阿仑膦酸钠片

本品主要成份为：阿仑膦酸钠化学名称：(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸单钠盐三水合物。

10 mg(阿仑膦酸)

适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊柱骨折(椎骨压缩性骨折)。适用于治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

本品必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料(包括矿泉水)、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收(见

)。为尽快将药物送至胃部，降低对食管的刺激，本品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时和清早起床前服用，否则会增加发生食管不良反应的危险(见

)。如食物中摄入不足，所有骨质疏松患者都应补充钙和维生素 D(见

)。老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者(肌酐清除率 35～60 ml/min)不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不全患者(肌酐清除率 ＜ 35 ml/min)，不推荐使用本品。

推荐剂量为：每天 1 次，1 次 1 片 10 mg。

推荐剂量为：每天 1 次，1 次 1 片 10 mg。

未在儿童中做过研究，儿童不宜使用。

临床研究在临床研究中，本品一般耐受性良好。在一些长达 5 年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。治疗绝经后妇女骨质疏松症两个(美国和多国)大型、实际上设计完全相同的为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，每天应用本品 10 mg，结果显示其总的安全性情况与安慰剂组相似。研究者所报告的在 ≥ 1% 的每天接受本品 10 mg 的病人中，所发生的可能、很可能或肯定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良反应包括：腹痛(本品 6.6%，安慰剂 4.8%)、消化不良(3.6%，3.5%)、食管溃疡(1.5%，0.0%)、吞咽困难(1.0%，0.0%)和腹胀(1.0%，0.8%)。皮疹和红斑很少发生。另外，研究者所报告的在 ≥ 1% 的每天接受本品 10 mg 治疗的病人，发生的可能、很可能或肯定与药物相关的，而且发生率高于安慰剂组的不良反应有：肌肉骨骼疼痛(本品 4.1%，安慰剂 2.5%)、便秘(3.1%，1.8%)、腹泻(3.1%，1.8%)、胀气(2.6%，0.5%)和头痛(2.6%，1.5%)。在以上研究的 2 年延长期(治疗 4 年和 5 年)中，本品 10 mg/天的总体安全性状况与有安慰剂对照的 3 年期间所观察到的相似。另外，由于任何临床不良反应而停用本品每天 10 mg 的患者比例也与该研究的前 3 年相似。以下是研究者报告可能、很可能或肯定与药物有关的不良事件，其发生于为期一年临床中任一组 ≥ 1% 的病人中，或发生于为期三年临床中 ≥ 1% 的接受每天阿仑膦酸钠 10 mg 的病人且发生率高于安慰剂组。一年临床三年临床阿仑膦酸钠每周 70 mg 组(n = 519)%阿仑膦酸钠每天 10 mg 组(n = 370)%阿仑膦酸钠每天 10 mg 组(n = 196)%安慰剂组(n = 397)%胃肠道腹痛3.73.06.64.8消化不良2.72.23.63.5返酸1.92.42.04.3恶心1.92.43.64.0腹胀1.01.41.00.8便秘0.81.63.11.8腹泻0.60.53.11.8吞咽困难0.40.51.00.0肠胀气0.41.62.60.5胃炎0.21.10.51.3胃溃疡0.01.10.00.0食管溃疡0.00.01.50.0肌肉骨骼肌肉骨骼(骨、肌肉或关节)痛2.93.24.12.5肌肉痉挛0.21.10.01.0神经系统头痛0.40.32.61.5全屏查看表格治疗男性骨质疏松症在一项为期两年疗程的双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究中，146 名每日服用本品 10 mg 的男性患者的安全性资料与绝经后妇女的一致。其他研究一项十周的内窥镜研究(包括男女性共 227 人，平均年龄 55 岁)发现，本品每周一次 70 mg 的治疗组与安慰剂组在引起上消化道病变方面没有差别。另一项为期一年的研究(包括男女性共 335 人，平均年龄 50 岁)发现，本品每周一次 70 mg 的治疗组与安慰剂组在总的安全性与耐受性方面相似，并且，男女之间没有差别。产品上市后经验

全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。同其他二膦酸盐一样，在开始服用本品时，会发生一过性的急性期的反应(肌痛、不适和罕见发热)。在存在诱因条件时，会发生罕见的低钙血症。胃肠道反应：恶心、呕吐、食管炎、食道糜烂、食道溃疡、罕见食管狭窄或穿孔、口咽溃疡；罕见胃和十二指肠溃疡。某些较为严重并伴有并发症，尽管它们与药物的因果关系尚未确定(见

及

)。在拔牙和/或局部感染愈合延迟时，会发生罕见的下颌局部骨坏死。肌肉骨骼：骨、关节和/或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残的情况。皮肤：皮疹(偶伴有对光过敏)，瘙痒。罕见的严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松懈症。特殊感觉：罕见眼色素层炎，罕见虹膜炎或虹膜外表层炎。实验室结果在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，本品试验组分别有 18% 和 10% 的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组中分别有 12% 和 3%。但是血清钙 ＜ 8.0 mg/dL(2.0 mmol/L)和血清磷 ≤ 2.0 mg/dL(0.65 mmol/L)的发生率，两组情况相似。

导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能。不能站立或坐直至少 30 分钟者。对本品任何成分过敏者。低钙血症(见

)。

和其它二膦酸盐一样，本品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。在服用本品的病人中，已报告的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些不良反应严重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，应停用本品并就医。在服用本品后躺卧、和/或未用一满杯水送服药物、和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，提供病人详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的(见

)。尽管在广泛的临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡危险性的增加，上市后却有极少量的报告，某些较为严重并伴有并发症。然而，它们与药物的因果关系尚未确定。因为本品对上消化道粘膜有刺激性作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史(近 1 年内)，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术(除外幽门成形术)的病人。为了便于将本品送至胃部从而降低对食管的刺激，应指导病人用一满杯水吞服药物，并且在至少 30 分钟内及在当天第一次进食之前不要躺卧。病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡。应该特别指导病人在就寝前或清早起床前不要服用本品。应该告诉病人，若不遵医嘱就可能增加出现食管问题的危险性。应该告诉病人，如果发生食管疾病的症状(如吞咽困难或疼痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重)，应该停用本品并请医生诊断治疗。服用二膦酸盐的病人会发生骨、关节和/或肌肉疼痛。在上市后经验总结中，这些症状严重和/或致残的情况是罕见的(见

，上市后经验)。症状发作的时间从开始治疗后一天至几个月不等。多数病人停药后症状缓解。当再服用同样药物或再服用另一种二膦酸盐时，症状会再次出现。应当告诉病人，如果漏服了一次每周剂量，应当在知晓后的早晨服用一片。不可以在同一天服用两片，而应按其最初选择的日期计划，仍然每周服用一片。肌酐清除率 ＜ 35 ml/min 的病人，不推荐应用本品(见

)。除雌激素缺乏和老龄之外，还应考虑其他造成骨质疏松的原因。在开始应用本品治疗之前，必须先纠正低钙血症(见

)。其它影响矿物质代谢的异常(例如维生素 D 缺乏)，也应该得到有效治疗。由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可出现轻度的、无症状的血钙和磷酸盐下降，特别是使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收减少。因此，使用糖皮质激素的患者保证摄入足够的钙和维生素 D 是很重要的。

作用机制动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即，骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。动物毒理急性毒性雌性大鼠和小鼠口服阿仑膦酸钠的 LD50值分别为 552 mg/kg(3256 mg/m2)和 966 mg/kg(2898 mg/m2)(相当于人类口服剂量*27600 和 48300 mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg(4000 mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量*10000 mg)。*以患者的体重为 50 公斤计。慢性毒性对大鼠和狗分别进行的长达 1 年和 3 年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种(如狗)出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。致癌作用大鼠口服阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及小鼠口服阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周，均未发现有致癌作用。致突变作用无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg(75 mg/m2)，体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项遗传毒性研究中有四项都是阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有遗传毒性或致癌的危险。繁殖大鼠口服阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。生长发育有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。

吸收以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5～70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性口服 10 mg 为 0.6%，两者相似。如果在标准早餐前 1 或 1.5 小时给药，其生物利用度在两性有类似下降(约 40%)。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少 30 分钟给予本品才发挥作用。如果在标准早餐后 2 小时或 2 小时以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约 60%。对健康者来说，口服给予泼尼松(20 mg 每天三次，连用 5 天)对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义(平均增加 20～44%)。分布研究表明，大鼠静脉给予阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠，由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于 5 ng/ml)。其血浆蛋白结合率约为 78%。代谢还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。清除一次性静脉给予14C 标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射性活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 ml/min，全身清除率不超过 200 ml/min。静脉给药后 6 小时内，其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。病人特征临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg，没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时，阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加(见

)。

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