阿立哌唑片

本品主要成份为阿立哌唑。化学名称：7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2（1 H）-喹啉酮。

分子式：C23H27Cl2N3O2分子量：448.39

5mg

用于治疗精神分裂症。在精神分裂症患者的短期（4 周和 6 周）对照试验中确立了阿立哌唑治疗精神分裂症的疗效。选择阿立哌唑用于长期治疗的医生应定期重新评估该药对个别患者的长期疗效。

口服，毎日一次。起始剂量为 10 mg，用药 2 周后，可根据个体的疗效和耐受性情况逐渐增加剂量，最大可增至 30 mg。此后，可维持此剂量不变。每日最大剂量不应超过 30 mg。

某些患者可以立即停止原先使用的抗精神病药；而另一些患者开始使用时，应渐停原先使用的抗精神病药。同时服用抗精神病药的时间应最短。

目前尚缺乏在儿童中的足够临床经验。

在 5592 例精神分裂症、双相障碍的躁狂和阿尔茨海默氏病性痴呆患者参加的多剂量、上市前试验中，评估了阿立哌唑的安全性：其中暴露量约为 3639 病例年。总计 1887 例阿立哌唑治疗者至少治疗了 180 天，1251 例阿立哌唑治疗者至少治疗了 1 年。由于患者的特征和其他因素与临床试验不同，因此下列表格中的数据不能用于预测普通医疗实践过程中不良反应的发生率。同样，引用的频率不能与从其他涉及不同治疗、使用和研究者的临床调查中获得的数据进行比较。然而，引用的数据确实可为医师提供某些基础，以评估药物和非药物因素对研究人群发生不良事件的相对贡献。同时，尽管报道的下列不良事件发生在临床研究期间，但并不一定是由阿立哌唑引起。在短期安慰剂对照试验中与停药相关的不良事件因不良亊件而导致的停药率在阿立哌唑治疗者（7%）和安慰剂治疗者（9%）中没有差异，且导致停药的不良事件类型在阿立哌唑和安慰剂治疗者中也相同。人口亚群组研究没有发现任何明确的因年龄，性别或种族不同而不良事件发生率有差异的证据。与剂量相关的不良事件4 个不同固定剂量（2、10、15、20 和 30 mg/d）阿立哌唑和安慰剂的对照评估了治疗时出现的不良事件发生率的剂量—效应关系。这一由研究分层的分析指出：唯一可能具有剂量—效应关系且只有在 30 mg 时最明显的不良事件为嗜睡（安慰剂为 7.7%、15 mg 为 8.7%、20 mg 为 7.5%、30 mg 为 15.3%）。.锥体外系症状在短期安慰剂对照试验中，阿立哌唑治疗者报道的 EPS 发生率为 6%，而安慰剂为 6%，没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异，而 Barnes 静坐不能评定量表除外（阿立哌唑为 0.08；安慰剂为-0.05）。同样，在长期（26 周）安慰剂对照试验中，也没有显示出阿立哌唑和安慰剂之间存在差异。实验室检测异常4～6 周安慰剂对照试验的组间比较显示：在受试者的常规血生化、血常规或尿常规参数改变的比例方面，阿立哌唑和安慰剂之间不存在临床意义的显著性差异。同样，在因此而导致的停药率方面，阿立哌唑/安慰剂之间也无差异。在长期（26 周）安慰剂对照试验中，阿立哌唑和安慰剂治疗者在泌乳素、空腹血糖、甘油三酯、HDL、LDL 和总胆固醇测定值与基线间的平均改变无临床意义的显著性差异。体重增加。在短期试验中，阿立哌唑和安慰剂治疗者之间的平均体重增加有轻微差异（分别为 + 0.7 kg 和-0.05 kg），符合体重增加标准（体重增加 ＞ 7%）的患者百分数也存在差异：阿立哌唑为 8%、安慰剂为 3%。ECG 变化安慰剂对照试验的混合组间比较显示：出现 ECG 参数重要改变的患者比例，在阿立哌唑和安慰剂之间没有显著差异；事实上，在 10 到 30 mg/d 的剂量范围内，阿立哌唑可轻微缩短 QTc 间期。阿立哌唑治疗者心率增加的平均值为 4 次/分钟，安慰剂治疗者为 1 次/分钟。在临床试验中，阿立哌唑治疗者发生率 ≥ 2% 和高于安慰剂的不良事件在短期安慰剂对照试验中治疗时出现的发生生率 ≥ 2% 的不良事件临床试验中观察到的其他发现（发生率 ＜ 2% 的不良事件）不良事件采用系统来分类，并按以下发生频率的定义以下降频率的次序排列：常见不良事件指至少 1/100 的患者出现的事件（本处所列的仅为安慰剂对照试验中未列入表格中的不良反应）；少见不良事件指 1/100～1/1000 的患者出现的事件；罕见不良事件指少于 1/1000 的患者发生的事件。

常见—流感综合征、周围性水肿，胸痛、颈痛、颈强直；少见—骨盆痛、自杀倾向、面部浮肿、不适、光敏感、臂强直、颌痛、寒战、气胀、腹部增大、胸部紧迫感；罕见—咽喉痛、背紧、头沉重、念珠菌病、咽喉发紧、腿强直、颈紧、Mendelson 氏综合征、中暑。

常见—高血压、心动过速、低血压、心动过缓；少见—心悸、出血、心肌梗塞、QT 间期延长、心脏停搏、心房颤动、心力衰竭、AV 传导阻滞、心肌缺血、静脉炎、深静脉血栓、心绞痛、期外收缩；罕见—血管迷走神经反应、心脏扩大症、心房扑动、血栓性静脉炎。

常见-厌食、恶心和呕吐：少见-食欲增加、肠胃炎、吞咽困难、胃肠胀气、胃炎、龋齿、牙龈炎、痔疮、胃食管反流、胃肠道出血、牙周脓肿、舌浮肿、大便失禁、大肠炎、直肠出血、口腔炎、口腔溃疡、胆囊炎、粪便嵌塞、口腔念珠菌病、胆石症、嗳气、肠梗阻、消化性溃疡；罕见—食管炎、牙龈出血、舌炎、呕血、黑粪、十二指肠溃疡、唇炎、肝炎、肝大、胰腺炎、肠穿孔。

少见—甲状腺功能低下；罕见-甲状腺肿、甲状腺功能亢进。

常见—瘀斑、贫血；少见—低色性贫血、白细胞减少症、白细胞增多、淋巴结病、血小板减少；罕见—嗜酸性细胞增多、血小板增多、巨幼细胞性贫血。

常见—体重减轻、肌酸磷酸激酶增多；少见—脱水、水肿、高胆固醇血症、高血糖、低钾血、糖尿病、SGPT 增加、高血脂、低血糖、口渴、BUN 增加、低钠血、SGOT 增加、碱性磷酸酶增加、缺铁性贫血、肌酐增加、胆红素血症、乳酸脱氢酶增加、肥胖；罕见—高钾血、痛风、高钠血、发绀、高尿酸血症、低血糖反应。

常见—肌肉痛性痉挛；少见—关节痛、骨痛、肌萎缩、关节炎、关节病、腱鞘炎、风湿性关节炎、肌病。

已知对本品过敏的患者禁用。

体位性低血压因阿立哌唑具有α1—肾上腺素能受体的拮抗作用，可能引起体位性低血压。在阿立哌唑治疗精神分裂症（n-926）的 5 个短期安慰剂对照试验中，与体位性低血压相关事件的发生率包括：体位性低血压（安慰剂 1%、阿立哌唑 1.9%）、体位性头晕眼花（安慰剂 1%、阿立哌唑 0.9%）和昏厥（安慰剂 1%、阿立哌唑 0.6%）。对于血压体位性显著改变（定义：从仰卧到直立时收缩压至少降低 30 mmHg）的发生率，阿立哌唑与安慰剂之间无统计学差异（阿立哌唑治疗者中为 14%、安慰剂治疗者中为 12%）。阿立哌唑应慎用于心血管疾病（心肌梗塞、缺血性心脏病、心脏衰竭或传导异常病史）患者、脑血管疾病患者或诱发低血压的情况（脱水、血容量过低和降压药治疗）癫痫发作在短期安慰剂对照试验中，有 0.1%（1/926）的阿立哌唑治疗者出现癫痫发作。与其它抗精神病药一样，阿立哌唑应慎用于有癫痫病史或癫痫阈值较低的情况（如：阿尔茨海默氏病性痴呆）。癫痫阈值较低的情况在 65 岁以上人群中较常见。潜在的认知和运动损害在短期安慰剂对照试验中，11% 的阿立哌唑治疗者报道有嗜睡，而安慰剂治疗者为 8%；0.1（1/926）的阿立哌唑治疗者因嗜睡导致的停药。与安慰剂相比，尽管阿立哌唑的嗜睡发生率相对略有升高，但与其他抗精神病药一样，阿立哌唑也可能会损害判断、思考或运动技能。应警告患者小心驾驶汽车，直到确信阿立哌唑治疗不会给他们带来负面影响。体温调节干扰机体降低体温的能力是抗精神病药的特征。当阿立哌唑处方给将导致体温升高情况（如：剧烈运动、过热、同时服用抗胆碱能活性药物、脱水）的患者时，建议应进行适当的护理。吞咽困难食管运动障碍和误吸与使用抗精神病药有关。吸入性肺炎是老年患者，允其是有进行性阿尔茨海默氏病性痴呆患者发病和死亡的常见原因。阿立哌唑和其他抗精神病药应慎用于有吸入性肺炎风险性的患者。自杀在精神病中，自杀倾向具有固有可能性，药物治疗时应密切监护高危患者。为了减少过量的风险性，阿立哌唑的处方量应最小，且对患者进行良好管理。合并其它疾病患者使用在伴痴呆的精神病患者中，没有确立阿立哌唑治疗的安全性和有效性。如果医师选择用阿立哌唑治疗这些患者，应特别慎重，尤其是那些出现吞咽困难或过度嗜睡的患者，他们可能会出现意外损伤或误吸。在近期心肌梗死或不稳定性心脏病史的患者中，没有评估或使用阿立哌唑。在上市前的临床研究中，排除了有这些诊断的患者。与抗精神病药物相关的恶性综合征（NMS）报道与服用抗精神病（包括：阿立哌唑）相关的潜在致命性的综合症状被称为与抗精神病药物相关的恶性综合征（NMS）。在阿立哌唑上市前的全球临床资料中，有 2 例出现可能的 NMS。NMS 的临床表现：高烧、肌强直、精神状态改变和自主神经不稳定性证据（不规律的脉搏或血压、心动过速、出汗和心脏心律失常）。其他征兆可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿（横纹肌溶解）和急性肾衰竭。诊断性评估有这一综合征的患者十分复杂。为了取得这一诊断，重要的是要排除以下情况—临床表现同时包括严重的内科疾病（如：肺炎、全身感染等）和未治疗或治疗不充分的锥体外系征兆和症状（EPS）。在鉴别诊断时的另一个重要考虑因素包括：中枢抗胆碱能毒性、药源性发热和原发中枢神经系统病。

立即停止抗精神病药和不是当前治疗必需的其他药物；加强症状治疗和医学监测；治疗伴随的有现成特定治疗方法的严重内科问题。对于无并发症的 NMS，目前没有一致同意的特定药物治疗方案。如果一个患者从 NMS 中恢复后还需要抗精神病药治疗，应慎重考虑到药物治疗再次引入 NMS 的可能性。因曾报道 NMS 的复发，故应密切监测患者。迟发性运动障碍在抗精神病药治疗的患者中，可能会发生不可逆的无意识性运动动力障碍综合征，尽管该综合征在老年人（尤其是老年女性）中的发生率最高，但不可能在抗精神病治疗初期仅依据流行病学估计来预测哪些患者可能会发生该综合征。不清楚抗精神病药在引起迟发性运动障碍的可能性方面是否存在差异。已经确定随着治疗疗程的增加，以及患者服用抗精神病药的总累计剂量的增加，发生迟发性运动障碍的风险及其变成不可逆的可能性也増加。然而，在低剂量短暂治疗后也可能会发生该综合征，但一般很少见。尽管该综合征在停止抗精神病治疗后会部分或完全缓解，但目前对确诊为迟发性运动障碍的病例没有已知的治疗方案。然而，抗精神病治疗本身可能抑制（或部分抑制）这一综合征的征兆和症状，从而可能掩盖了病程的发展。仍不清楚症状抑制对综合征的长期病程是否有影响。在这些顾虑基础之上，应用阿立哌唑时应采用一种最可能使迟发性运动障碍的发生降低到最小的方式。对于遭受慢性疾病的患者，进行长期抗精神病治疗应有所保留，这些患者包括：已知用抗精神病药治疗有效，可供选择、等效、潜在伤害性更小的治疗不能获得或不合适。在需要长期治疗的患者中，应寻求能产生满意临床疗效的最低治疗剂量和最短治疗时间。应定期重新评估连续治疗的必要性。如果阿立哌唑治疗者出现迟发性运动障碍的征兆和症状，应考虑停止药物治疗。然而，某些患者尽管存在这一综合征，可能还是需要阿立哌唑治疗。高血糖和糖尿病有报道显示，非典型抗精神病药治疗的患者中，高血糖在一些病例中很严重并伴随有酮酸中毒或高渗性昏迷或死亡。阿立哌唑治疗者几乎没有高血糖的报道。尽管很少患者曾用阿立哌唑治疗，但不清楚的是这一有限的经验是否是该报道量最小的唯一原因。评估使用非典型抗精神病药和葡萄糖异常之间的关系十分复杂，原因在于：精深分裂症患者中糖尿病的基础风险性增加的可能性以及普通人群中糖尿病发生率的升高。在这些混淆因素的干扰下，使用非典型抗精神病药和髙血糖相关不良事件之间的关系更难以完全理解。然而，不包括阿立哌唑的流行病学硏究提示：用这些研究中包括的非典型抗精神病药治疗的患者，其治疗时出现高血糖相关不良事件的风险性增加。因在这些研究进行时阿立哌唑还未上市，所以不知道阿立哌唑是否与这一增加的风险性相关。在非典型抗精神病药治疗的患者中，没有明确的高血糖相关不良事件的风险估计值。明确诊断为糖尿病的患者在开始非典型抗精神病药治疗时应定期检测血糖控制的恶化情况。有糖尿病（如：肥胖、糖尿病家族史）危险因素、开始非典型抗精神病药治疗的患者应在治疗前和治疗中定期接受空腹血糖测试。非典型抗精神病药治疗的任何患者均应监测高血糖症状：口渴、多尿、多食和乏力。在非典型抗精神病药治疗期间出现高血糖症状的患者应进行空腹血糖测试。在某些病例中，当停止非典型抗精神病药治疗时，高血糖就会自行消失；然而，某些患者尽管停用了可疑药物，还需继续降糖治疗。由于包括本品在内的抗精神病药物对 Lewy body 性痴呆或帕金森氏症患者可能增加与抗精神病药物相关的恶性综合征或帕金森样症状的风险，因此医生在处方时应权衡利弊。

阿立哌唑与 D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受体具有高亲和力，与 D4、5-HT2B、5-HT7、α1、H1受体及 5-HT 重吸收位点具有中度亲和力。阿立哌唑是 D2和 5-HT1A受体的部分激动剂，也是 5-HT2A受体的拮抗剂。与其它具有抗精神分裂症作用的药物一样，阿立哌唑的作用机制尚不清楚。但认为是通过对 D2和 5-HT1A受体的部分激动作用及对 5-HT2A受体的拮抗作用介导产生的。与其它受体的作用可能产生了阿立哌唑临床上某些其它的作用，如对α1受体的拮抗作用可以阐释其体位性低血压的现象。

阿立哌唑经口服后吸收良好，3-5 小时内达到血药浓度峰值，口服片剂的绝对生物利用度为 87%，其吸收不受食物影响。本品在体内分布广泛，静脉注射后的稳态分布容积为 404L 或 4.9L/kg。在治疗浓度下，阿立哌唑及其主要代谢产物脱氢阿立哌唑的血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率超过 99%。在体内，阿立哌唑主要经三种生物转化途径代谢：脱氢化、羟基化和 N-脱烷基化。CYP3A4 和 CYP2D6 酶主要参与脱氢和羟基化，CYP3A4 催化 N-脱烷基化。阿立哌唑在体循环中是主要的药物成分。稳态时，其活性代谢产物脱氢阿立哌唑占血浆中阿立哌唑 AUC 的 40%。阿立哌唑与脱氢阿立哌唑共同构成本品抗精神病有效成份。阿立哌唑和脱氢阿立哌唑的消除半衰期分别为 75 小时和 94 小时。大多数病人在给药后 14 天内达到两种活性成分的稳态浓度，稳态时，阿立哌唑的药代动力学与给药剂量成正比。口服单剂量的[14C]标记的阿立哌唑后，在尿液和粪便中分别回收了大约 25% 和 55% 的放射活性，18% 以原药经粪便排出，1% 以原药经尿液排出。本品药代动力学不随患者的年龄、性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能等改变而变化。故一般不需要因患者年龄，性别、种族、吸烟状况、肝功能、肾功能而调整剂量。

在白种大鼠为期 26 周剂量 60 mg/kg 的长期毒性研究和为期 2 年剂量 40 和 60 mg/kg[以 mg/m2计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 13 和 19 倍，以 AUC 计，相当于人 MRHD 时暴露量的 7 到 14 倍]的致癌性研究中，动物出现视网膜变性。对白种小鼠和猴视网膜的评估中未见视网膜变性。尚未进行作用机制的进一步研究。该结果与人体风险的相关性尚不清楚。

在有或无代谢活化时，阿立哌唑及其代谢物（2，3-DCPP）在 CHL 细胞体外染色体畸变试验中呈现基因裂变作用，2，3-DCPP 在无代谢活化时畸变数量增加。在体小鼠微核试验结果为阳性，但该结果被认为是与人体无关的机制产生的。阿立哌唑在体外细菌回复突变试验、细菌 DNA 修复试验、小鼠淋巴细胞正向基因突变试验、程序外 DNA 合成试验结果为阴性。生殖毒性

雌性大鼠交配前 2 周到妊娠 7 天经口给予阿立哌唑 2、6 和 20 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 0.6、2 和 6 倍）。所有剂量组均观察到动情周期紊乱及黄体增加，但未见对生育力的损害。6、20 mg/kg 剂量组着床前丢失增加，20 mg/kg 组胎仔体重降低。雄性大鼠交配前 9 周至整个交配期经口给予阿立哌唑 20、40 和 60 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 6、13 和 19 倍），60 mg/kg 组发现精子生成障碍，40 和 60 mg/kg 组观察到前列腺萎缩，但未见对生育力的影响。动物研究中，阿立哌唑显示有发育毒性作用，包括在大鼠和家兔中可能具有致畸作用。妊娠大鼠在致畸敏感期经口给予阿立哌唑 3、10 和 30 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于 MRHD 的 1、3 和 10 倍）。30 mg/kg 组妊娠期轻微延长。胎仔发育轻微延迟，表现为胎仔体重降低（30 mg/kg），睾丸未降（30 mg/kg），骨骼骨化延迟（10 和 30 mg/kg）。对胚胎、胎仔或幼仔的存活未见影响。娩出的子代体重降低（10 和 30 mg/kg），30 mg/kg 组肝膈小结及隔疝发生率增加（其它剂量组未见该现象）。（在 30 mg/kg 剂量组，胎仔出现低发生率的膈疝）。出生后，10 和 30 mg/kg 组发现（子代）阴道开口延迟，30 mg/kg 组（子代）生殖能力受损（生育力、黄体、着床及活胎数降低，着床后丢失增加，可能是对雌性子代影响所致）。30 mg/kg 组可见母体毒性，但没有证据提示这些对发育的影响是母体毒性所继发的。妊娠家兔在致畸敏感期经口给予阿立哌唑 10、30 和 100 mg/kg/天（以 AUC 计，分别相当于人 MRHD 的 2、3 和 11 倍，以 mg/m2计，分别为 6，19 和 65 倍）。100 mg/kg 剂量组母体摄食量降低，流产率增加，胎仔体重降低（30 和 100 mg/kg），骨骼畸形发生率增加（30 和 100 mg/kg 组胸骨节融合）及轻微骨骼异常（100 mg/kg）。大鼠于围产期（妊娠第 17 天到产后 21 天）经口给予阿立哌唑 3、10 和 30 mg/kg/天（以 mg/m2计，分别相当于人 MRHD 的 1，3 和 10 倍），30 mg/kg 剂量组观察到轻微的母体毒性和轻微的妊娠期延长，死产增加，幼仔体重降低（持续到成年）及存活率下降。

在 ICR 小鼠和 SD 大鼠及 F344 大鼠上进行了终生致癌性研究。掺食法分别给予 ICR 小鼠阿立哌唑 1、3、10 和 30 mg/kg/天，F344 大鼠 1、3 和 10 mg/kg/天，SD 大鼠 10、20、40 和 60 mg/kg/天，连续给药 2 年。在雄性小鼠和大鼠中，未见肿瘤生成。3 到 30 mg/kg/天/组（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 0.1 到 0.9 倍，以 mg/m2计，为人 MRHD 的 0.5 到 5 倍），雌性小鼠垂体腺瘤和乳腺腺瘤、腺棘皮癌的发生率増加。雌性大鼠在剂量为 10 mg/kg/天（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 0.1 倍，以 mg/m2计，为人 MRHD 的 3 倍）时，乳腺纤维腺瘤的发生率增加；在剂量为 60 mg/kg/天（以 AUC 计，为人 MRHD 暴露量的 14 倍，以 mg/m2计，为人 MRHD 的 19 倍）时，肾上腺皮质癌及混合肾上腺腺瘤/癌的发生率增加。长期给予其它的抗精神分裂症药物后，发现啮齿类动物垂体和乳腺有增生性改变，并认为是催乳素介导的。在阿立哌唑的致癌性研究中没有测定血清催乳素水平。但是，在与乳腺和垂体肿瘤相关的给药剂量下，连续给药 13 周的研究中，观察到雌性小鼠的血清催乳素水平升高，在与乳腺和垂体肿瘤相关剂量下，连续给药 4 和 13 周的研究中，雌性大鼠的血清催乳素水平完全未见升高。催乳素介导的啮齿类内分泌肿瘤与人体风险的相关性尚不清楚。

在人体上尚未进行阿立哌唑滥用、耐受或躯体依赖的系统性研究。在猴躯体依赖研究中，突然停药观察到了戒断症状。临床试验中未见出现药物渴求行为的倾向，但这些研究不系统，不可能在此有限经验的基础上预测一种中枢神经活性药物一旦上市将被误用、转用，和/或滥用。因此，应仔细评估病人的药物滥用史，密切观察这些病人有无误用或滥用（如，产生耐受性、用药量增加、渴求药物的行为）征兆。

成都康弘药业集团股份有限公司

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