阿立哌唑口溶膜

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阿立哌唑口溶膜说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语增加患有痴呆相关精神病老年患者的死亡率患有痴呆相关精神病的老年患者使用抗精神病药物治疗时死亡风险增加。本品未被批准用于治疗痴呆相关的精神病。

通用名称：阿立哌唑口溶膜英文名称：Aripiprazole Oral Soluble Film汉语拼音：Alipaizuo Kourongmo

本品主要成份为阿立哌唑。化学名称：7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮。

Cl ClN NO NHO

分子式：C23H27 Cl2N3O2分子量：448.39

本品为白色或类白色片状薄膜。

用于治疗精神分裂症。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

（1）10mg （2）15mg2

成人：口服，每日一次。阿立哌唑的推荐起始剂量和治疗剂量是10或15 mg/天，不受进食影响。系统评估显示阿立哌唑的临床有效剂量范围为10～30 mg/ 天。用药2周后，可根据个体的疗效和耐受性情况，逐渐增加剂量，最大可增至30 mg。此后，可维持此剂量不变。维持治疗：应对服用阿立哌唑的维持期疗效进行定期评估， 以决定是否继续维持治疗。从服用其他抗精神病药改用阿立哌唑时尚未系统收集精神分裂症患者从其他抗精神病药改用阿立哌唑或阿立哌唑与其他抗精神病药联合用药情况的数据。 虽然某些患者可能可接受立即停用以前的抗精神病药物， 但逐渐停药可能更恰当。 在任何情况下， 都应尽可能缩短抗精神病药的重叠用药时间。剂量调整已知 CYP2D6 低代谢和正在合并服用 CYP3A4 抑制剂或 CYP2D6 抑制剂或强效 CYP3A4 诱导剂的患者建议调整剂量（见表 1） 。当合并使用的药物从合并治疗中撤出， 阿立哌唑的剂量应该调整到原来的水平。 当同时给药的CYP3A4 诱导剂停用时， 阿立哌唑的剂量应在1~2 周内降至原剂量。 同时服用强效、 中效或弱效 CYP3A4、CYP2D6 抑制剂（例如，1 种强效 CYP3A4 抑制剂和 1 种中效CYP2D6 抑制剂或中效 CYP3A4 抑制剂和 1 种中效 CYP2D6 抑制剂）初期，阿立哌唑剂量应减至常用量的 1/4，然后将剂量调整至可获得良好临床疗效。表 1 已知 CYP2D6 低代谢和正在伴随服用 CYP2D6 抑制剂、CYP3A4 抑制剂和/或 CYP3A4 诱导剂的患者的剂量调整因素 阿立哌唑剂量调整已知 CYP2D6 低代谢 服用平时剂量的 1/2已知 CYP2D6 低代谢并正在伴随服用强效 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑，克拉霉素）服用平时剂量的 1/4强效 CYP2D6（如奎尼丁， 氟西汀， 帕罗西汀）或 CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑，克拉霉素）服用平时剂量的 1/2强效 CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂 服用平时剂量的 1/4强效 CYP3A4 诱导剂（如卡马西平，利福平） 在 1~2 周内服用双倍的日剂量阿立哌唑口溶膜的使用方法3

步骤1. 保持阿立哌唑口溶膜在铝箔袋中， 直到准备使用 （注： 从袋中取出阿立哌唑口溶膜后需立即使用，取出时确保手部干燥）。见图A.图 A步骤 2. 于铝箔袋顶端将两片铝箔由上至下小心分离。见图 B 和图 C.图 B图 C步骤 3. 用干燥的手将阿立哌唑口溶膜从袋中取出，放在舌头上，用唾液润湿，溶解后伴随唾液吞咽。溶解时，不要咀嚼、吐痰或说话。如果需要，药片溶解后也可用水送服。见图 D.图 D步骤 4. 服用阿立哌唑口溶膜后洗手。

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安全性特征总结安慰剂对照试验中最常报告的不良反应为静坐不能和恶心，各有超过 3%口服阿立哌唑治疗的患者出现。不良反应列表与阿立哌唑治疗相关的药物不良反应（ADR）的发生率制表见表 2。所有 ADR 均按系统器官类别和频率列示：十分常见（≥ 1/10） ；常见（≥1/100 且<1/10） ；偶见（≥ 1/1,000 且<1/100） ；罕见（≥ 1/10,000 且<1/1,000）；十分罕见（<1/10,000）和不详（无法根据现有数据估计） 。在每个频率组内，按严重性降序列示不良反应。无法确定的不良反应的频率为“未知” 。表 2 阿立哌唑治疗相关的药物不良反应常见 偶见 不详血液及淋巴系统疾病白细胞减少症中性粒细胞减少症血小板减少症免疫系统疾病 过敏反应（例如，速发过敏反应、血管性水肿，包括肿舌、舌水肿、面部水肿、过敏性瘙痒或荨麻疹）内分泌紊乱 高催乳素血症血催乳素降低糖尿病高渗性昏迷 糖尿病酮症酸中毒代谢及营养类疾病 糖尿病 高血糖症 低钠血症厌食精神疾病 失眠焦虑躁动抑郁性欲亢进自杀未遂、自杀想法和自杀既遂病理性赌博冲动控制障碍暴食症强迫性购物睡行症攻击躁动神经紧张不安各类神经系统疾病 静坐不能锥体外系疾病震颤头痛镇静、嗜睡头晕迟发性运动障碍肌张力障碍不宁腿综合症神经阻滞剂恶性综合征 癫痫大发作血清素综合征言语失常眼部疾病 视力模糊 复视畏光动眼神经危象5

心脏疾病 心动过速 不明原因猝死尖端扭转型室性心动过速室性心律失常心脏停搏心动过缓血管疾病 直立性低血压 静脉血栓栓塞（包括肺栓塞和深静脉血栓形成）高血压昏厥呼吸、胸部和纵隔病症呃逆 吸入性肺炎 喉痉挛口咽痉挛胃肠疾病 便秘消化不良恶心唾液分泌过多呕吐胰腺炎吞咽困难腹泻腹部不适胃部不适肝胆系统疾病 肝衰竭肝炎黄疸皮肤及皮下组织类疾病皮疹光敏反应脱毛多汗药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）肌肉骨骼与结缔组织疾病横纹肌溶解肌痛肌肉紧张肾脏及泌尿系统疾病尿失禁尿潴留妊娠期，产褥期和围产期疾病新生儿撤药综合征生殖系统及乳腺疾病阴茎异常勃起全身性疾病及给药部位各种反应疲乏 温度调节紊乱（如体温过低、发热）胸痛外周水肿各类检查 体重减轻体重增加丙氨酸氨基转移酶升高天门冬氨酸氨基转移酶升高γ-谷氨酰转移酶升高碱性磷酸酶升高QT 间期延长血葡萄糖升高糖化血红蛋白升高血葡萄糖波动肌酸磷酸激酶升高6

已知对本品过敏的患者禁用。

增加患有痴呆相关精神病老年患者的死亡率患有痴呆相关精神疾病的老年患者用抗精神病药物死亡的风险增加。本品（阿立哌唑）未批准用于痴呆相关精神疾病患者的治疗。阿立哌唑在痴呆相关精神病患者治疗中的安全性和有效性尚未确立。 如果医师选择用阿立哌唑治疗这些患者应特别慎重， 尤其是那些出现吞咽困难或过度嗜睡的患者，可能会导致意外损伤或误吸。心血管疾病阿立哌唑应慎用于已知患有心血管疾病 （心肌梗死或缺血性心脏病、 心力衰竭或传导异常病史） 、脑血管疾病、使患者易患低血压的疾病（脱水、血容量不足和抗高血压药物治疗） 或高血压 （包括加速性或恶性） 的患者。 静脉血栓栓塞（VTE） 病例， 报告伴随使用抗精神病药物。 由于接受抗精神病药物治疗的患者经常出现获得性 VTE 危险因素，应在用阿立哌唑治疗之前及期间识别所有可能的 VTE 危险因素，并采取预防措施。QT 间期延长在阿立哌唑的临床试验中，QT 间期延长的发生率与安慰剂相当。有 QT 间期延长家族史的患者应慎用阿立哌唑。神经阻滞剂恶性综合征（NMS）神经阻滞剂恶性综合征 （NMS） 是与服用抗精神病药有关 （包括阿立哌唑）的一种潜在致命性的症候群。据阿立哌唑上市前全球临床数据库显示，NMS 发生罕见。NMS 临床表现为高热、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定迹象（脉搏或血压不规律波动、心动过速、出汗和心律失常） 。其它症状可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解症）和急性肾衰竭。NMS 的诊断十分复杂。重要的是排除以下临床表现，即同时伴有严重的内科疾病 （如肺炎、 全身感染） 和未经治疗或治疗不当的锥体外系体征和症状 （EPS）。鉴别诊断时另一个重要考虑因素包括中枢抗胆碱能毒性、 中暑、 药源性发热和原发性中枢神经系统疾病。7

NMS 的处理：1）立即停止服用抗精神病药和其它当前非必需的治疗药物；2）加强对症治疗和医学监测；3）对伴随的严重医学问题（有可行的具体疗法）进行治疗。对于无并发症的 NMS，目前没有公认的特定药物治疗方案。如果患者在 NMS 恢复后仍需要抗精神病药治疗，应慎重考虑药物疗法再次引发 NMS 的可能性。已有 NMS 复发的报道，因此，应加强密切监测。迟发性运动障碍在抗精神病药治疗的患者中， 可能会发生不可逆的无意识性运动障碍综合征。这一综合征在老年患者 （尤其是老年女性患者） 中的发生率最高， 但在抗精神病治疗初期仅依据流行病学无法预测哪些患者会发生该综合征。 尚不清楚抗精神病药引起迟发性运动障碍的可能性是否存在差异。随着患者治疗时间的延长和使用抗精神病药物的总累计剂量增加， 发生迟发性运动障碍的风险和出现不可逆的可能性增加。 但是， 该综合征在相对短期低剂量治疗后也有可能发生，但不太常见。如果在停止抗精神病治疗后， 迟发性运动障碍会部分或完全缓解。 然而， 抗精神病治疗本身可能抑制 （或部分抑制） 这一综合征的体征和症状， 从而可能掩盖病程的发展。症状抑制对综合征的长期影响还不清楚。基于上述考虑， 使用阿立哌唑时应采用一种使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。 对于罹患慢性疾病的患者， 进行长期抗精神病治疗应有所保留， 这些患者包括： （1） 已知用抗精神病药治疗有效； （2） 不能获得或不合适使用等效、但潜在伤害更小的治疗。 长期治疗应寻求能达到满意疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间，并定期重新评估连续治疗的必要性。若接受阿立哌唑治疗的患者出现迟发性运动障碍的体征和症状， 应考虑停药。这些症状可能暂时恶化甚至可以在治疗停药后出现。 某些患者虽然出现了此综合征，但仍需要用阿立哌唑进行治疗。其他锥体外系症状如果服用阿立哌唑的患者出现其他 EPS 的体征和症状，应考虑减少剂量并进行密切的临床监测。高血糖症和糖尿病据报道， 非典型抗精神病药治疗的患者出现严重的高血糖并伴随酮酸中毒或8

高渗性昏迷或死亡。 已有关于阿立哌唑引发高血糖症的报道。 流行病学研究提示，使用非典型抗精神病药治疗的患者出现高血糖相关不良反应的风险增加。 对于开始非典型抗精神病药治疗时有糖尿病明确诊断的患者， 应定期监测其血糖控制恶化情况。 有糖尿病危险因素 （如肥胖、 糖尿病家族史） 的患者应在治疗前和治疗期间定期接受空腹血糖测试。 应监测高血糖症状， 包括多饮、 多尿、 多食和无力。在某些患者停止非典型抗精神病药治疗时高血糖就会自行消失； 但是某些患者尽管停用了可疑药物仍需继续进行降糖治疗。血脂异常使用非典型性抗精神病药物治疗的患者中已可见非期望的血脂改变。 对于空腹/非空腹总胆固醇、空腹甘油三酯、空腹 LDL、空腹/非空腹 HDL 从基线改变为有临床意义水平的患者比例，阿立哌唑组和安慰剂组间没有显著差异。体重增加已有关于使用非典型抗精神病药而导致体重增加的报道。 推荐对接受非典型抗精神病药治疗的患者进行体重的临床监测。病理性赌博和其他冲动控制障碍患者在服用阿立哌唑时可能会发生冲动增加， 尤其是赌博， 以及不能控制这些冲动。 其他较少出现的强迫性冲动包括： 性冲动增加、 强迫性消费、 暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动或强迫行为。由于患者可能不会认为这些行为异常，因此处方医师要特别询问患者或其照料者有关新出现的或增加的赌博冲动、 性冲动、 强迫性消费、 暴饮暴食或强迫性进食以及其他冲动行为。 如果患者服用阿立哌唑时出现这些冲动，应考虑降低剂量或停药。体位性低血压阿立哌唑具有 α1-肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。阿立哌唑应慎用于存在以下情况的患者： 已知患有心血管疾病（心肌梗死或缺血性心脏病、心力衰竭或传导异常病史）、患有脑血管疾病或可导致患者出现低血压的情况（脱水、血容量降低和使用抗高血压药物治疗） 。跌倒包括阿立哌唑在内的抗精神病药物， 可能会导致嗜睡、 体位性低血压、 运动和感觉功能不稳定， 这些事件可能会导致跌倒， 继而导致骨折或其他跌倒相关的9

损伤。 对于自身疾病、 状况或用药可能加剧上述影响的患者， 在开始其抗精神病治疗时应进行完整的跌倒风险评估， 如果患者正在接受长期抗精神病治疗需要重复进行评估。白细胞减少，中性粒细胞减少，粒细胞缺乏对于白细胞减少/中性粒细胞减少的可能风险因素包括已有较低的白细胞计数(WBC)/中性粒细胞绝对值（ANC）及药物引起白细胞减少/中性粒细胞减少病史，此类患者应该在治疗的前几个月频繁的监测其全细胞计数(CBC)，同时在没有其它诱发因素情况下，一旦出现有临床意义的 WBC 下降，考虑停用本品。有临床意义的中性粒细胞减少的患者应该认真监测发烧或其它感染的症状或体征， 如果出现这些症状或体征应迅速进行治疗。 有严重中性粒细胞减少的患者(绝对中性粒细胞数<1000/mm3)应停用本品直至 WBC 恢复。癫痫/惊厥与其它抗精神病药一样， 阿立哌唑应慎用于有癫痫病史的患者或癫痫阈值较低的情况 （如： 阿尔茨海默病性痴呆） 的患者。 癫痫阈值较低的情况在≥65 岁人群较常见。潜在的认知和运动损害与其它抗精神病药一样， 本品也可能会影响判断、 思考或运动技能。 尽管这些事件的发生率增加与安慰剂相比相对较低， 但对操作危险机器包括驾驶车辆的患者应予提醒，除非有理由确定服用本品不会对产生不利影响。体温调节抗精神病药物可破坏机体降低核心体温的能力。对有可能升高体温情况的（如剧烈运动、 过热、 同时服用抗胆碱能活性药物或脱水） 患者开具阿立哌唑处方时，建议进行适当护理。自杀自杀倾向是精神疾病、 双相情感障碍、 严重抑郁障碍固有的特征， 因而药物治疗时应密切监测高危患者。 阿立哌唑开处方时应予以治疗剂量的最小量， 以减少过量的风险。吞咽困难食道运动功能障碍和误吸与使用包括阿立哌唑在内的抗精神病药物有关。 吸10

尚未在怀孕妇女中进行适当的并且控制良好的研究。 尚不清楚怀孕妇女服用阿立哌唑是否会引起胎儿损害或影响生殖能力。 对于孕妇， 只有当对胎儿的潜在利益高于潜在危险时， 才可以使用本品。 应告知患者在服用阿立哌唑时发现怀孕或打算怀孕应通知医生。 在妊娠晚期暴露于抗精神病药物 （包括阿立哌唑） 的新生儿会在出生后出现锥体外系和 /或戒断症状的风险。在新生儿中已报道的不良反应有：激动、肌张力增高、肌张力下降、震颤、嗜睡、呼吸窘迫和喂养障碍。这些并发症严重程度不一； 有些新生儿无特殊治疗情况下几小时或几天恢复； 其他的新生儿需要延长住院治疗。阿立哌唑对孕妇阵痛和分娩的影响尚不清楚。阿立哌唑可分泌进入哺乳期妇女乳汁中。 事先考虑本品对哺乳妇女的重要性，再决定是停止哺乳还是停止服用药物。

本品尚未批准用于儿童。

老年患者不需调整剂量。阿立哌唑在痴呆相关精神病患者中的安全性和有效性尚未确立。本品未批准用于痴呆相关的精神病的治疗。

1. 与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物表 3 与阿立哌唑的相互作用有重要临床意义的药物合并使用的药物名称或种类 临床基本原理 临床建议强效 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）或强效CYP2D6 抑制剂（如奎尼丁、氟西汀、帕罗西汀）与单独使用阿立哌唑相比，阿立哌唑与强效 CYP3A4 或CYP2D6 抑制剂合并使用，阿立哌唑的暴露增加 。阿立哌唑与强效 CYP3A4 或CYP2D6 抑制剂合并使用时，减少本品剂量。11

强效 CYP3A4 诱导剂（如卡马西平、利福平）与单独使用阿立哌唑相比，阿立哌唑和卡马西平合并使用，阿立哌唑的暴露减少。阿立哌唑与强效 CYP3A4 诱导剂合并使用时，考虑增加本品的剂量。降压药 由于 α 肾上腺素能拮抗作用，阿立哌唑有可能提高某些降压药的作用。监测血压并相应的调整剂量。苯二氮卓类（如劳拉西泮）阿立哌唑和劳拉西泮合并使用与单独服用阿立哌唑相比，镇静作用更强。与单独服用劳拉西泮相比，合并使用观察到的体位性低血压更严重。监测镇静和血压。相应调整剂量。2. 与阿立哌唑的相互作用无重要临床意义的药物基于药代动力学研究， 阿立哌唑与法莫替丁、 丙戊酸、 锂盐、 劳拉西泮同时服用，不需要调整剂量。此外，CYP2D6（如右美沙芬、 氟西汀、 帕罗西汀、 文拉法辛） ，CYP2C9（如华法林） ，CYP2C19（如奥美拉唑、华法林、艾司西酞普兰） ，或CYP3A4（如右美沙芬）与阿立哌唑同时服用时，剂量无需调整。此外，丙戊酸钠、锂、拉莫三嗪、劳拉西泮或舍曲林与阿立哌唑同时服用，剂量无需调整。

使用 MedDRA 术语对不良事件分类。1. 临床经验目前， 在全球范围内报道了在临床试验和上市后故意或意外口服阿立哌唑过量的不良反应， 包括单独使用阿立哌唑过量和与其它药物合并用药时过量。 单独服用阿立哌唑没有死亡报告。发生阿立哌唑最大急性摄入量为 1260 mg（每日推荐最大剂量的 42 倍） 的患者完全恢复。 摄入阿立哌唑过量(口服摄入量达 195 mg)的儿童（年龄≤12 岁）也有报道，但无死亡。过量口服阿立哌唑（单独用药或联合用药）报告的常见（至少占 5%）不良事件包括呕吐、 嗜睡和震颤。 在≥1 例阿立哌唑过量患者 （单独用药或联合用药）中观察到的其它临床重要体征和症状包括酸中毒、 攻击行为、 天冬氨酸氨基转移酶升高、心房颤动、心动过缓、昏迷、意识模糊状态、抽搐、血肌酸磷酸激酶升高、神志清醒程度低下、高血压、低血钾症、 低血压、昏睡、意识丧失、QRS 复合波群持续时间延长、QT 间期延长、吸入性肺炎、呼吸骤停、癫痫持续状态和心动过速。12

2. 过量处理目前没有特异性方法可以解救阿立哌唑过量。 一旦发生过量， 应检查心电图；如果出现 QT 间期延长，应进行严密心脏监测。同时，应采用支持疗法，保持呼吸道通畅、吸氧和通风，对症治疗。应持续密切监测，直到患者康复。活性炭：如果发生阿立哌唑过量， 早期使用活性炭可能在某种程度上有助于防止阿立哌唑的吸收。单剂量口服 15 mg 阿立哌唑后 1 小时，服用 50 g 活性炭可使阿立哌唑的平均 AUC 和 Cmax 降低 50%。血液透析：尽管没有关于血液透析处理阿立哌唑过量的任何信息， 但因阿立哌唑的血浆蛋白结合率高，所以血液透析可能对过量处理没有明显效果。

药理作用阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与D4、5-HT2C、5-HT7、1、H1受体以及5-HT再摄取位点具有中度亲和力。阿立哌唑是D2受体和5-HT1A受体的部分激动剂，也是5-HT2A受体的拮抗剂。与其它具有抗精神分裂症的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但目前认为是通过D2和5-HT1A受体的部分激动作用及 5-HT2A受体的拮抗作用的介导而产生。 与其它受体的作用可能产生阿立哌唑某些其它临床效应， 如对1受体的拮抗作用可阐释其体位性低血压现象。毒理研究遗传毒性在CHL细胞体外染色体畸变试验中， 在有或无代谢活化时阿立哌唑及其代谢物（2,3-DCPP） 致染色体断裂， 代谢物2,3-DCPP在无代谢活化时使数目畸变增加。小鼠体内微核试验结果为阳性， 但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。 阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、 细菌DNA修复试验、 小鼠淋巴瘤细胞试验、 大鼠程序外DNA合成试验中结果为阴性。生殖毒性雌性大鼠交配前2周至妊娠第7天经口给予阿立哌唑2、6、20mg/kg/天[以mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的0.6、2、6倍]，所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加， 但未见对生育力的损害；6、20mg/kg剂量组着床前丢失增加，20mg/kg组胎仔体重降低。 雄性大鼠交配前第9周至整个交配期经口给13

予阿立哌唑20、40、60mg/kg/天 （以mg/m2计， 分别相当于MRHD的6、13、19倍） ，60mg/kg剂量时发现精子生成障碍，40和60mg/kg剂量时观察到前列腺萎缩， 但未见对生育力的损害。动物试验中阿立哌唑显示有发育毒性， 包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿立哌唑 3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍） ，30mg/kg剂量组妊娠期轻度延长、 胎仔发育轻微延迟 （胎仔体重降低） 、 睾丸未降发生率增加，10和30mg/kg剂量组骨骼骨化延迟； 对胚胎-胎仔或幼仔存活未见影响；10和30mg/kg剂量组娩出的子代体重降低，30mg/kg剂量组肝膈侧结节及膈疝发生率增加（其它剂量组未进行检查） ；10和30mg/kg剂量组子代阴道开口延迟，30mg/kg剂量组子代生殖功能受损 （生育率、黄体数、 着床和活胎数降低， 着床后丢失增加， 可能是对雌性子代的影响所致） ；30mg/kg剂量组可见母体毒性，但没有证据显示阿立哌唑对发育的影响继发于母体毒性。妊娠大鼠在器官形成期静脉注射阿立哌唑3、9、27mg/kg/天，高剂量时观察到胎仔体重减轻和骨骼骨化延迟，并出现了母体毒性。妊娠兔在器官形成期经口给予阿立哌唑10、30、100mg/kg/天（以AUC计分别相当于MRHD的2、3、11倍；以mg/m2计分别相当于 MRHD的6、19、65倍） ，100mg/kg剂量组母体摄食量降低、 流产率增加、 胎仔死亡率增加，30和100mg/kg剂量组胎仔体重降低、 骨骼异常 （胸骨节融合） 发生率增加。 妊娠家兔在器官形成期静脉注射阿立哌唑3、10、30 mg/kg/天， 最高剂量时产生了显著的母体毒性，胎仔体重降低，胎仔异常增加（主要是骨骼） ，以及胎仔骨骼骨化延迟增加，对胎仔的无影响剂量为10mg/kg（以AUC计相当于MRHD的5倍， 以mg/m2计相当于MRHD的6倍） 。大鼠于围产期（从妊娠第 17天至产后第 21天）经口给予阿立哌唑 3、10、30mg/kg/天（以mg/m2计，分别相当于MRHD的1、3、10倍） ，30mg/kg剂量组观察到轻度的母体毒性和妊娠期轻度延长， 死产增多， 幼仔体重降低 （持续至成年）和存活率下降。 大鼠于妊娠第6天至产后第20天静脉注射阿立哌唑3、8、20mg/kg/天，8和20mg/kg/天剂量组死产率增加，8和20mg/kg/天剂量组出生后早期胎仔体重和存活率降低， 这些反应出现于无母体毒性时， 未见对子代出生后行为和生殖14

功能的影响。致癌性在ICR小鼠、SD大鼠和F344大鼠上进行了终生致癌性试验。掺食法给予阿立哌唑2年，ICR小鼠给药剂量为1、3、10、30mg/kg/天，F344大鼠给药剂量为1、3、10mg/kg/天，SD大鼠给药剂量为10、20、40、60mg。另外，SD大鼠经口给予阿立哌唑2年，剂量为10、20、40、60 mg/kg/天（按mg/m2计，相当于MRHD的3至19倍） 。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。在雌性小鼠中，3～30mg/kg剂量组 （以AUC计为MRHD的0.1～0.9倍； 以mg/m2计为MRHD的0.5～5倍） 垂体腺瘤、乳腺腺癌和腺棘皮瘤的发生率增加。在雌性大鼠中，掺食法剂量为10mg/kg/天（以AUC为MRHD的0.1倍，以mg/m2计为MRHD的3倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在给口给药剂量为60mg/kg/天（以AUC为MRHD的14倍，以mg/m2计为MRHD的19倍） 时， 肾上腺皮质癌及合并肾上腺皮质腺瘤/癌的发生率增加。长期给予其它抗精神分裂症药物后， 发现啮齿类动物的垂体和乳腺的增生性改变， 并认为是催乳素介导的。 在阿立哌唑致癌性试验中， 没有测定血清催乳素水平。 但是， 掺食法重复给药13周试验中， 在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时观察到雌性小鼠血清催乳素水平升高。掺食法重复给药4周和13周试验中，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量时， 雌性大鼠血清催乳素水平未见升高。 催乳素介导的啮齿类动物内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。幼龄动物毒性幼龄大鼠从离乳 （21日龄） 开始至发育成熟 （80日龄） 经口给予阿立哌唑10、20、40 mg/kg/天， 阿立哌唑引起了死亡、 中枢神经系统症状、 记忆和学习能力受损、 性成熟延迟。40 mg/kg/天组的雌雄大鼠中观察到死亡、 活动减少、 后肢外张、弓背、 共济失调、 震颤及其它中枢神经系统症状， 此外， 在雄性大鼠中还观察到性成熟延迟。 在所有剂量组观察到剂量依赖性的记忆和学习能力受损、 自发活动增加以及垂体（萎缩） 、肾上腺（肾上腺皮质肥大） 、乳腺（增生和分泌物增加）和雌性生殖器官 （阴道粘膜粘液化、 子宫内膜萎缩、 卵巢黄体数减少） 的组织病理学变化。 雌性生殖器官的病变被认为继发于血清催乳素水平升高。 无法确定未见明显不良影响剂量（NOAEL） ，并且，在考察的最低剂量10mg/kg/天时，相对于青少年采用儿童最大推荐剂量（15 mg/天）时阿立哌唑或其主要活性代谢物的15

全身暴露量（AUC0-24）没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转， 并且在幼龄大鼠中所观察到的大部分药物反应在先前开展的成年大鼠试验中也可观察到。幼龄犬 （2个月龄） 经口给予阿立哌唑3、10、30 mg/kg/天连续6个月， 观察到震颤、 活动减少、 共济失调、 斜卧和后肢活动受限等中枢神经系统症状。 与对照组相比，所有给药组雌性犬的平均体重和体重增重降低，最高达18%。无法确定NOAEL， 并且在试验的最低剂量3 mg/kg/天时， 相对于青少年采用儿童最大推荐剂量 （15 mg/天） 时阿立哌唑或其主要活性代谢物的全身暴露量 （AUC0-24） 没有安全范围。2个月恢复期后，所有药物相关效应均可逆转。其他毒性在白化大鼠剂量达 60mg/kg的26周重复给药毒性试验和剂量为 40、60mg/kg（以mg/m2计分别相当于MRHD的13倍和19倍，以AUC计分别相当于MRHD的7至14倍）的2年致癌性试验中，阿立哌唑引起白化大鼠视网膜变性。对白化小鼠和猴未引起视网膜变性。 尚未开展其他进一步评价其作用机制的研究。 该结果与人体风险的相关性尚不清楚。药物滥用与依赖性在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖试验中， 突然停药后观察到了戒断症状。 临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向， 但这些研究不系统， 不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经系统活性药物一旦上市将被误用、 转用和/或滥用。 因此， 应仔细评估病人的药物滥用史，并密切观察这种病人有无误用或滥用（如，产生耐药性、用药量增加、药物渴求行为）征兆。

阿立哌唑的活性主要源于母体药物—阿立哌唑， 较小程度上是来自它的主要代谢物—脱氢阿立哌唑，后者显示了与母体药物相似的对 D2 受体的亲和力，血浆含量是母体药物暴露量的 40%。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 94 小时。给药 14 天内两种活性成分达到稳态浓度。阿立哌唑的蓄积可以从其单剂量药代动力学得到预测。 稳态时， 阿立哌唑的药代动力学与剂量成正比。阿立哌唑主要通过肝脏代谢消除，两个参与代谢的 P450 酶是16

CYP2D6 和 CYP3A4。 对于CYP2D6 低代谢者来说， 阿立哌唑平均消除半衰期大约是 146 小时。吸收阿立哌唑片口服后吸收良好， 血浆浓度在3~5 小时内达到峰值， 片剂的绝对口服生物利用度是 87%。 阿立哌唑可以单独服用或与食物一起服用。 与标准高脂肪膳食一起服用阿立哌唑 15 mg， 没有显著影响阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 Cmax 和 AUC， 但使阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的Tmax 分别推迟了 3 小时和 12 小时。分布静脉给药后，阿立哌唑的稳态分布容积很高（404 L 或 4.9 L/kg） ，表明在体内分布广泛。 在治疗浓度时，99%以上的阿立哌唑及其主要代谢物与血清蛋白结合， 主要是血清白蛋白。 健康男性志愿者连续14 天服用阿立哌唑 0.5~30 mg/天，剂量依赖性的 D2 受体结合说明阿立哌唑可以通过血脑屏障。代谢和消除阿立哌唑主要通过三种生物转化途径代谢： 脱氢化、 羟基化和N-脱烷基化。根据体外试验的结果，CYP3A4 和 CYP2D6 参与脱氢化和羟基化，CYP3A4 参与N-脱烷基化。 阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。 在稳态时， 其活性代谢物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑 AUC 的 40%左右。约 8%的白种人和 3% ~8%非洲人/非洲裔美国人缺乏代谢 CYP2D6 底物的能力，被分类为代谢低下者（PM） ，其他为代谢充分者（EM） 。与EM 比较，PM的阿立哌唑暴露量大约增加 80%， 活性代谢物暴露量大约减少30%。 这导致PM的阿立哌唑总活性药物成分暴露高出 EM 约 60%。在 EM 中合并使用阿立哌唑和 CYP2D6 抑制剂，例如奎尼丁，可导致阿立哌唑血浆暴露量增加 112%，因此需要进行剂量调整。同样地，与 EM 相比，PM 的阿立哌唑血浆暴露量较高，因此 PM 者应将其起始剂量降低至 1/2。阿立哌唑在 EM 和 PM 中的平均消除半衰期分别约为 75 小时和 146 小时。阿立哌唑不抑制或诱导 CYP2D6 代谢途径。口服单剂量[14C]标记的阿立哌唑后， 在尿液和粪便中分别回收了大约25%和55%的放射活性。1%以原药经尿液排出，18%以原药经粪便排出。特殊人群17

肝功能低下在一个以不同程度肝硬化 （Child-Pugh 分类 A、B、C） 的患者为对象的单剂量试验（阿立哌唑 15 mg）中，与健康受试者比较，轻度肝功能损害（HI）受试者阿立哌唑的 AUC 增加了 31%，中度 HI 受试者增加了 8%，重度 HI 受试者减少了 20%。这些变化都不需要剂量调整。肾功能低下在严重肾功能低下 （肌酐清除率<30 mL/min） 患者中， 阿立哌唑 （单剂量15mg） 和脱氢阿立哌唑的Cmax分别增加 36%和 53%， 但阿立哌唑的AUC 降低 15%，脱氢阿立哌唑的 AUC 增加 7%。阿立哌唑原药和脱氢阿立哌唑的肾脏排泄量小于给药量的 1%。对于肾功能低下的受试者，不需要剂量调整。性别女性受试者的阿立哌唑及其活性代谢物—脱氢阿立哌唑的 Cmax 和 AUC 比男性受试者的高 30%~40%，女性受试者的阿立哌唑表观口服清除率相对降低。但这些差异在很大程度上可以解释为男女体重差异（ 25%） 。不推荐因性别差异调整剂量。种族虽然没有对种族因素进行专门的药代动力学研究， 但阿立哌唑人口药代动力学评价并没有显示具有临床意义的种族差异。不需要因种族差异调整剂量。吸烟根据用人肝脏酶进行的体外试验结果， 阿立哌唑不是CYP1A2 的底物， 也不参与直接的葡萄糖醛酸化。 因此， 吸烟不会影响阿立哌唑的药代动力学。 与这些体外试验结果一致， 群体药代动力学评价未显示吸烟者和非吸烟者之间存在显著的药代动力学差异。不需要因吸烟状况调整剂量。

不超过 30℃密封保存。本品易吸潮，袋内取出后应立即使用。

聚酯/铝/流延聚乙烯药用复合膜包装。1 片/袋，7 袋/盒，14 袋/盒，28 袋/盒，56 袋/盒。18

18 个月。

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