956.428.30平均空腹血糖(FPG)水平通常在开始治疗后的第一个月内出现升高，而在随后的治疗中观察到下降或保持稳定。空腹血糖和 HbA1c 值通常在停药后 28 天下降，但仍高于基线值。尚没有长期随访数据。5 名患者(3.1%)因高血糖退出研究，4 名患者(2.5%)因糖尿病退出研究。建议在患者使用本品治疗时监测血糖水平。胃肠道异常与其它生长抑素类似物一样，接受本品治疗时常见胃肠道异常。这些事件的 CTC 分级低，不需要进行干预，并且随着治疗的持续可以得到改善。注射部位反应在库欣氏病患者的Ⅲ期研究中，13.6% 的患者报告了注射部位反应。在其他人群的临床研究中也报告了注射部位反应。最常见的注射部位反应包括局部疼痛、红斑、血肿、出血和瘙痒。这些事件可自愈，不需要进行干预。甲状腺功能中枢性甲状腺功能减退是库欣氏病的常见并发症。甲状腺功能异常也是生长抑素类似物治疗相关的不良反应。在库欣氏病患者Ⅲ期临床研究中，7 例接受本品治疗的患者报告了甲状腺功能减退，研究者认为其中 2 例与研究药物相关。但在入组研究时所有 7 例患者的 TSH 接近或低于正常下限，这种情况妨碍了对甲状腺功能减退与应用本品之间相关性的判断。肝酶在应用生长抑素类似物时已经有肝脏转氨酶一过性升高的报告，在健康受试者和患者应用本品的临床研究中也可观察到此现象。大多数情况下这种转氨酶升高是无症状的、CTC 分级低且随着治疗的持续可以恢复。少数病例出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)大于 3 倍正常上限(ULN)和胆红素大于 2 倍 ULN。这些病例中肝酶的升高均发生在治疗开始后的 10 日内。患者的肝功能检查结果在停止治疗后恢复至基线值，且无临床后遗症。建议在应用本品治疗前和治疗过程中根据临床指征对肝酶进行监测。胰酶在本品临床研究中，有患者出现无症状性的脂肪酶和淀粉酶升高。大多数情况下这种脂肪酶和淀粉酶的升高的 CTC 分级低，且随着治疗的持续可以恢复。由于胆石症与急性胰腺炎之间存在相关性，因此胰腺炎是与应用生长抑素类似物有关的潜在不良反应。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者禁用。重度(Child Pugh C)肝功能损害者禁用。

肾上腺皮质功能减退本品治疗可迅速抑制库欣氏病患者的促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌。与其他任何成功的治疗垂体的方法一样，快速、完全或接近完全的抑制 ACTH 可导致循环皮质醇水平降低，并且可能出现一过性低皮质醇血症/肾上腺功能减退。在库欣氏病患者的Ⅲ期临床研究中，有低皮质醇血症的病例报告，通常发生在治疗开始后的前 2 个月内。除一个患者因此停药外，所有其他病例都可以通过减少本品剂量和(或)加用小剂量、短期糖皮质激素治疗。因此，需要监测以及指导患者注意与低皮质醇血症相关的症状和体征(例如，乏力、疲劳、食欲不振、恶心、呕吐、低血压、低血钠以及低血糖)。对于出现低皮质醇血症的患者，可能需要暂时性的外源性类固醇激素(糖皮质激素)替代治疗和(或)减少本品剂量或停药。葡萄糖代谢在应用本品的健康志愿者和患者中均可观察到血糖的改变。在本品的临床研究中，可观察到受试者出现高血糖，少数出现低血糖。高血糖的发生可能与胰岛素(特别在给药后阶段)和肠促胰岛素(即，胰高糖素样肽-1[GLP-1]和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽[GIP])的分泌减少有关。在糖尿病前期或糖尿病患者中血糖升高的程度似乎更高。在使用降糖药治疗后分别有 43% 和 72% 的库欣病患者的血糖水平可降至 HbA1C＜7% 和 FPG＜130 mg/dL。因血糖升高导致本品减量或停用的情况比较少见。在开始本品治疗之前应该评估患者的血糖情况(空腹血糖/糖化血红蛋白[FPG/HbA1c])。在治疗过程中应该根据现有指南对 FPG/HbA1c 进行监测。在开始治疗后的前 2-3 个月内应每周进行血糖的自我监测和(或)FPG 的评价，随后根据临床情况决定，任何剂量上调之后的前 2 至 4 周内也需要定期监测。在治疗停止后，应该按照临床常规监测血糖(例如，FPG 或 HbA1c)。如果接受本品治疗的患者出现血糖升高，推荐按照现有的高血糖治疗指南，起始或调整抗糖尿病治疗。在给予了恰当的药物治疗后，如果血糖升高仍不能控制，应该减少本品的用量或直接停药。在血糖控制不佳(定义为接受抗糖尿病治疗时 HbA1c＞8%)的库欣氏病患者中发生严重高血糖和相关并发症(如酮症酸中毒)的风险更高。在血糖控制不佳的患者中，在本品治疗开始前和治疗期间应加强对糖尿病的治疗和监测。心血管事件本品治疗过程中有发生心动过缓的报告。应该对伴有心脏疾病和(或)心动过缓危险因素(例如有如下病史：有临床意义的心动过缓、急性心肌梗死、高度心脏传导阻滞、充血性心力衰竭(NYHA 分级Ⅲ级或Ⅳ级)、不稳定性心绞痛、持续室性心动过速或心室颤动)的患者进行严密的监测。可能需要调整某些药物的给药剂量(例如，β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或维持电解质平衡的药物)。基于两项健康受试者研究的结果，提示本品可延长 QT 间期。对 QT 研究的数据的额外分析，包括定量 ECG 逐搏复位分析，显示本品改变心脏复极的方式与已知会延长 QT 间期并伴随致心律失常作用的药物不同。在库欣氏病患者的临床研究中，201 名库欣氏病患者中有 2 名出现 QTcF＞500msec。这些都是偶然单发事件，没有观察到临床后果。在本品的所有临床研究中，均没有观察到尖端扭转型室性心动过速的发生。在有明显 QT 间期延长风险的患者中应该慎用本品，例如：-先天性 QT 间期延长综合征。-未控制的或严重的心脏疾病(包括近期出现的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛或有临床意义的心动过缓)。-接受可致 QT 间期延长的抗心律失常药物或其他已知可致 QT 间期延长的药物(参见

)。-低钾血症和(或)低镁血症。建议在开始应用本品治疗之前进行基线 ECG 检查。应用本品治疗时，如有临床指征，建议监测药物对 QTc 间期的影响。在应用本品之前必须纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。肝脏实验室检查在使用本品的健康受试者和患者人群中，常观察到轻度一过性转氨酶升高。在帕瑞肽的所有临床研究中，极少数病例同时发生 ALT 升高大于 3 倍 ULN 和胆红素升高大于 2 倍 ULN。建议在应用本品治疗前以及治疗开始后 1-2 周对肝功能进行检查，并在之后 3 个月中每个月对肝功能进行一次检查。此外，在有临床指征时应该监测肝功能情况。对出现转氨酶升高的患者应该进行第二次肝功能检查，以证实检查结果。如果证实确实有转氨酶的升高则应该对患者进行较密集的肝功能监测，直至肝功能指标恢复至治疗前水平。如果患者出现黄疸或其他有临床意义的肝功能异常，或天冬氨酸氨基转移酶(AST)或 ALT 持续大于或等于 5 倍 ULN，或如果 ALT 或 AST 升高大于 3 倍 ULN 同时伴有胆红素升高大于 2 倍 ULN，则应该停用本品。停止本品治疗后，应该继续监测患者的肝功能直至指标恢复正常。如果怀疑肝功能异常与本品相关，则不应重新开始治疗。胆囊及其相关事件胆石症是一种已知的与长期应用生长抑素类似物相关的药物不良反应，在本品的临床研究中常有报道。因此，推荐在本品治疗前及治疗过程中每 6-12 个月时进行胆囊的超声检查。应用本品治疗的患者的胆石症大部分是无症状的；有症状的胆石症应该按照临床常规进行治疗。垂体激素垂体激素分泌不足在经蝶窦手术后常见，在垂体放疗后更为常见。因此，持续或复发性库欣氏病患者可能存在一种或多种垂体激素缺乏。由于本品的药理活性是模拟生长抑素，除了抑制 ACTH 以外，不排除其同时抑制其它垂体激素。因此，应在开始治疗前评估垂体功能(例如，TSH/游离 T4、GH/IGF-1)，并在治疗过程中根据临床需要定期进行监测。药物-药物相互作用本品可能会降低环孢霉素的相对生物利用度。本品与环孢霉素联合应用时，可能需要调整环孢霉素的用量以维持其治疗水平。

帕瑞肽是环六肽生长抑素类似物，通过结合生长抑素受体(SSTR)发挥其药理学活性。已知人生长抑素受体有 5 种亚型：SSTR1、2、3、4 和 5。正常生理条件下，这些受体亚型在不同组织中表达。库欣氏病患者的促皮质激素肿瘤细胞有过量 SSTR5 表达，其他亚型不表达或表达水平很低。帕瑞肽结合并激活 SSTR，抑制 ACTH 分泌，导致皮质醇分泌减少。

吸收在健康志愿者中本品皮下给药可快速吸收，血药浓度达峰时间 Tmax为 0.25-0.5 小时。在单次给药和多次给药后 Cmax和 AUC 都大致与剂量呈比例关系。尚未进行本品在人体的生物利用度的临床研究。根据大鼠和猴非临床研究的绝对生物利用度数据，预期在人体中帕瑞肽皮下给药的绝对生物利用度是完全的。因本品是经胃肠外途径给药，其吸收不太可能受进食的影响。分布健康志愿者中本品广泛分布，表观分布容积大(Vz/F＞100L)。药物在全血细胞和血浆之间的分布不受药物浓度的影响，且本品主要分布在血浆中(91%)。本品与血浆蛋白的结合为中度(88%)，不受药物浓度的影响。根据体外数据，本品可能是外排转运体 P-gp(P-糖蛋白)的底物。根据体外数据，本品不是外排转运体 BCRP(乳腺癌耐药蛋白)、摄入转运体 OCT1(有机阳离子转运子 1)、OATP(有机阴离子转运多肽)1B1、1B3 或 2B1 的底物。在治疗剂量水平下，本品也不是 UGT1A1，OATP，1B1 或 1B3，P-gp，BCRP，MRP2 以及 BSEP 的抑制剂。生物转化本品对代谢高度稳定，体外数据表明本品并不是任何主要 CYP450 酶的底物、抑制剂或诱导剂。在健康志愿者血浆、尿和粪便中本品的主要以原形药物存在。排泄本品皮下给药主要经肝脏清除(胆汁排泄)，少量经肾脏清除。在人体 ADME 研究中，本品单剂量 0.6 mg 皮下给药在给药后前 10 天，共回收 55.9±6.63% 的放射活性物质，粪便中回收 48.3±8.16%，尿中回收的 7.63±2.03%。本品在健康志愿者和库欣氏病患者的清除率(CL/F)分别约为 6.7L/小时和 3.8L/小时。根据 AUC 的蓄积比，健康志愿者中有效半衰期(t1/2,eff)大约为 12 小时。稳态药代动力学不同皮下给药剂量研究显示，健康志愿者中本品的剂量范围为 0.05-0.6 mg 每日一次(q.d.)，以及库欣氏病患者中本品 0.3 mg-1.2 mg b.i.d 时，药代动力学曲线呈线性，且药代动力学参数不随时间而改变。库欣氏病患者群体药代动力学分析提示 90% 稳态 Cmax和 90% 稳态 AUC 分别在给药后 1.5 和 15 天达到。根据 AUC 的蓄积比，健康志愿者中计算得到的有效半衰期(t1/2,eff)大约为 12 小时(0.05、0.2 和 0.6 mg q.d 剂量组平均在 10 和 13 小时之间)(参见

)。

儿童患者没有进行儿童患者的临床研究。肾功能损害患者尚未在肾功能异常患者中进行临床研究。但人体中少量帕瑞肽经肾清除。预期肾功能水平不会明显影响循环中帕瑞肽的药物水平。肝功能损害患者在肝功能损害(Child-Pugh A、B 和 C)受试者的临床研究中，与肝功能正常的受试者相比，中重度肝功能损害(Child-Pugh B 和 C)的受试者药物暴露量存在明显差异。中重度肝功能损害组 AUCinf分别升高 60% 和 79%，Cmax分别升高 67% 和 69%，CL/F 分别降低 37% 和 44%。老年患者( ≥ 65岁)库欣氏病患者的群体药代动力学分析显示年龄为协变量。随着年龄的增加，系统清除率降低、药代动力学暴露增加。在年龄范围为 18-73 岁的临床研究中，每 12 小时给药间期内的稳态药时曲线下面积(AUCss)相对于 41 岁典型患者的变异为 86% 至 110%。该变异度为中度，考虑到该变量是从宽年龄范围所观察到的效应，因此认为其意义较小。年龄超过 65 岁的库欣氏病患者的数据有限，但是与年轻患者相比，在安全性和有效性方面没有任何提示有临床意义的差异。人口统计学本品的群体药代动力学分析提示，种族和性别对 PK 参数没有影响。在库欣氏病患者群体 PK 分析中瘦体重(总体重减去估计体脂重量)为协变量。瘦体重范围为 33-83 kg 的研究中，AUC 相对于 49 kg 典型患者的变异为 67%-134%(相当于总体重范围是 43.0-175 kg，中位体重为 77.4 kg)。认为这一变化为中度且临床意义很小。在中国人群中的药代动力学一项Ⅰ期临床研究共入选了 45 名中国健康志愿者。每个受试者接受了帕瑞肽 0.3 mg、0.6 mg 和 0.9 mg 单剂给药，以及帕瑞肽 0.3 mg、0.6 mg 和 0.9 mg 每天 2 次多剂给药。皮下注射给药后帕瑞肽吸收迅速，单次给药后中位达峰时间为 0.5 小时，多次给药后中位达峰时间为 0.25-0.5 小时。中国健康志愿者中帕瑞肽单次给药后的终末半衰期约为 10-13 小时。单次给药后帕瑞肽清除率(CL/F)为 7.3-8.4 升/h，多次给药后帕瑞肽的清除率(CLss/F)为 6.7-7.3 升/h。帕瑞肽 0.3-0.9 mg 剂量范围内，中国健康志愿者单次和多次给药后药物暴露量大致与给药剂量呈比例关系，药代动力学参数不随时间变化而改变。一项Ⅲ期临床研究共入选了 20 名中国库欣氏病患者，研究中采集了患者稳态时的药物谷浓度，分析发现中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群相似(表 5)。表5中国库欣氏病患者的稳态药物谷浓度与其他人群患者的比较*：研究中允许受试者上调或下调给药剂量。因此 N 为实际接受过某一剂量组治疗的总例数。90% 置信区间几何均数的点估计由线性混合模型计算。对数转换的稳态药物谷浓度为应变量，种族和给药剂量为固定效应，受试者为随机效应。

遗传毒性：帕瑞肽 Ames 试验、人外周淋巴细胞致突变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

大鼠交配前至妊娠期，皮下注射给予帕瑞肽 0.1 mg/kg(按体表面积计算低于人体临床暴露量)，可见着床丢失数显著增加，存活胚胎、黄体和着床点显著减少。1 mg/kg(按体表面积计算，高于临床最大治疗暴露量的 5 倍)剂量可见发情周期异常或非周期性。大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽 1、5、10 mg/kg，各剂量下可见母体毒性。按 AUC 计算，1 mg/kg 剂量高于临床最大治疗剂量的 4 倍。兔胚胎胎仔发育毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽 0.05、1、5 mg/kg。1 mg/kg 剂量下可见母体毒性(按 AUC 计算，该剂量高于临床最大治疗剂量的 7 倍)。0.05 mg/kg 剂量下可见骨骼异常(按 AUC 计算，该剂量低于临床最大治疗剂量)。大鼠围产期毒性试验中，皮下注射给予帕瑞肽 2、5、10 mg/kg，各剂量下均可见母体毒性(按体表面积计算，2 mg/kg 高于临床最大治疗剂量的 12 倍)。2 mg/kg 剂量下可见由于 GH 抑制导致生理发育迟缓。离乳后，幼仔体重增量与对照组相当，提示上述发育迟缓是可逆的。

大鼠致癌性试验中，皮下注射给予帕瑞肽 0.01、0.05、0.3 mg/kg/天，连续 104 周。在暴露量高于临床推荐最大剂量 1.8 mg/kg/天的暴露量的 7 倍时，未见药物相关的肿瘤。转基因小鼠皮下注射给予帕瑞肽 0.5、1.0、2.5 mg/kg/天，连续 26 周，未见致癌性。

Novartis Pharma Stein AG