阿仑膦酸钠维D3片（II）

本品为复方制剂，其组份为阿仑膦酸钠和维生素 D3。*阿仑膦酸钠的化学名称为: *(4-氨基-1-轻基亚于基)二膦酸单钠盐三水合物。

分子式：C4H12NNaO7P2.3 H2O分字量：325.12维生素 D3的化学名称为: (3β,5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三亚乙基四胺-3-醇*结构式为: *分子式： C27H44O分子量：384.6

每片含阿仑膦酸钠 70 mg (以阿仑膦酸计)和维生素 D35600IU (相当于 140ug)。

本品适用于治疗绝经后妇女骨质疏松症以增加骨量，并降低骨折发生率,包括髋部和椎骨骨折(椎体压缩性骨折)。治疗男性骨质疏松症以增加骨量。

治疗绝经后妇女骨质疏松症推荐剂量是本品每周一次，每次一片。对于大多数绝经妇女骨质疏松症患者，适宜的剂量是本品每周一次。治疗男性骨质疏松症以增加骨量。推荐剂量是本品每周一次，每次一片。对于大多数男性骨质疏松症患者,适宜的剂量是本品每周一次。本品必须在服药当天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白水送服，因为其它饮料(包括矿泉水)、食物和一一些药物有可能会降低本品的吸收(见

)。等待时间少于 30 分钟，或与食物、饮料(非白水)或其它药物-起服下，会因减少吸收而减弱阿仑膦酸钠的效果。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，本品应在清晨用一满杯白水(175- 250m)送服，并且在服药后至少 30 分钟之内和当天第一次进食前，病人应避免躺卧卜。本品不应在就寝时及清早起床前服用。否则会增加发生食道不良反应的风险(见[注意事项]:上消化道不良反应)。如果饮食中钙摄入不足，患者可额外补充钙剂(见

：矿物质代谢)。对于维生素 D 缺乏的高风险患者(如，年龄大于 70 岁、哺乳或慢性疾病)，除了服用本品，可能需要增加维生素 D 的补充量。对于胃肠道吸收不良维综合征患者，可能需要补充较高剂量维生素 D，可以考虑检测 25-羟维生素 D 水平。维生素 D 的推荐摄入量为 400IU-800IU/天。阿仑膦酸钠维 D3片（70 mg/5600IU）的目的是每周应用一片能提供相当于每天 800IU 的维生素 D。对于老年人或轻中度肾功能不全患者(肌酐清除率 35-60 ml /min), 不需要进行剂量调整。由于缺乏相关用药经验，不推荐在更严重的肾功能不全(肌酐清除率<35 mL/min)患者中应用阿仑膦酸钠维 D3片。患者应该被告知，如果出现漏服的情况，请在记起来后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服药计划，请勿在同一天内服用两次。目前尚未确定本品的最佳疗程。所有经双膦酸盐治疗的患者,都应对是否需要继续使用该类药物进行定期评估。骨折风险较低的患者在用药 3 至 5 年后应考虑停用。终止治疗的患者需周期性地对自己的骨折风险进行重新评估。

本品不适用于儿童。一项针对 139 例患有严重成骨不全的 4~18 岁儿童患者所进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期 2 年的研究评价了阿仑膦酸钠的有效性和安全性。109 例患者 随机分为阿仑膦酸钠 5 mg/天组(体重<40 kg) 和阿仑膦酸钠 10 mg/天组(体重 240 kg)，另外 30 例患者进 入安慰剂组。患者的平均基线腰椎骨密度(BMD) 之值为-4.5。阿仑膦酸钠组的患者从基线到第 24 个月的腰椎骨密度 Z-评分的平均变化为 1.3,安慰剂组患者的为 0.1。用阿仑膦酸钠治疗未能减少骨折风险。阿仑膦酸钠组在研究的第 12 个月经影像学确认的发生骨折的患者有 16% 在第 24 个月通过影像学检查发现骨折愈合延迟(骨痂重建)或骨折不愈合，而安慰剂组为 9%。在阿仑膦酸钠组患者中，第 24 个月骨组织形态测量学数据显示骨转化降低，骨矿化延迟但是无矿化缺陷。阿仑膦酸钠组和安慰剂组之间在骨痛缓解方面没有显著的统计学差异。阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用率与在成年人中观察到的相似。

临床试验经验由于临床试验 实施的条件存在广泛差异，一种药物在临床试验中的不良反应发生率很难与另-种药物直接进行比较，因此可能无法反映临床实践中的实际发生率情况。阿仑膦酸钠（FOSAMAX）每日一次四项临床试验评估了阿仑膦酸钠治疗女性绝经后骨质疏松症的安全性，这四项试验共入组了 7453 名女性,年龄为 44~84 岁。研究 1 和研究 2 在设计上一致，都是为期 3 年的双盲安慰剂对照的多中心研究(美国和多国; n = 994); 研究 3 为骨折于预试验(Fracture Intervention Tial, FIT)中为期 3 年的椎体骨折队列(n = 2027)；研究 4 为 FIT 研究中为期 4 年的临开队列 4432)。整体豆，3620 者接受文配烈治行，3432 多患者接受仑膦酸钢准。看女性都以碳酸钙的形武摄入 j500m 的元素钙。在研究 3 和研究 4.每日膳食钙摄入低于 1000 mg 的所有女性都额外补充了每日 500 mg 的钙和 250 国际单位的维生素 D。在研究 1 和研究 2 接受 10 mg 的阿仑膦酸钠或安慰剂治疗的患者以及研究 3 和研究 4 的所有患者之中，全因死亡率在安慰剂组中为 1.8%，在阿仑膦酸钠组中为 1.8%。严重不良事件的发生率在安慰剂组中为 30.7%，在阿仑膦酸钠组中为 30.9%。由于临床不良事件而终止研究的患者比例在安慰剂组中为 9.5%，在阿仑膦酸钠组中为 8.9%。表 1 显示了这些研究中发生于阿仑膦酸钠或安慰剂组的被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物有关且发生率大于或等于 1% 的不良反应。表 1:在绝经后女性中进行的骨质疏松症治疗研究被研究者判定为可能、很可能和肯定与药物相关的，并且 ≥ % 的患者中发生的不良反应10 mg/天治疗 3 年5 mg/天治疗 2 年后改为 10 mg/天，治疗 1 年或 2 年。罕见皮疹和红斑。

1 名接受阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次的患者有消化性溃疡和接受胃切除手术史且同时在服用阿司匹林，该患者发生吻合口溃疡，并伴有微量的出血，研究者认为这与药物有关。终止阿司匹林和阿仑膦酸钠后，患者康复。在研究 1 和研究 2 的患者中，49%~54% 在基线时有肠胄疾病史，54%-89% 在研究过程中服用了留体类抗炎药物或阿司匹林(见

）实验室检查结果:在双育、多中心对照研究中服用阿仑膦酸钠的患者中分别有约 18% 和 10% 出现了轻堂 8.0 mg/dL(2.0 mM)的发生室和血清磷降到低或生 2.0 mg/dL(0.65 mM)的发生率在两个落疗组中相似。阿仑膦酸钠(FOSAMAX)每周一次在为期 1 年的双盲多中心研究中，研究者将每周服用 70 mg 阿仑膦酸钠与每天服用 10 mg 阿仑膦酸钠进行了比较，评估了前者对治疗绝经后骨质疏松症的安全性。阿仑膦酸钠 70 mg 每周一次 与阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次的总体安全性和耐受性特点相似。被研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，井且在任意一治疗组 ≥ % 患者中发生的不良反应列于表 2。男性骨质疏松症两项安慰剂对照、双盲、多中心，在男性患者中进行的研究中(阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天为期 2 年研究和阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 70 mg 每周一次为期 1 年研究)， 因所有临床不良事件而导致的终止治疗率分别为：阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天组为 2.7%，安慰剂组 10.5%; 阿仑膦酸钠（FOSAMAX) 70 mg 每周一-次组为 6.4%，安慰剂组 8.6%。在这些试验中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的且在 z2% 患者(阿仑膦酸钠(FOSAMAX)或安慰剂中发生的不良反应列于表 3。表 3:在男性患者中进行的骨质疏松症研究中，研究者判定为可能、很可能或肯定与药物相关的，并且 ≥ 2% 的患者中发生的不良反应伴随使用雌激素或雌激素/黄体酮产品在绝经后妇女中进行的 2 项研究中 (分别为期 1 年和 2 年，n = 853) ,阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天与雌激素和/或黄体酮联合治疗(n = 354)的安全性和耐受性与单药治疗相似。阿仑膦酸钠维 D3片一项在绝经后女性骨质疏松症患者(n = 682)和男性骨质疏松症患者(n = 35)中进行的为期 15 周、双盲、多国试验中，阿仑膦酸钠维生素 D3片(70 mg/28001U) 的安全性与阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 70 mg 每周-一次相似。在其为期 24 周双盲、延伸研究中，包括女性(n = 619)和男性(n = 33)，研究显示服用阿仑膦酸钠维 D3片(70 mg/2800IU)的安全性与服用阿仑膦酸钠维 D3片(70 mg/28001U)加维生素 D328001U (相当于维生素 D356001U)相似。上市后经验在阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 和本品被批准后，已确定了下列不良反应。因为这些反应自愿报告于一个无法确定数量的人群中，所以并不能可靠地估计发生频率，也不能可靠地确定与药物暴露量之间的因果关系。全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和血管性水肿。曾经报告服用阿仑膦酸钠后发生一过性肌痛、不适和乏力症状、罕见发热，通常与初始治疗相关。在存在诱因条件时，会发生症状性低钙血症，外周水肿。胃肠道：食管炎、食管糜烂、食管溃疡、食管狭窄或穿孔及口咽溃荡。曾经报告有胃或十二指肠溃疡，某些较为严重并伴并发症现

及(用法用量）。局限性颌骨坏死，可能与拔牙和/或局部感染愈合延迟有关(见

)。肌肉骨骼:骨关节和/或肌肉疼痛，偶见严重和或致残的情况(见

） ;关节肿胀，股骨干低能量骨折和转子下低能量骨折(见

)。神经系统：头晕和眩晕。肺部：急性哮喘加重。皮肤：皮疹(偶伴对光过敏)、搔痒、脱发。严重的皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征和毒性表皮坏死溶解。特殊感觉：眼葡萄膜炎，巩膜炎或表层巩膜炎。 罕见外耳道胆脂瘤(病灶骨坏死)的报道。

本品禁用于以下情况

导致食管排空延迟的食管异常，例如食管狭窄或弛缓不能(见

);不能站立或直坐至少 30 分钟者(见

);低钙血症（见

）；对本品任何成份过敏者。曾经报道过的过敏反应包括荨麻疹和血管性水肿(见

)。

上消化道不良反应阿仑膦酸钠维生素 D3片和其它双膦酸盐类产品一样，可能对上消化道粘膜产生局部刺激。由于本品有可能产生刺激性及加重潜在的疾病，有活动性上消化道问题(如 arrets 食道、 吞咽困难、其他食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡)的患者服用本品时应予以警告.在服用双膦酸盐类药物包括本品治疗的病人中，曾经报道的食管不良反应有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，偶尔出血，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些病情严重而需要住院治疗。因此医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，应指导其停用本品并就业。在下列患者中，发生严重食管不良反应的风险更大:在服用本品后躺卧、和或不用一整杯水(175~250 ml),服:相/9 出规提否食管制激的证状后他继实服约的病品万生产重食官心民风义的危险性发大。些化两车提供详尽的用药指品，让其充分理解非常重要(见

）。对于那些因智力残疾而不能遵守用药指南的患者，应在适当的监护下应用本品治疗。曾经有上市后报告表明，使用本品会发生胃和十二指肠溃疡，一些很严重, 并伴并发症，不过对照临床试验中没有发现这些风险增加。矿物质代谢阿仑膦酸钠在并始本品治疗前，必须纠正低钙血症(见(禁忌])。应对其它可影响矿物质代谢的疾病(如维生素 D 缺乏)进行有效治疗。对于这些患者，在本品治疗期间，应监测血清钙和低钙血症的症状。推测可能是因为阿仑膦酸钠的增加骨密度的作用，可能会发生轻度无症状的血清钙和磷水平下降。维生素 D3本品不应单独用于治疗维生素 D 缺乏(通常定义为 25-羟维生素水平低于 9 ng/mL)。维生素 D 缺乏高风险患者可能需要补充较高剂量的维生素 D（见

)。对于胃肠道吸收不良综合症患者，可能需要补充较高剂量维生素 D，并考虑检测 25-羟维生 D 水平。对于与 1，25 三轻维生素 D 过度生成相关的疾病患者中 如白血病淋巴瘤、肉状瘤病) ,补充维生素 D3可能会加重高钙血症和/或高钙尿。在这些患者中，应监测血钙和尿钙水平。肌肉骨骼疼痛据上市后经验报告,在使用双膦酸盐(批准用于预防和治疗骨质疏松症)的患者中，曾偶尔发生严重骨、关节和/或肌肉疼痛(见

)。在这些药物中包括阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 。多数患者为绝经后女性。应用药物后至症状发作的时间从 1 天至数月不等。如果出现严重症状，应停用。多数患者停药后症状减轻。重新使用同一药物或其它双膦酸盐后，一些患者可再次出现症状。在阿仑膦酸钠(FOSAMAX)的安慰剂对照临床试验中，在阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 组和安慰剂组之间,发生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。颌骨坏死在服用双膦酸盐的患者中，曾经报道发生颌骨坏死(ONJ) ，通常与拔牙和/或局部感染并伴愈合延迟有关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗(如，拔牙、种植牙骨科手术)。癌症诊断、伴随治疗(如化疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂)、口腔卫生差、伴随疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝障碍、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之升高。对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可能会降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。在接受双膦酸盐治疗时发生了颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。应依据个体获益/风险评估，考虑是否终止双膦酸盐的治疗。非典型转子下骨折和骨干股骨骨折在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的低能量或低创伤的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上锥形部的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。非典型性股骨骨折最常见的是其受伤区域只有微小的创伤或没有创伤。这类骨折可能是双侧的，且许多患者报告在该区域有前驱疼痛，通常表现为大腿钝痛，前驱疼痛在出现完全性骨折前会持续几周至几个月。一些报告注意到，患者在骨折时也在接受糖皮质激素(如:强的松)治疗。有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该对侧肢体的骨折症状和体征进行评估。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。肾功能不全对于肌酐清除率低于 35mLmin 的患者，不推荐服用本品。肌酐清除率为 35-60 ml/min 的患者不需要调整剂量。肝功能不全

阿仑膦酸钠因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整(见

)。维生素 D3在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不被充分地吸收。

阿仑膦酸钠动物研究发现本品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对破骨细胞介导的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但缺乏皱褶，而皱褶的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的阿仑膦酸钠[3 H]在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的 10 倍。标记有放射活性的阿仑膦酸钠[3 H]分别给予大鼠 6 天和小鼠 49 天后，检查其骨组织发现正常骨形成于阿仑膦酸钠之上;后者与基质结合后不再具有药理活性。因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换(即骨重建部位的数量)，而且在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。维生素 D3维生维生素 D内容是皮肤在紫外线的作用下由 7-脱氢胆固醇光化学转换为维生素 D内容前体，然后非酶同分异构化而生成维生素 D内容。在献之允证阳光限射维生素 D内容年要饮食中的富乔成 皮肤和饮食中的维生 D3 大收收人型性的 1，25 二羟基维生素 D3(骨化三醇。1，25 二羟基维生素 D3的基本作用是增加肠道对钙磷的重吸收，以及谪节血清钙、肾脏钙和磷排泄、骨形成和骨吸收。正常骨形成需要维生素 D3。 当缺乏阳光照射或营养不良时会引起维生素 D 不足。维生素 D 不足与负钙平衡、骨量丢失、骨折危险性增高相关。严重时，维生素 D 缺乏会引|起继发性甲状旁腺功能亢进症、低磷血症、近端肌肉乏办、骨软化，进一步增加骨质疏松症患者跌倒和骨折的风险。

吸收阿仑膦酸钠以静脉剂量(IV)作参考，空腹及标准早餐前 2 小时给予阿仑膦酸钠 5~70 mg,其平均口服生物利用度在女性为 0.64%。在男性为 0.6%，两者相似。阿仑膦酸钠维 D3片(70 mg/2800IU) 片剂中的阿仑膦酸钠和阿仑膦酸钠 70 mg 片剂中的具有生物等效性。在 49 例绝经期妇女中进行研究，以考察进食时间对阿仑膦酸钠生物利用度的影响。当 10 mg 阿仑膦酸钠于进食标准早餐前 0.5 或 1 小时给予时，与进食前 2 小时给药相比，生物利用度减少(大约 40%)。在治疗和预防骨质疏松症的研究中，至少于进食早餐前 30 分钟给予阿仑膦酸钠都是有效的。不管阿仑膦酸钠于进食标准早餐的同时给予或进食 2 小时后给予，其生物利用度均可忽略不计。伴随使用阿仑膦酸钠和咖啡或橙汁均减少生物利用度大药 60%。维生素 D3空腹，在进食标准膳食前两小时给予阿仑膦酸钠维 D3片，维生素 D3的血清-浓度-时间曲线下的基线校正平均面积(AUCo-120trs)为 120.7 ng-hr/mL。维生素 D3的基线校正平均最大血清浓度(Cmax) 为 4.0 ng/mL,基线校正平均达峰时间(Tmax)为 10.6 小时。阿仑膦酸钠维 D3片中的 56001U 维生素 D3的生物利用度与单用 2 次 2800IU 维生素 D3相似。分布阿仑膦酸钠临床前研究(雄性大鼠)表明，静脉给予大鼠阿仑膦酸钠 1 mg/kg 后，其瞬间分布于软组织，但接着迅速再分布于骨组织或通过尿排泄。其在人体内的平均稳态分布容积，除了骨组织外，至少为 28L。口服给予治疗剂量的阿仑膦酸钠由于其在 fm 浆内的浓度过低，难以进行检验分析(小于 5 ng/m) 。其血浆蛋白结合率约为 78%。维生素 D3药物吸收后，维生素 D3作为乳糜颗粒的一部分进入血液，绝大部分维生素 D3快速分布于肝脏，在肝脏代谢为主要贮存形式-25 羟基维生素 D3少部分以维生素 D3的形式贮存于脂肪和肌肉组织，以后释放入血循环。循环中的维生素 D3与维生素 D 结合蛋白结合。*代谢 *阿仑膦酸钠还没有证据表明阿仑膦酸钠在动物或人体内代谢。维生素 D3维生素 D3在肝脏快速羟化代谢为 25-羟基维生素 D3,然后在肾脏代谢为 1, 25-二羟基维生素，后者是维生素 D3生物活性形式，并在清除前进一步羟化，小部分维生素 D3在排泄前被糖脂化。清除阿仑膦酸钠一次性静脉给予 C14标记的阿仑膦酸钠发现，约 50% 的放射活性在 72 小时内由尿排泄，粪便中没有或只有很少量的放射性活性。一次性静脉给予 10 mg 阿仑膦酸钠后测定其肾清除率为 71m/min (64，78;90% CI[可信区间])，系统清除率不超过 200 ml/min。静脉给药后 6 小时内其血浆浓度下降 95% 以上。其在人体内的终末半衰期估计大于 10 年，这提示阿仑膦酸钠从骨骼中释放。根据上述结果，估计用阿仑膦酸钠（FOSAMAX）（10 mg/天）口服治疗 10 年后，每日从骨骼中释放的阿仑膦酸钠量大约占从胃肠道吸收的量的 25%。维生素 D3给予健康个体放射活性的维生素 D3，48 小时后尿液放射活性的平均清除率是 24%，而 4 天后粪便放射活性的平均清除率是 4.9%。两种情况下，清除的放射性几乎均来自代谢产物。口服阿仑膦酸钠维生素 D3 片后血清维生素 D3 的平均半衰期大约为 24 小时。特殊人群儿童:阿仑膦酸钠在儿童中的口服生物利用度与成人相似;但是，没有证据表明阿仑膦酸钠维 D3片适用于儿童。

阿仑膦酸钠在男性和女性中的生物利用度以及静脉内给药后排泄入尿中的部分相似。老年人阿仑膦酸钠阿仑膦酸钠在老年人和较年轻患者中的生物利用度和分布(尿排泄)相似。对阿仑膦酸钠无需进行剂量调整（见

）。维生素 D3老年人对食源中维生素 D3的需求量增加。种族：对由于种族差异所致药代动力学差异未进行研究。

阿仑膦酸钠临床前研究表明肾功能衰竭大鼠的血浆、肾、脾和胫骨中的药物浓度增加。在健康对照中，未在骨中沉积的药物被快速排泄入尿中。年轻雄性大鼠静脉内给药 3 周后，累积剂量达 35 mg/kg 亦未发现骨摄取达饱和的迹象。尽管没有可供使用的临床信息，但很可能如同动物体内一样，在肾功能低下的患者中经肾消除的阿仑膦酸盐将减少。由此预计阿仑膦酸盐在肾功能低下患者骨中的蓄积可能会稍高。对轻到中度肾功能不全(肌酐清除率为 35-60 mL/min 患者无需进行剂量调整。由于缺乏在肾功能衰竭患者中的应用经验，因此不推荐将阿仑膦酸钠维 D3片用于更加严重的肾功能不全患者(肌酐清除率 35 mL/min)。维生素 D3肾功能不全患者产生活性 1.25-二羟维生素 D3代谢物的能力降低。肝功能不全阿仑膦酸钠因为有证据表明阿仑膦酸钠不在胆汁中代谢或排泄，因此未在肝功能不全患者中进行研究。无需进行剂量调整。维生素 D内容维生素 D内容在由于胆汁生成不足所造成的吸收不良的患者中可能不能够被充分地吸收。药物相互作用阿仑膦酸钠静脉内给予雷尼替丁使得阿仑膦酸盐的口服生物利用度加倍。该生物利用度增加的临床意义以及患者口服给予 H2拮抗剂后是否会出现类似增加尚不清楚。在健康受试者中 口服强的松(一日 3 次，每次 20 mg, 共 5 天)对阿仑膦酸盐的口服生物利用度不会产生临床意义性上的改变（平均增加范围从 20 到 44%）。含钙和其他多价阳离子的产品很可能干扰阿仑膦酸盐的吸收。维生素 D3Olestra (油脂代用品)、矿物油、奥利司他及胆酸螯合剂(例如消胆胺、考来替泊)可以干扰维生素 D 的吸收。抗惊厥药、甲氰咪胍和噻嗪类可能增加维生素 D 的分解代谢。

治疗绝经后妇女骨质疏松症对骨折发生率的影响有关阿仑膦酸钠(FOSAMAX)对骨折发生率的疗效数据是从 3 个临床研究中得出的:美国和多国研究结果联合分析：在试验中，患者腰椎骨密度（BMD) T 值 ≤ 2.5,伴或不伴椎骨骨折史。骨折干预研究 FractureItnvention Tial (FT3 年期) ：患者在基线时至少具有一处椎骨骨折。骨折干预研究（FIT4 年期）：患者基线时具有低骨量，但不伴椎骨骨折。为评估阿仑膦酸钠 (FOSAMAX)对椎骨骨折发生率的影响(使用定量 X 线检查,大约三分之一患者具有临床症状)，将 2 项研究设计几乎完全一致的美国研究(入选 478 例患者)和多国研究(15 个国家入选 516 例患者)的结果进行汇总，对比分析安慰剂组和阿仑膦酸钠(FOSAMAX)汇总剂量组(5 或 10 mg 治疗 3 年，或 20 mg 治疗 2 年，随后为 5 mg 治疗 1 年。与安慰剂组相比，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)组发生了一次或多次新发椎骨骨折的比例显著下降，具有统计学显著性(阿仑膦酸钠组和安慰剂组发生率分别为 3.2% 和 6.2%;相对危险度下降 48%)。新发椎骨骨折总数量也有所下降(分别为每 100 例患者 4.2 和 11.3 例)。在汇总分析中，与接受安慰剂的患者相比，接受阿仑膦酸钠(FOSAMAX)患者的身高缩短减少，且具有统计学意义(阿仑膦酸钠组和安慰剂组分别为-3.0 mm 和-4.6 mm)。骨折干预试验(FIT) 包括两项在绝经后女性中进行的研究:在 3 年期研究中，根据放射学检查,患者在基线水平至少具有一处放射学椎骨骨折，在 4 年期研究中，患者在基线水平有低骨量，但无椎骨骨折。在 FIT 的两项研究中，96% 的随机化患者完成了研究(即在研究结束时，按照预定安排接受了结束随访) ;研究完成时，大约仍有 80% 患者在服用试验药物。骨折干预试验：三年期研究（根据放射学检查，患者在基线时具有 1 处以上椎骨骨折）。这是一项在 2027 例患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究（阿仑膦酸钠片（FOSAMAX), n1022;安慰剂，n1005)，研究证明，阿仑膦酸钠(FOSAMAX）治疗 3 年可显著降低骨折发生率(见下表)。具有可评估椎骨骨折的患者数量：阿仑膦酸钠（FOSAMAX），n = 984；安慰剂：n = 966P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001，P = 0.007此外，在基线有椎骨骨折的患者人群中，阿仑膦酸钠（FOSAMAX）治疗可显著降低住院率（分别为 25.0% 和 30.7%）。三年期 FIT 研究，安慰剂组 1005 例患者中发生了 22 例(2.2%) 髋部骨折，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)组 1022 例患者发生了 11 例(1.1%) (p = 0.047)。 下图显示的为该研究中髋部骨折的累积发生率。在三年期 FIT 试验中，髋部骨折的累积发生率(患者基线时经放射学诊断有椎骨骨折)骨折干预试验:四年期研究(患者基线水平有低骨量,但不伴椎骨骨折

)。一项在 4432 例患者(阿仑膦酸钠(FOSAMAX), n = 2214;安慰剂，n = 2218) 中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，进一步研究了阿仑膦酸钠(FOSAMAX)对骨折发生率的降低作用。该研究目的是招募具有骨质疏松症的女性患者，定义为基线股骨颈骨密度(BMD) 至少比年轻成年女性低 2 个标准差。然而，由于后来对股骨颈骨密度(BMD)标准化数值的修订，发现 31% 的患者不符合入选标准，因此，这一试验纳入的既有骨质疏松症女性患者，也有非骨质疏松症女性。下面的表中显示的为骨质疏松症患者的结果。在四年期 FI 试验中，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)对骨质疏松症患者骨折发生率的影响(患者基线时无椎骨骨折)↑基线股骨颈骨密度(BMD)至少比年轻成年女性低 2 个标准差，可对椎骨骨折评估的患者数量:阿仑膦酸钠(FOSAMAX), n = 1426;安慰剂，n = 1428t 无显著性。这一试验的把握度不足以检测各试验基地之间的差异。p = 0.035, p = 0.01，p<0.001各项研究中的骨折结果在三年期 FIT 研究中，阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 使至少发生一次新发椎骨骨折(经放射学检查诊断)的女性百分比从 15.0% 下降到 7.9% (相对危险度下降 47%，p<0.001)；在四年期 FIT 试验中，该百分比从 3.8% 下降到 2.1% (相对危险度下降 44%，p = 0.001)；在美国/多国汇总研究结果中，该百分比从 6.2% 下降到 3.2% (相对危险 2.1% (相对危险度下降 48%，p = 0.034)。在美国/多国研究汇总结果中，阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 使发生多次(2 次或以上)新发椎骨骨折的患者百分比从 4.2% 降低为 0.6% (相对危险度下降 87%，p<0.001)， 在三年期 FIT 研究中，从 4.9% 下降为 0.5% (相对危险度下降 90%，p<0.001)。在四年期 FIT 研究中，阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 使发生多次新发椎骨骨折的患者百分比从 0.6% 降低为 0.1% (相对危险度下降 78%，p = 0.035)。因此，无论女性骨质疏松症患者先前是否具有椎骨骨折 (放射学诊断)的患者中 ,阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 均能降低椎骨骨折发生率(放射学诊断）。无论有无基线椎骨骨折(放射学诊断)的患者中，在 3 年或 4 年治疗阶段中，与安慰剂相比,阿仑膦酸钠(FOSAMAX)治疗后身高缩短减慢，具有统计学显著性。在 FIT 研究 3 年期中，研究结束时治疗组间差异为 3.2 mm,四年期研究中的治疗组间差异为 1.3 mm。*对骨密度的影响 *四项为期 2 年或 3 年的双盲、安慰剂对照的临床研究证明了每日服用阿仑膦酸钠 10 mg 对绝经后妇女骨质疏松症的疗效腰椎骨密度

至少比绝经前均数低 2 个标准差，其中包括两项研究设计完全相同的多中心为期 3 年的研究，一项在美国进行，另一项在 15 个国家(国际性)进行，分别入选了 478 例和 51 例患者。下图显示的为: 3 年时每日服用阿仑膦酸钠 10 mg 的患者相对于安慰剂治疗的患者的腰椎、股骨颈和股骨大转子的骨密度(BMD)平均增加百分数。绝经后女性骨质疏松症治疗研究每日服用阿仑膦酸钠 10 mg 三年时骨密度（BMD）增加在每项研究中，治疗 3 年后，与基线和安慰剂相比,阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天治疗患者的每个测量部位的骨密度(BMD)均有显著升高。在每个试验中，骨密度(BMD)也显著升高，这表明，髋部和椎骨骨量的升高并非以其它部位骨量丢失为代价。骨密度(BMD)增加早在治疗 3 个月时就已明显，并在整个 3 年期间持续增加(腰椎骨密度结果见下图)。在这些研究的 2 年延伸研究中，147 例接受阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天治疗患者的腰椎和股骨大转子的骨密度(BMD)继续增加(3~5 年期间的绝对增长为:腰椎 0.94%; 股骨大转子 0.88%)。股骨颈，前臂以及全身骨密度(BMD)均得以维持。无论年龄、种族、基线骨转换率和基线骨密度(BMD) (比绝经前的均数至少低 2 个标准差，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)的有效性相似。因此，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)可总体上逆转骨密度下降，而这是骨质疏松症进展的重要因素。绝经后女性骨质疏松症患者的治疗试验阿仑膦酸钠（FOSAMAX）10 mg/天治疗 3 年时的骨密度（BMD）升高在接受了 1 年或 2 年阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg/天治疗的绝经后骨质疏松症患者中，对中止治疗的影响进行了评估。停止用药后，骨量没有继续增加，骨丢失率与安慰剂组相似。这些数据表明，为了维持药物的作用，需要继续使用阿仑膦酸钠(FOSAMAX)治疗。1 项在绝经后女性骨 质疏松症患者中进行的 1 年、双盲、多中心研究证明了阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 70 mg 每周一次治疗(n = 519)与阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg 每日一次治疗的治疗等效性。对完成研究者进行的初步分析表明，治疗 1 年时与基线值相比，70 mg 每周- 次治疗组(n = 440) 的腰椎骨密度(BMD)平均增加 5.1% (4.8,5.4%; 95%C1)3 10 mg 每天 s 次组(n = 330)平均增加 5.4% (5.0, 5.8%; 95% CI 可信区间):在其它骨骼部位。 两治疗组在其它骨骼部位骨密度(BMD)增加相似。意向性治疗分析结果与在完成者中进行的初步分析结果一致。骨组织学在 270 例绝经后女性骨质疏松症患者中进行了骨组织学试验，患者接受了 1~20 mg/天的阿仑膦酸钠(FOSAMAX)治疗 1、2 或 3 年。结果表明，骨矿化及骨结构均正常，并且正如所预期，与安慰剂相比骨转换降低。根据这些数据以及正常的骨组织学结果，以及在长期接受阿仑膦酸钠治疗的大鼠和狒狒中所观察到的骨强度增加结果，可以得出结论:在阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 治疗中形成的骨具有正常骨质量。伴随使用激素替代治疗，(Hormone Replacement Thearpy, HRT)。在一项子宫切除的绝经后骨质疏松症女性患者(n = 425)中进行的 2 年、双盲、安慰剂对照研究中，评估阿仑膦酸钠(FOSAMAX 10 g 每日一次治疗雌激素(0.625 mg/天)单药治疗或联合治疗对骨密度(BMD)的影响。治疗 2 年时，与雌激素或阿仑膦酸钠(FOSAMAX)单药组相比(均为 6.0%)，联合治疗组的腰椎骨密度(BMD)相对于基线显著增加(8.3%)。在一个在绝经后骨质疏松症女性患者(n = 428)中进行的一项为期 1 年、双盲、安慰剂对照研究中，评估了在稳定剂量(到少 1 年)HRT 雌激素 t 黄体酮)治疗基础上添加阿含膦酸钠(FOSAMAX)治疗对骨密度(BMD)的影响。在 HR 基础上。联合使用阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 10 mg 每日一次治疗 1 年后，腰椎骨密度(BMD)（3.7%）比 HRT 单用组（1.1%）的显著增加。在这些研究中，联合治疗组与单用 HRT 组相比，全髋、股骨颈和股骨转子的骨密度(BMD)均显著增加，或具有有利趋势。对全身骨密度(BMD) 没有显著影响。在 92 例受试者中进行的髂骨活检的组织形态学测量表明，骨结构正常。与安慰剂相比，治疗 18 个月后，在阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 或 HRT 联合治疗组，以及在阿仑膦酸钠(FOSAMAX)或 HRT 单用组，骨转换抑制分别为 98%、94% 和 78%。尚末对阿仑膦酸钠(FOSAMAX)和 HRT 联合治疗对骨折发生率和骨折愈合的长期影响进行研究。治疗男性骨质疏松症以增加骨量两个临床研究证明，阿仑膦酸钠(FOSAMAX)可有效治疗性腺机能减退所致的骨质疏松症或特发性骨质疏松症。一项研究为 2 年期、双盲、安慰剂对照、多中心、阿仑膦酸钠(FOSAMAX)10 mg 每日一次研究，总计入选了 241 例 31~87 岁(平均 63 岁)的男性患者。所有患者符合下列条件之一: 1) 基线股骨颈骨密度(BMD)T 值 ≤ -1；或 2）基线时有骨质疏松性骨折及股骨颈骨密度(BMD)T 值 ≤ -1。治疗 2 年后与安慰剂组比，接受阿仑膦酸钠(FOSAMAX)10 mg/天治疗的男性患者在以下部位骨密度（BMD）分别平均升高：腰椎，5.3%；股骨颈，2.6%；股骨转子，3.1%；全身，1.6%。阿仑膦酸钠(FOSAMAX)治疗还显著减少身高缩短（阿仑膦酸钠(FOSAMAX)和安慰剂组分别为 0.6 mm 和 2.4 mm）。一项研究为 1 年期、双盲、安慰剂对照、多中心、阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 70 mg 每周一一次研究，总计入选了 167 例 38-91 岁(平均 66 岁)的男性患者。在试验中，患者具有下列各项之一: 1)股骨颈骨密度(BMD) T 值 ≤ -2 和腰椎骨密度(BMD) T 值 S-1; 2)腰椎骨密度(BMD) T 值 ≤ -2,和股骨颈骨密度(BMD) T 值 ≤ -1,或 3)基线时有骨质疏松性骨折且股骨颈骨密度(BMD) T 值 ≤ -1。治疗 1 年后与安慰剂相比，接受阿仑膦酸钠(FOSAMAX) 70 mg 每周一次治疗的男性患者在以下部位骨密度(BMD)分别显著升高:腰椎，2.8%;股骨颈，1.9%; 股骨转子，2.0%;全身，1.2%。 骨密度(BMD)升高与在为期 1 年阿仑膦酸钠 10 mg 每日一次研究中结果相似。在两个研究中，无论年龄（ ≥ 65 岁对比 ＜ 65 岁）、性腺功能（基线睾酮 ＜ 9 ng/dL 对比 ≥ 9 ng/dL）、 基线骨密度（BMD）（股骨颈和腰椎 T 值 ≤ -2.5 对比＞-2.5）如何，骨密度（BMD）增加均相似。

动物毒理急性毒性阿仑膦酸钠对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的 LD50 值分别为 552 mg/kg (3256 mg/m2)和 966 mg/kg (2898 mg/m2)(相当于人类口服剂量 27600 和 48300 mg)。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为 626 mg/kg 和 1280 mg/kg。 而狗口服剂量达 200mgkg (4000 mg/m2)仍未见致死作用(相当于人类口服剂量 10000 mg)。以患者的体重为 50 公斤计维生素 D3。给予小鼠单次口服大剂量维生素 D3代谢产物一骨化三醇(4 mg/kg) 治疗,会引起明显的致死性。慢性毒性阿仑膦酸钠对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面:在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用 100m，大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过 2.5ma/kg/天时。维生素 D3一项为期 26 周、重复剂量口服的毒性研究观察了维生素 D3对大鼠相关的影响，包括肾脏钙化和肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。这些改变见于剂量 ≥ 5000IU/kg/天。致癌作用阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天 3.75 mg/kg 观察 105 周以及口服给予小鼠阿仑膦酸钠 10mgkg/天观察 92 周均未发现有致癌作用。维生素 D3维生素 D3的致癌作用在啮齿类动物中尚未进行研究。致突变作用阿仑膦酸钠无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。同样，体外哺乳细胞致突变试验、体外大鼠肝细胞碱性洗脱试验以及静脉给予小鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg (75 mg/m2)体内染色体畸变试验也均未发现其有致突变作用。但是，中国仓鼠卵细胞的体外染色体畸变试验发现：阿仑膦酸钠浓度大于 5 mM 时有弱细胞毒作用，这对人类来说无相关性，因为，体内的治疗剂量不可能达到同样浓度。而且，五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究(体内染色体畸变试验和微生物致突变试验)，以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。维生素 D3在具有或不具有代谢活性的微生物基因突变分析中， 以及在小鼠的体内微核研究中,骨化三醇-维生素 D3的产物，未发现具有基因毒性。阿仑膦酸钠口服给予大鼠阿仑膦酸钠 5 mg/kg 对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天 1.25 mg/kg 的剂量没有任何影响。维生素 D3餐前给予大剂量(150.000 到 200000IU/kg/天)麦角骨化醇(维生素 D2)引起发情周期改变,并抑制大鼠妊娠。维生素 D3对雄性大鼠生殖力的影响尚不清楚。生长发育阿仑膦酸钠有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天 25 mg/kg 和给予兔子每天 35 mg/kg 均未发现有不良影响。维生素 D3维生素 D3的资料尚未获得。给予妊娠兔子大剂量(隔日 ≥ 10000IU 维生素 D2，与对照组相比,胚胎主动脉狭窄的发生率较高。给予怀孕大鼠维生素 D2(400001U/天),可引起新生小鼠死亡、出生体重下降、产后长骨发育不良。

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