阿仑膦酸钠片

主要成份为阿仑膦酸钠。化学名称：(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸单钠盐三水化合物。

分子式：C4H12NNaO7P2·3 H2O分子量：325.12

70 mg（按 C4H13NNaO7P2计）

适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和脊髓骨折（脊骨压缩性骨折）。适用于治疗男性骨质疏松以增加骨量。

推荐剂量为：每周 1 次，1 次 1 片 70 mg

推荐剂量为：每周 1 次，1 次 1 片 70 mg。本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收（见

）。本品应该只能在每周固定的一天晨起时使用。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水送服，并且在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的危险（见

）。如食物中摄入不足，所有骨质疏松患者都应补充钙和维生素 D（见

）。老年患者或伴有轻至中度肾功能不全的患者（肌酐清除率 35-60 mL/min）不需要调整剂量。因缺乏相关用药经验，对于更严重的肾功能不全患者（肌酐清除率 ＜ 35 mL/min），不推荐使用本品。患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同一天内服用两次。目前尚未确定本产品的最佳疗程。所有经双膦酸盐治疗的患者，都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药 3 至 5 年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

本品不适用于儿童。

临床试验经验由于临床试验实施的条件存在广泛差异，一种药物在临床试验中的不良反应发生率很难与另一种药物直接进行比较，因此可能无法反映临床实践中的实际发生率情况。治疗绝经后妇女骨质疏松症每日给药四项临床试验评估了本品治疗绝经后妇女骨质疏松症的安全性，在这四项试验共入组了 7453 名女性，年龄为 44-84 岁。研究 1 和研究 2 在设计上一致，都是为期 3 年的双盲、安慰剂对照的多中心研究（美国和多国；n = 994）；研究 3 为骨折干预试验（Fracture Intervention Trial，FIT）中为期 3 年的椎体骨折队列（n = 2027）；研究 4 为 FIT 研究中为期 4 年的临床骨折队列（n = 4432）。整体而言，3620 名患者接受了安慰剂治疗，3432 名患者接受了阿仑膦酸钠治疗。这些临床研究还招募了之前已有胃肠道疾病的患者和同时服用非甾体抗炎药物的患者。在研究 1 和研究 2 中，所有女性都以碳酸钙的形式摄入了 500 mg 的元素钙。在研究 3 和研究 4 中，每日膳食钙摄入低于 1000 mg 的所有女性额外补充每日 500 mg 的钙和 250 国际单位的维生素 D。在研究 1 和研究 2 接受 10 mg 的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗的患者以及研究 3 和研究 4 的所有患者之中，因各种原因死亡的发生率在安慰剂组中为 1.8%，在阿仑膦酸钠组中为 1.8%。严重不良事件的发生率在安慰剂组中为 30.7%，在阿仑膦酸钠组中为 30.9%。由于临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组中为 9.5%，在阿仑膦酸钠组中为 8.9%。表 1 显示了这些研究中发生于阿仑膦酸钠或安慰剂组的被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物有关且在 ≥ 1% 患者中报告的不良反应。表 1. 在绝经后妇女骨质疏松症的治疗研究中被研究者判定为可能、很可能和肯定与药物相关的，并且在 ≥ 1% 患者中报告的不良反应* 10 mg/天治疗 3 年† 5 mg/天治疗 2 年后改为 10 mg/天治疗 1 年或 2 年。罕见皮疹和红斑。胃肠道不良反应：1 名接受阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次的患者有消化道溃疡和胃切除手术史，且同时在服用阿司匹林，该患者发生吻合口溃疡，并伴有微量的出血，研究者认为这与药物有关。终止阿司匹林和阿仑膦酸钠后，患者康复。在研究 1 和研究 2 中的患者中，49%-54% 在基线时有胃肠道疾病史，54%-89% 在研究过程中服用了非甾体类抗炎药物或阿司匹林。（见

）。每周给药在为期 1 年的双盲多中心研究中，研究者将每周服用 70 mg 阿仑膦酸钠与每天服用 10 mg 阿仑膦酸钠进行了比较，评估了前者对治疗绝经后骨质疏松症的安全性。阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次与阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次的总体安全性和耐受性相似。被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且在任意一治疗组 ≥ 1% 患者中报告的不良反应列于表 2。表 2. 在绝经后妇女骨质疏松症的治疗研究中研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且在 ≥ 1% 患者中报告的不良反应治疗男性骨质疏松症在两项安慰剂对照、双盲、多中心男性患者研究中（阿仑膦酸钠 10 mg，每日一次的 2 年研究，和阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次的 1 年研究），因所有临床不良事件而导致的中止治疗率分别为：阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次组为 2.7%，相应的安慰剂组为 10.5%；阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次组为 6.4%，相应的安慰剂组为 8.6%。在这些研究中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的且在 ≥ 2% 患者（阿仑膦酸钠或安慰剂）中发生的不良反应列于表 3。表 3. 在男性骨质疏松症患者进行的研究中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且在 ≥ 2% 患者中发生的不良反应上市后经验上市后监测到本品的下列不良反应/事件（发生率未知）本品在上市后使用过程中，被报告出现下列不良反应。因为这些不良反应来自于无法确定数量的人群自发报告，所以无法可靠估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露之间的因果关系。全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后出现一过性肌痛、不适、乏力和发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性低钙血症。外周性水肿。胃肠道反应：食管炎、食道糜烂、食管溃疡、罕见食管狭窄或穿孔及口咽溃疡；胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴有并发症（见

及

）。局限性下颌骨坏死，可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关（见

）。肌肉骨骼：骨骼、关节、和/或肌肉疼痛、背痛，偶见严重和/或致残的情况（见

）；关节肿胀，股骨干非典型骨折（见

）。神经系统：头晕、眩晕和失眠。呼吸系统：胸部：胸部痛、胸部不适、呼吸困难、急性哮喘加重。心血管：心悸。免疫系统：超敏反应。消化系统：食欲减退。泌尿系统：血尿症、尿频、肾功能损害。皮肤：皮疹（偶伴对光过敏），瘙痒，脱发。严重的皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和毒性表皮坏死溶解症。眼部症状：眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。耳部疾病：罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。实验室检查结果在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，服用阿仑膦酸钠的患者中分别有约 18% 和 10% 出现了轻微且短暂的无症状血清钙和磷的下降，安慰剂组分别为 12% 和 3%。但是血清钙下降到低于 8.0 mg/dL（2.0 mM）的发生率和血清磷下降到低于或等于 2.0 mg/dL（0.65 mM）的发生率在两个治疗组中相似。

导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能（见

）；不能站立或直坐至少 30 分钟者（见

和

）；对本产品任何成份过敏者，曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿（见

）；低钙血症（见

）。

上消化道不良反应和其它口服双膦酸盐一样，本品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。由于本品可能产生的剌激性及存在加重潜在疾病的可能性，有活动性上消化道疾病（如 Barrett's 食道、吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡）的患者服用本品时应予以关注。在口服双膦酸盐（包括本品）治疗的患者中，己报告的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶见出血，罕有食管狭窄或穿孔。其中有些病例，因这些不良反应加重而需要住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，患者如果发生吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，应指导其停用本品并就医。在口服双膦酸盐（包括本品）后躺卧、和/或无法将双膦酸盐（包括本品）用推荐的一整杯水（175 mL-250 mL）送服，和/或出现提示食管剌激的症状后仍继续服药的患者，发生严重食管不良反应的风险更大。因此，向患者提供详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见

）。对于那些因智力障碍而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。已有上市后报告口服使用双膦酸盐会发生胃和十二指肠溃疡，其中有些很严重并伴并发症，尽管对照临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡风险增加。（见

）。颌骨坏死在服用包括本品的双膦酸盐的患者中，可自发报告颌骨坏死（ONJ），这一般与拔牙和/或局部感染伴愈合延迟相关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如，拔牙、种植牙、骨科手术）、癌症诊断、伴随治疗（如化疗、放疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂、吸烟）、口腔卫生差、伴随疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血病、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之提高。对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。在接受双膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。基于个体获益/风险评估，应考虑是否终止双膦酸盐的治疗。在接受双膦酸盐治疗时，鼓励患者保持良好的口腔卫生，接受常规的口腔检查，并报告任何口腔症状，如牙齿松动、疼痛或肿胀。非典型性股骨干骨折在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到，患者在骨折时也在接受糖皮质激素（如：强的松）治疗。有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。基于个体获益/风险评估，应考虑是否终止双膦酸盐的治疗。肌肉骨骼疼痛据上市后经验报告，在使用双膦酸盐（被批准用于骨质疏松的预防和治疗）的患者中曾偶尔发生严重的导致功能障碍的骨、关节和/或肌肉疼痛（见

）。这类药物中包括本品阿仑膦酸钠，多数患者为绝经后女性。自服用药物至症状发作的时间从一天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状缓解。重新使用同一药物或其他双膦酸盐后，一些患者可再次出现这些症状。在本品安慰剂对照临床试验中，阿仑膦酸钠组和安慰剂组发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。矿物质代谢在开始应用本品治疗之前，必须先纠正低钙血症（见

）。应对其他可影响矿物质代谢的疾病（例如维生素 D 缺乏）进行有效治疗。对于这些患者，在使用本品治疗期间应监测其血清钙和低钙血症的情况。由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可能会发生轻度的、无症状的血清钙和磷水平下降，尤其是使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收会降低。因此，保证摄入足够的钙和维生素 D 是很重要的。肾功能损伤对于肌酐清除率低于 35 mL/min 的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为 35-60 mL/min 的患者不需要调整剂量。肝功能损害因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能损害患者中进行研究。无需进行剂量调整（见

）。

作用机制动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞的 10 倍。标记有放射性活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠上面，后者与骨基质结合后不再具有药理活性，因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即，骨重建部位的数量），而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量增加。

吸收以静脉剂量作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5-70 mg，其平均口服生物利用度在女性为 0.64%，在男性口服 10 mg 为 0.6%，两者相似。如果在标准早餐前 1 或 1.5 小时给药，其生物利用度在两性有类似下降（约 40%）。骨质疏松研究证明，在每天第一次进食或喝饮料前至少 30 分钟给予本品才发挥作用。如果在标准早餐后 2 小时或 2 小时以上给药，其生物利用度可以忽略不计。阿仑膦酸钠与咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降约 60%。对健康者来说，口服给予泼尼松（20 mg 每天三次，连用 5 天）对阿仑膦酸钠的口服生物利用度的影响没有临床意义（平均增加 20-40%）。分布研究表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在血浆内的浓度过低，难以进行检验分析（小于 5 ng/mL）。其血浆蛋白结合率约为 78%。代谢还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。清除一次性静脉给予 C14标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射性活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有少量的放射活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71 mL/min，全身清除率不超过 200 mL/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。病人特征临床前研究表明此药不在骨内沉积而迅速由尿排泄。在动物身上长期累积静脉给药 35 mg/kg 没有发现骨吸收饱和的证据。尽管还没有临床资料，但肾功能受损时，和动物研究的结果一样，阿仑膦酸钠通过肾的清除很可能会下降。因此，当肾功能受损时阿仑膦酸钠在体内的蓄积可能会增加（见

）。

急性毒性对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50值分别为 552 mg/kg（3256 mg/m2）和 966 mg/kg（2898 mg/m2）（相当于人类口服剂量*27600 和 48300 mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。而狗口服剂量达 200 mg/kg（4000 mg/m2）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量*10000 mg）。*以患者的体重为 50 kg 计慢性毒性对大鼠和狗分别进行的长达 1 年和 3 年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100 mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5 mg/kg/天时。致癌作用口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10 mg/kg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。致突变作用无论有无代谢活化，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg（75 mg/m2）体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性。因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。繁殖口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。生长发育有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。

化学名称：（4-氨基-1-羟基亚丁 基）二膦酸单钠盐三水合物。分子式：C4H12NNaO7P2·3 H2O分子量：325.12

北京福元医药股份有限公司

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