阿达木单抗注射液

第 1 页/共 37 页核准日期：XXXX年XX月XX日

阿达木单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：严重感染和恶性肿瘤严重感染使用本品治疗有可能增加患者严重感染的风险，可能导致住院或死亡。多数发生了严重感染的患者正在同时使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤和皮质类固醇。如果患者发生了严重感染或脓毒症，应停用本品。

• 活动性结核病（TB） ，包括潜伏性结核感染重新激活。这些结核病患者经常是播散性的或肺外结核。在使用本品治疗前和治疗期间，患者需要进行潜伏性结核感染检测。如果结果为阳性，需要在开始本品治疗之前启动抗结核治疗。• 侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病和肺孢子虫病。组织胞浆菌病或其它侵袭性真菌感染患者可表现为播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活动性感染患者组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。对那些侵袭性真菌感染有发展成严重的全身性疾病风险的患者应考虑经验性抗真菌治疗。• 细菌、病毒和其它由条件致病菌，包括军团杆菌和李斯特菌导致的感染。在慢性或复发性感染患者中开始本品治疗前应仔细考虑治疗的风险和获益。在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染的症状和体征，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。恶性肿瘤已报告在使用 TNF 拮抗剂包括本品治疗的儿童和青少年患者中出现淋巴瘤 和 其 它 恶 性 肿 瘤 ， 有 些 是 致 命 的 。 已 报 告 有 肝 脾 T 细 胞 淋 巴 瘤（HSTCL） ，一种罕见类型的T 细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用 TNF 拮抗剂包括本品治疗的患者中。这些病例病程发展迅猛，且已经死亡。这些 报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者，且多数是青少年或年第 2 页/共 37 页轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤（6-MP）联合 TNF 拮抗剂治疗。目前尚不确定 HSTCL 的发生是否与使用 TNF 拮抗剂或 TNF 拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。

通用名称：阿达木单抗注射液商品名称：修美乐® HUMIRA®英文名称：Adalimumab Solution for Injection汉语拼音：Adamu Dankang Zhusheye

活性成分：阿 达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子 α 单克隆抗体。分 子 量：148，108± 8Da辅 料：甘露醇聚山梨酯 80注射用水

本品为预填充于注射器中的澄明液体。

多关节型幼年特发性关节炎本 品 与 甲 氨 蝶 呤 合 用 ， 用 于 治 疗 对 一 种 或 多 种 改 善 病 情 抗 风 湿 药（DMARDs）疗效不佳的 2 岁及 2 岁以上活动性多关节型幼年特发性关节炎患者。当患者无法耐受甲氨蝶呤治疗，或者连续使用甲氨蝶呤治疗效果不佳时，本品可作为单药治疗（单药治疗的疗效参见

部分）。本品尚未在此适应症的 2 岁以下患儿中进行过研究。儿童斑块状银屑病第 3 页/共 37 页本品用于治疗对局部治疗和光疗疗效不佳或不适于该类治疗的 4 岁及 4 岁以上儿童与青少年的重度慢性斑块状银屑病。

20mg/0.2ml

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在患者或其家属接受了正确注射技术培训后, 可以自行注射给药。可在注射前将本品在室温放置约 15 至 30 分钟，在达到室温前不要取下针帽。注射前仔细检查预填充式注射器中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色，则不要使用。本品不含防腐剂，因此，需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位，不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病，不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。在使用本品治疗期间，需要对其它联合治疗（例如，糖皮质激素和/或免疫调节剂）进行优化。多关节型幼年特发性关节炎（2 岁及以上患者）推荐剂量为根据体重给药（表 1） 。每两周皮下注射给药一次。表 1 用于治疗多关节型幼年特发性关节炎时本品给药剂量患者体重 给药方案10 kg 至 30 kg 每两周 20 mg≥ 30 kg 每两周 40 mg目前数据表明，通常在治疗 12周内可达临床疗效，对在该期间内仍未出现疗效的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。本品尚未在此适应症 2 岁以下的患儿中开展过研究。第 4 页/共 37 页根据具体治疗需要，可能会提供本品其它规格和/或包装。儿童斑块状银屑病4-17岁斑块状银屑病患者接受本品的推荐剂量为根据体重给药（表 2） ，本品的给药方式为皮下注射。表 2 用于治疗斑块状银屑病时本品给药剂量患者体重 给药方案15 kg 至 30 kg 首次剂量为 20 mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 20mg≥ 30 kg 首次剂量为 40 mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40mg在治疗 16 周内未出现临床应答的患者，应慎重考虑是否继续治疗。如果需要重新使用本品治疗，则应遵守以上剂量与疗程的用药指导。已经对斑块状银屑病儿童患者使用本品的安全性进行了平均 13 个月的评估。本品尚未在此适应症的 4 岁以下患儿中开展过研究。根据具体治疗需要，可能会提供本品的其它规格和/或包装。肝和/或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。

临床研究以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据:对 9506 名患者进行了长达 60 个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎（多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎）以及中轴型脊柱关节炎 （强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受第 5 页/共 37 页本品治疗的 6089 名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3801 名患者。在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为 5.9%和 5.4%。安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的 TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾 T 细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnsonsyndrome）等报告。儿童人群总的来说，儿童患者不良事件的发生率及事件类型与成年人相似。不良反应表在表 3 中，按照人体器官分类和频率（十分常见≥1/10；常见≥1/100 至<1/10；偶见≥1/1000 至<1/100，罕见≥1/10000 至<1/1000，不详：无法根据现有数据估计）列出了在临床研究和上市后的不良反应。在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见

、

和

。表3 不良反应第 6 页/共 37 页人体器官分类 频率 不良反应感染* 十分常见

常见

偶见

呼吸道感染（包括上下呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、咽炎、鼻咽炎和疱疹病毒性肺炎）

全 身 性 感染 （ 包 括脓 毒 症、 念 珠菌 病 和流 行 性 感冒）、肠道感染（包括病毒性胃肠炎）、皮肤和软组织感染（包括甲沟炎、蜂窝织炎、脓疱病、坏死性筋膜炎和带状疱疹）、耳部感染、口腔感染（包括单纯疱疹、口腔疱疹和牙部感染）、生殖道感染（包括外阴阴道真菌感染）、尿路感染（包括肾盂肾炎）、真菌感染、关节感染

神经系统感染（包括病毒性脑膜炎）、机会感染和结核（包括球孢子菌病、组织胞浆菌病和鸟结核分枝杆菌复合感染）、细菌感染、眼部感染、憩室炎 1）

良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）*常见

偶见

罕见

未知除黑色素瘤以外的皮肤癌（包括基底细胞癌和鳞状细胞癌）、良性肿瘤

淋巴瘤**、实体器官肿瘤（包括乳腺癌、肺肿瘤和甲状腺肿瘤）、黑色素瘤**

白血病 1）

肝脾 T 细胞淋巴瘤 1）

默克尔细胞癌（皮肤神经内分泌癌）1）

血液和淋巴系统疾病*十分常见

常见

偶见

罕见白细胞减少症（包括中性粒细胞減少症和粒细胞缺乏症)、贫血

白细胞增多症、血小板减少症

特发性血小板减少性紫癜

全血细胞减少症免疫系统疾病* 常见

偶见

罕见超敏反应、过敏（包括季节性过敏）

结节病 1）、血管炎

速发过敏反应 1）

代谢和营养疾病 十分常见

常见

血脂升高

低钾血症、尿酸升高、血钠异常、低钙血症、高血糖症、低磷血症、脱水精神疾病 常见 情绪变化（包括抑郁症）、焦虑、失眠第 7 页/共 37 页神经系统疾病* 十分常见

常见

偶见

罕见头痛

感觉异常（包括感觉减退）、偏头痛、神经根压迫

脑血管意外 1）、震颤、神经病变

多发性硬化、脱髓鞘疾病（例如，视神经炎，格林 -巴利综合征）1）

眼器官疾病 常见

偶见视觉损害、结膜炎、眼睑炎、眼肿

复视耳及迷路类疾病 常见

偶见眩晕

耳聋、耳鸣心脏器官疾病* 常见

偶见

罕见心动过速

心肌梗死1）、心律不齐、充血性心力衰竭

心脏骤停血管疾病 常见

偶见高血压、潮红、血肿

主动脉瘤、血管动脉闭塞、血栓性静脉炎呼吸系统、胸和纵膈疾病*常见

、

和

。** 包括开放扩展性研究。1）包括自发报告数据不良反应的描述注射部位反应在成人和儿童的关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有12.9%出现了注射部位反应（红肿和 /或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安第 9 页/共 37 页慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占 7.2%。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。感染在成人和儿童的关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.51/患者年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为 1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及 鼻窦炎。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为 0.04/患者年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为 0.03/患者年。在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生），这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。恶性疾病和异常淋巴细胞增生本品的关键性对照试验阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、 银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期 12 周的研究，接受本品的 5291 名患者的恶性肿瘤（淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外）发病率为 6.8（4.4，10.5）/1000 患者年（95%置信区间） ，3444 名对照组患者的相应数据为 6.3（3.4，11.8）/1000 患者年（95%置信区间） （本品中位治疗时间为4.0个月，对照中位治疗时间为 3.8 个月） 。本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为 8.8（6.0，13.0）/1000 患者年（95%置信区间） ，对照患者为3.2（1.3，7.6）/1000 患者年（95％置信区间） 。上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为 2.7（1.4，5.4）/1000 患者年（95%置信区间） ，而对照组的相应数据为 0.6（0.1，4.5）/1000 患者年。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为 0.7（0.2，2.7）/1000 患者年（95%置信区间） ，对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000 患者年。将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合，后者的中位观察时间约为 3.3 年，包括 6427 名患者共超过 26439 患者年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为 8.5/1000 患者年。第 10 页/共 37 页而非黑色素皮肤癌的发病率大约为 9.6/1000 患者年，淋巴瘤大约为 1.3/1000 患者年。自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者） ，报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000 患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为 0.2/1000 患者年和 0.3/1000 患者年（参见

部分） 。本品多关节型幼年特发性关节炎和附着点炎相关关节炎临床试验中，对249名患者使用阿达木单抗的暴露时间为655.6患者-年的观察，没有发现恶性肿瘤。本品慢性斑块状银屑病儿童患者临床试验中，对 77名儿童患者进行 80.0患者-年随访，没有发现恶性肿瘤。上市后，罕有关于肝脾 T 细胞淋巴瘤的不良反应的报告（参见

部分） 。免疫原性抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。在类风湿性关节炎研究 I、II 和 III 6~12 个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中，接受阿达木单抗治疗的 1053 名患者中有 58 名（5.5%）检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为 2/370（0.5%）。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为 12.4%；阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时，该比例为 0.6%。在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为 8.3%（17/204）。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为 8.6%（16/185），而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为 5.3%（1/19）。在银屑病患者中，接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为 8.4%（77/920）。在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中，阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为 2.3%（11/482），与停药前 1.9%（11/590）相似。第 11 页/共 37 页接受阿达木单抗治疗的 171 名 4-17 岁多关节型幼年特发性关节炎患者中，抗阿达木单抗抗体的检出率为 15.8%（27/171）。与阿达木单抗联合甲氨蝶呤治疗相比（5/85，5.9%），抗阿达木单抗抗体在未联合使用甲氨蝶呤的患者中的检出率为 25.6%（22/86）。在 2-4 岁或 4 岁及以上且体重<15 kg 的多关节型幼年特发性关节患者中，抗阿达木单抗抗体的检出率为 7%（1/15），该例患者正在联用甲氨蝶呤。儿童银屑病患者中，0.8 mg/kg 阿达木单抗单药治疗的 5/38 名受试者（13%）中检出抗阿达木单抗抗体。由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。自身抗体在类风湿关节炎研究 I~V 中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在 24 周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为 11.9%和8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的 3441 名患者中，有 2 名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。肝胆不良事件在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎 III 期临床研究中，用药周期为4~104 周，接受本品治疗的患者 ALT 升高≥3 x ULN的发生率为 3.7%，对照组发生率为 1.6%。在本品对照性斑块状银屑病 III 期临床研究中，用药周期为 12~24 周，接受本品治疗的患者 ALT 升高≥3 x ULN 的发生率为 1.8%，对照组发生率为 1.8%。4-17 岁多关节型幼年特发性关节炎和 6-17 岁附着点炎相关关节炎的本品对照性 III 期临床试验中，接受本品治疗的 6.1%患者和接受对照治疗的 1.3%患者发生 ALT 升高≥ 3 x ULN 。多数 ALT 升高的患者同时联合使用了甲氨蝶呤。2-<4 岁多关节型幼年特发性关节炎患者的本品 III 期临床试验中未出现 ALT 升高≥3 x ULN。第 12 页/共 37 页在儿童斑块状银屑病患者中开展的本品 III 期临床试验中未出现 ALT 升高≥3 x ULN。在所有适应症的临床研究中，ALT 升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，可以在随后治疗中缓解。然 而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用在成人克罗恩病研究中，阿达木单抗和咪唑硫嘌呤 /6-硫嘌呤合用时，观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。

对于本品或制剂中其它成分过敏者（参见

部分）。活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见

部分）。中度到重度心力衰竭患者（NYHA 分类 III/IV 级）（参见

部分）。

感染使用 TNF 拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。在使用本品之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染，包括结核。由于阿达木单抗的清除可能长达 4 个月，因此在此期间应持续进行监测。无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估（参见机会感染）。治疗过程中出现感染的患者应予 以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染第 13 页/共 37 页的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。严重感染使用本品治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染的风险，此类情况可能导致住院或死亡（参见

部分）。使用 TNF 拮抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条件致病菌所致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念 珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团菌病，李斯特菌病、肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。类风湿关节炎（RA）患者使用 TNF 拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更高的严重感染风险相关；因此，不推荐联合使用本品和这些生物制剂治疗 RA。本品不应在活动性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于 65 岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂（如皮质类固醇或甲氨蝶呤 ），发生感染的风险可能更大。在以下患者开始治疗之前需考虑治疗的风险和获益： 患有慢性或复发性感染； 曾经暴露于结核； 有机会性感染史； 曾到存在地方性结核或地方性真菌病，如组织胞浆菌病、球孢子菌病，或芽生菌病的地区居住或旅行； 或者存在易患感染的潜在因素。结核在接受本品治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道，其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者， 所出现的结核包括肺结核和肺外结核（即播散性结核）。 在本品治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。 在评估中，应该包括 患者本人的详细结核病史，以往与活动性结核人群的接触史，以及既往和 /或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验，即结核菌素皮试以及 X 线胸片检查（应该符合当地的防治指南）。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方第 14 页/共 37 页医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性，尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗。在使用 TNF 拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗，已显示可以减少治疗期间结核病再激活的风险 。在开始本品治疗之前 ，评估潜伏性结核是否需要治疗；并考虑硬结≥5 毫米的结核菌素皮试阳性结果 ，甚至对以前曾用卡介苗（BCG）接种的患者是否需要治疗。在下述情况下，医生必须仔细权衡治疗的利弊。如果怀疑为潜伏性结核感染，必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为潜伏性结核，在使用本品药物进行治疗前，必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。对于那些具有多个或显著结核感染危险因素，但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史，却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者，在进行本品治疗前，应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗 ，使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。如果在本品治疗过程中或治疗后，患者出现了结核感染的体征／症状（例如，持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡）应该建议患者立即就诊。强烈建议对在本品治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核病，尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家，或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。监测在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的 发展，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。当使用本品治疗时，潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。第 15 页/共 37 页如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用本品。对于一名在使用本品治疗期间出现了新发感染的患者，应密切监测，对免疫功能低下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查，并采取适当的抗菌治疗。侵袭性真菌感染等机会性感染在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染。由于此类感染在以往使用 TNF 拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果。如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行，需在鉴别诊断中考虑侵袭性真菌感染。 对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病（有或无伴随休克）等征兆或症状的患者，应被疑似为侵袭性真菌感染，并立即停止使用本品。 在某些活动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。在进行诊断性检查时，应考虑适当的经验性抗真菌治疗，并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。 应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商，对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。恶性肿瘤目前，还没有对恶性肿瘤患者采用本品治疗、或对已经出现恶性肿瘤的患者继续进行本品治疗的研究。因此，在已知患有恶性肿瘤的患者中（除已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）患者） ，开始采用TNF 拮抗剂包括本品进行治疗时，或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行 TNF 拮抗剂治疗时，应充分考虑其风险和获益。成人恶性肿瘤在某些TNF拮抗剂，包括本品的临床试验的对照阶段，相较于对照治疗的成年患者，在TNF拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿瘤病例。在类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、克罗恩病（ CD）、溃疡性结肠炎（ UC）、斑块状银屑病（ Ps）、化脓性汗腺炎（HS）和葡萄膜炎（ UV）成人患者中进行的 39项本品全球临床试验的对照阶段，除非黑色素瘤（基底细胞和鳞状细胞）皮肤癌外，恶性肿瘤的发生率在7973例本品治疗的患者中为 0.7/100患者年 [0.48，1.03（95%置信区间） ]，在4848例对照治疗的患者中为 0.7/100患者年[0.41，1.17（95%置信区间）]（本品治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为 4个月）。在RA、PsA、AS、第 16 页/共 37 页CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的52项本品全球对照和非对照临床试验中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（ NMSC）外，最常观察到的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在这些研究的对照和非对照阶段中使用本品治疗的患者发生的恶性肿瘤，在类型和数量上与根据 SEER数据库统计的在全美国人口中预期的情况是相似的（经年龄、性别和种族校正）。在类风湿关节炎（ RA）、强直性脊柱炎（ AS）和银屑病（ Ps）中国成人患者中进行的3项本品对照临床试验的对照阶段，在809例本品治疗的患者或262例对照治疗的患者中没有观察到恶性肿瘤（本品治疗 的患者和对照治疗的患者的中位治疗时间均为 3个月）。在 RA、AS和Ps中国成人患者中进行的本品 3项对照临床试验的开放标签扩展阶段和1项非对照临床试验中，在1090例本品治疗的患者（中位治疗时间 6个月）中共观察到 3例恶性肿瘤，分别为子宫内膜癌、胃癌和肺部肿瘤。恶性肿瘤的发生率为 0.43/100患者-年[0.10，1.30（95%置信区间）]。在具有更高恶性肿瘤风险的成年患者（即具有明显吸烟史的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者以及经环磷酰胺治疗的韦格纳肉芽肿患者）中进行的其它TNF拮抗剂的对照试验中，相比于对照 组，TNF拮抗剂组的恶性肿瘤发生率更高。根据现有数据，尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者（比如，长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者），或已有不典型增生或结肠癌病史的患者，均应该在给药前以及整个病程期间，定期进行不典型增生的筛查，评估内容可根据当地治疗指南，至少应包括结肠镜检查和组织活检。非黑色素瘤皮肤癌39 项在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成年患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段，在本品治疗的患者中非 黑色素瘤皮肤癌（ NMSC）的发生率为 0.8/100 患者-年[0.52，1.09（95%置信区间）]，在对照治疗的患者中为0.2/100 患者-年[0.10，0.59（95%置信区间）]。在使用本品治疗前及治疗期间，应检查所有患者是否存在 NMSC，特别是有长期免疫抑制剂治疗史的患者或有PUVA 治疗史的银屑病患者。淋巴瘤和白血病在所有 TNF 拮抗剂的成人临床试验的对照阶段，相比于对照治疗组，在TNF 拮抗剂治疗组的患者中可以观察到更多的淋巴瘤病例。39 项在 RA、PsA、第 17 页/共 37 页AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段，在 7973 例本品治疗的患者中发生 2 例淋巴瘤，在 4848 例对照治疗的患者中发生1 例淋巴瘤。52 项在 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 成人患者中进行的本品全球对照和非对照临床试验（中位治疗时间约 0.7 年）中，本品治疗的患者有 24605 例，超过 40215 患者年，观察到的淋巴瘤的发生率约为 0.11/100 患者年。这比根据 SEER 数据库统计的在全美国人口中预期的发生率（经年龄，性别和种族校正）大约高 3 倍。在本品临床试验中的淋巴瘤发生率和其它 TNF 拮抗剂临床试验中的淋巴瘤 发生率无法比较，且无法预测在更广的患者人群中的发生率。即使在未经 TNF 拮抗剂治疗的情况下，RA 和其它慢性炎症性疾病患者，特别是那些具有高活动性疾病和 /或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者，可能比一般人群淋巴瘤的发生风险更高（可高达几倍）。对于 RA 和其他适应症，有关于急性和慢性白血病的上市后病例被报告与使用 TNF 拮抗剂有关。即使未经 TNF 拮抗剂治疗，RA 患者也可能比一般人群有更高的风险（约 2 倍）发生白血病。儿童和青年患者中的恶性肿瘤在接受 TNF 拮抗剂，包括本品治疗的儿童、青少年和年轻成人患者（起始治疗年龄≤18 岁）中已有发生恶性肿瘤的报告 ，其中一些是致命的 。约一半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例为各种不同的恶性肿瘤，包括在儿童和青少年中不常见的通常与免疫抑制和恶性疾病相关的罕见恶性肿瘤。恶性肿瘤在中位治疗时间 30 个月（1〜84 个月）后发生。多数患者正在同时接受免疫抑制剂治疗。这些上市后报告的病例来源于多种资料，包括登记数据库和自发上市后报告。已报告有肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL） ，一种罕见类型的T 细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用 TNF 拮抗剂包括本品治疗的患者中。这些病例病程发展迅猛，且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者，且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受免疫抑制剂硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤（6-MP）联合 TNF 拮抗剂治疗。目前尚不确定 HSTCL 的发生是否与使用 TNF 拮抗剂或 TNF 拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。应谨慎考虑本品联合硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤的潜在风险。过敏反应已有本品治疗后出现过敏反应和血管神经性水肿的报告。如果发生过敏性反应或其它严重过敏反应，应立即停止本品给药，并给予适当的治疗。在本品第 18 页/共 37 页成人临床试验中，已经观察到过 敏性反应（例如，过敏性皮疹、类过敏反应、固定性药物反应、非特异性药物反应、荨麻疹） 。乙型肝炎病毒再激活使用包括本品在内的 TNF 拮抗剂，在慢性乙型肝炎病毒（ HBV）携带者（即表面抗原阳性） 中可能会增加病毒再激活的风险。 一些病例已出现导致患者死亡的结果。 这些报告多数都发生在同时接受其它抑制免疫系统的药物的患者中，这也可能促成了 HBV 再激活。在开始 TNF 拮抗剂治疗前，应对患者进行 HBV 感染检测。应评估具有HBV 感染风险的患者先前 HBV 感染的证据。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者，建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。 对确定为乙肝病毒携带者的患者处方 TNF 拮抗剂务必谨慎。目前，对乙肝病毒携带者在接受 TNF 拮抗剂治疗的同时给予抗病毒治疗，以防止 HBV 再激活的安全性和有效性尚未获得充分证据。对于那些需要进行 TNF 拮抗剂治疗的乙肝病毒携带者，应在整个治疗期间以及终止治疗后的几个月中，严密监控活动性 HBV 感染的临床和实验室征象。如果患者出现 HBV 再激活，应停止本品的治疗，并在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。HBV 再激活被控制后重启 TNF 拮抗剂治疗的安全性尚未明确。因此，在这种情况下考虑恢复本品治疗时要特别谨慎，并需密切监测患者。神经系统反应使用包括本品在内的 TNF拮抗剂与一些罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发或临床症状和 /或影像学表现恶化有关，这些疾病包括多发性硬化（MS）和视神经炎，以及外周脱髓鞘疾病，包括格林 -巴利综合征。对以往存在或近期新发中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者，医生在给予本品治疗时应格外小心。若发生任何这些疾病，应考虑终止本品给药。免疫抑制在进行本品研究的 64 名类风湿关节炎患者中，没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用，也不会改变 T 细胞、B 细胞、NK（自然杀伤）细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。血液学反应第 19 页/共 37 页在使用 TNF 拮抗剂的病例中，罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应，其中包括具有临床意义的血细胞减少（例如血小板减少、白细胞减少）。这些病例与使用本品的因果关系尚不清楚。如果患者出现了恶液质的体征和症状（例如，持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白）应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者，应该立即停止本品的使用。免疫接种在一项 RA 患者参加的安慰剂对照临床试验中，当本品与肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同时使用时，患者的抗肺炎球菌抗体应答在本品治疗组和安慰剂治疗组中未检测到差异。本品治疗组和安慰剂治疗组有相似比例的患者产生保护水平的抗流感抗体；但在接受本品治疗的患者中，抗流感抗体滴度略低，其临床意义未明。 使用本品治疗的患者可以同时接受 除活疫苗之外的疫苗接种。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。专家推荐若可能的话，儿童患者在开始本品治疗前，应了解符合目前免疫接种指南要求的所有最新免疫接种选择。除了活疫苗外，患者在接受本品治疗时可接种其他疫苗。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿，给予活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚未知。在对这些婴儿免疫接种前应慎重考虑其风险和获益。不推荐在婴儿母亲妊娠期间最后一次注射本品后 5 个月内对婴儿接种活疫苗（例如，BCG 疫苗）。充血性心力衰竭已报告使用 TNF 拮抗剂治疗后有充血性心力衰竭（CHF）加重和新发 CHF的病例。在接受本品治疗的患者中，也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。 本品尚未在 CHF 患者中进行正式的研究；然而，在另外一种 TNF 拮抗剂的临床试验中，观察到 CHF 相关的严重不良反应的发生率更高。在一项使用另外一种TNF 拮抗剂的临床研究中，观察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。对于那些患有轻度心力衰竭（NYHA 分类 I/II 级）的患者，在使用本品时应当特别谨慎，并密切监测。中重度心力衰竭（参见

部分）是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状，或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。自身免疫过程第 20 页/共 37 页本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后，患者出现狼疮样综合征的症状，并且双链 DNA 抗体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见

部分）。同时使用生物类抗风湿药物和 TNF 拮抗剂在同时使用阿那白滞素和另外一种 TNF 拮抗剂-依那西普（etanercept）的临床研究中，观察到严重的感染，并且与单独使用依那西普比较，不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此，不推荐本品和阿那白滞素联合使用（参见

部分）。不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素和阿巴西普）或其他 TNF-拮抗剂，因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险（参见

部分）。手术关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时，应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时，应该密切关注患者的感染情况，并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。小肠梗阻对克罗恩病治疗无效，则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄，需要手术治疗。现有的数据表明，本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。儿童人群见以上免疫接种部分。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参见

部分）。

第 21 页/共 37 页具有生育能力的女性建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法，避免妊娠，并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式 5 个月持续避孕。妊娠因为本品是 TNF α 抑制剂，因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响。不推荐在妊娠期使用阿达木单抗。妊娠期间接受本品的女性，其体内的阿达木单抗可能 透过胎盘进入胎儿血清中，从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿，不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的 5 个月内对婴儿接种活疫苗（例如 BCG 疫苗）。哺乳尚不清楚阿达木单抗是否可以泌入母乳，或者人体摄入后是否会被吸收。但是，由于在乳汁中分泌有人免疫球蛋白，因此女性患者至少在结束治疗后 5 个月内不能哺乳。生育力尚无本品对生育力影响的临床前数据。

参见

、

、

及

。

该项内容不适用。

甲氨蝶呤在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比，本品第 22 页/共 37 页与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率，但根据目前证据，并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。生物制剂不推荐本品和阿那白滞素联合用药（参见

部分）。不推荐本品和阿巴西普联合用药（参见

部分） 。在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种 TNF 拮抗剂治疗的 RA 患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息。不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它 TNF 拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。活疫苗避免本品与活疫苗同时使用（参见

部分）。细胞色素 P450 底物在慢性 炎症 过程 中升 高的 细胞 因子 （如TNFα、IL-6）水 平可 能会 抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的 CYP450底物治疗的患者，自开始或停止本品治疗，建议监测治疗效果（如华法林）或药物浓度（如环孢菌素或茶碱），并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。药物配伍由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

在临床研究中，没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为 10mg/kg，大约为推荐剂量的 15 倍。如有过量使用，建议监测患者是否出现不良反应的症状和体征。如果出现，应立即给予适当的治疗。

第 23 页/共 37 页类风湿关节炎（RA）

在所有的类风湿关节炎的临床研究中，共有超过 3000 名患者对本品参加了评估。在五项随机、双盲和严格对照的研究中，对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达 120 个月。在 RA 研究 I 中，对 271 名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每两周皮下注射给以 20，40 或 80mg 的本品或安慰剂，共治疗 24 周。在 RA 研究 II 中，对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，皮下注射每两周给以 20 或 40mg 本品或者安慰剂，共治疗 26 周；或每周皮下注射本品或安慰剂治疗，共治疗 26 周。不能使用其它改善病情抗风湿药。在 RA 研究 III 中，对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10mg）治疗效果不佳。以上患者被分为 3 组，第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周，第 2 组每周使用本品 20mg 治疗 52 周，第 3 组每两周皮下注射本品 40mg 治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。在 52 周治疗结束后，457 名患者加入到每两周使用 40mg 本品和 MTX 的开放研究之中，共使用 10 年。在 RA 研究 IV 中，对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估，患者年龄不小于 18 周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗 28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和 /或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用 40mg 本品或安慰剂组的研究中，共治疗 24 周。在 RA 研究 V 中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节炎（平均罹患时间小于 9 个月）成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药，在减轻症状和体征，以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中，本品使用方法为每两周 40mg ，使用 104 周。第 24 页/共 37 页RA 研究 I、II 和 III 的主要终点，以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时，达到 ACR20 治疗反应的患者百分比。研究 V 的主要终点为 52 周时达到ACR50 治疗反应患者的百分比。研究 III 和 V 还具有一个主要终点，为 52 周时病变进展的延缓（通过 X 线结果判断）。研究 III 还有一个主要终点为生活质量改变。ACR 治疗反应在研究 I、II 和 III 中，接受本品治疗的患者达到 ACR20、50 和 70 治疗反应的百分比保持一致。表 4 总结了每两周使用 40mg 本品的治疗结果。表 4 安慰剂对照研究中的 ACR 治疗反应（患者百分比）治疗反应 研究 Ia** 研究 IIa** 研究 IIIa**安慰剂/MTXcn=60本品 b/MTXcn=63安慰剂n=110本品 bn=113安慰剂/MTXcn=200本品 b/MTXcn=207ACR 206 个月12 个月

13.3%NAd

65.1%NA

19.1%NA

46.0%NA

29.5%24.0%

63.3%58.9%ACR 506 个月12 个月

6.7%NA

52.4%NA

8.2%NA

22.1%NA

9.5%9.5%

39.1%41.5%ACR 706 个月12 个月

3.3%NA

23.8%NA

1.8%NA

12.4%NA

2.5%4.5%

20.8%23.2%a 研究 I 24 周时，研究 II 26 周时，研究 III 24 周和 52 周时。b 每两周使用 40mg 本品。c MTX = 甲氨蝶呤。d NA 未检测。** p<0.01，本品比安慰剂。在 RA 研究 I~IV 中，与安慰剂相比较，所有的 ACR 反应评价标准（关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（ HAQ）评分以及 CRP（mg/dl）数值）均在 24 或 26 周出现了改善。在研究 III 中，这些改变持续了 52 周。在 RA 研究 III 的拓展开放研究中，绝大多数取得了 ACR 反应的患者在 10 年中疗效得以保持。在 207 名患者中，114 名患者在 5 年中连续每两周使用 40mg 本品。在这些患者中，86 名患者（75.4%）达到 ACR20；72 名患者（63.2%）达到ACR50；41 名患者（36%）达到ACR70。在207 名患者中，81 名在 10 年中连续每两周使用 40mg 本品。在这些患者中，64 名患者（79.0%）第 25 页/共 37 页达到 ACR20；56 名患者（ 69.1%）达到 ACR50；43 名患者（ 53.1%）达到ACR70。在 RA 研究 IV 中，使用本品加常规药物治疗患者 ACR20 的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者（p<0.001）。在 RA 研究 I~IV 中，接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的 ACR 20和50 治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早 1~2 周。RA 研究 V 中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者，与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比，使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应，在 52 周时具有显著的 ACR 治疗反应，并且在 104 周时这些治疗反应保持稳定（见表 5）。表 5 RA 研究 V 中的 ACR 治疗反应（患者百分比）治疗反应 MTXn=257本品n=274本品/MTXn=268 p 值 a p 值 b p 值 cACR2052 周 62.6% 54.4% 72.8% 0.013 <0.001 0.043104 周 56.0% 49.3% 69.4% 0.002 <0.001 0.140ACR5052 周 45.9% 41.2% 61.6% <0.001 <0.001 0.317104 周 42.8% 36.9% 59.0% <0.001 <0.001 0.162ACR7052 周 27.2% 25.9% 45.5% <0.001 <0.001 0.656104 周 28.4% 28.1% 46.6% <0.001 <0.001 0.864a. 使用曼-惠特尼 U 检验，对甲氨蝶呤单独给药治疗和本品/甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较，得出 p 值。b. 使用曼-惠特尼 U 检验，对本品单独给药治疗和本品/甲氨蝶呤联合治疗进行成对比较，得出 p 值。c. 使用曼-惠特尼 U 检验，对本品单独给药治疗和甲氨蝶呤单独给药治疗进行成对比较，得出 p 值。在第 52 周时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有 42.9%达到了临床缓解[患者 28 个关节疾病活动得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为 20.6%，接受本品单独给药治疗的患者这一比例为 23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者，本品 /甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤 (p<0.001)和本品单独用药（p<0.001），可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似（p=0.447）。第 26 页/共 37 页影像学结果在 RA 研究 III 中，接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为 11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估，得出改良总 Sharp 评分（TSS）——评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第 6 个月和 12 个月时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较，在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展（见表 6）。在 RA 研究 III 的拓展开放研究中，一部分患者的关节机构损坏进程的减慢可以持续 8~10 年。在第 8 年时，对 207 名每两周接受 40mg 本品治疗患者中的81 名进行了放射学检查评估。在这些患者中，有 48 名未出现关节结构损坏的进展，表现为 mTSS 从基线变化为 0.5 或者更低。在第 10 年时，对 207 名每两周接受 40mg 本品治疗患者中的 79 名进行了放射学检查评估。在这些患者中，有40 名未出现关节结构损坏的进展，表现为 mTSS 从基线变化为 0.5 或者更低。表 6 RA 研究 III 中 12 个月内放射学评估的平均分值变化安慰剂/MTXa本品/MTX每两周 40mg安慰剂/MTX-本品/MTX（95%置信区间 b）p 值TSS 2.7 0.1 2.6（1.4，3.8） <0.001c关节破坏评分1.6 0.0 1.6（0.9，2.2） <0.001JSNd 评分 1.0 0.1 0.9（0.3，1.4） 0.002a. 甲氨蝶呤b. 甲氨蝶呤和本品之间评分改变差异的 95%置信区间c. 基于等级分析d. 关节间隙狭窄在 RA 研究 V 中，采用放射学检查方式对关节损伤进行评估，并且得出 TSS（见表 7）。表 7 RA 研究 V 中 52 周时放射学评估的平均分值变化

部分） 。pJIA II一项开放性、多中心研究中对本品的安全性和疗效进行了评价，共纳入 32名患有中重度活动性多关节型幼年特发性关节炎儿童受试者（2 -4岁、或4岁及4岁以上且体重低于 15 kg ）。患者隔周接受 24 mg/m 2体表面积（BSA）至20 mg（最大剂量）本品单剂量皮下注射给药至少 24周。研究期间，大多数受试者联合使用甲氨蝶呤（ MTX ） ， 较 少 数 报 告 与 糖 皮 质 激 素 或 者 非 甾 体 抗 炎 药（NSAID）联合使用。第12周和第 24周，使用观察数据方法获得 PedACR30应答分别为 93.5%和90.0%。PedACR50/70/90受试者的比例分别为 90.3%/61.3%/38.7%（第12周）和83.3%/73.3%/36.7%（第24周）。第24周产生应答（Pediatric ACR 30 ）的受试者中（30例中有27例），所有接受本品治疗受试者的 Pediatric ACR 30 应答一直维持至OLE期的60周。共有20例受试者治疗达60周或以上。成人斑块状银屑病（Ps）

第 30 页/共 37 页在对适合系统治疗或光疗的成人慢性斑块状银屑病（累及≥ 10%体表面积，以及银屑病面积和严重指数（ PASI）≥12或≥10）患者进行的随机、双盲研究中，对本品的安全性和疗效进行了评估。有 73%的加入了银屑病研究 I和II的患者之前接受了系统治疗和光疗。在随机双盲的银屑病研究 III中，还针对适于系统治疗的慢性中重度斑块状银屑病伴手和 /或足部银屑病的成年患者进行了本品的安全性与疗效评价。银屑病研究I（REVEAL）共在三个治疗阶段中对 1212名患者进行了评估。在阶段A中，患者首剂接受80mg剂量的安慰剂或本品治疗，自初次给药后1周开始给予40mg。治疗16周后，治疗应答达到 PASI 75 的患者（PASI评分相对于基线值至少改善 75%）进入研究阶段 B，并每两周开放性接受一次 40mg的本品治疗。在第33周时，仍保持至少PASI 75 应答且在阶段A中被随机分配至活性药物治疗组的患者，在阶段 C中被重新随机分配，每两周接受 40mg本品治疗或安慰剂治疗，持续19周。所有组别中， PASI的平均基线值为 18.9，医师整体评估指标（PGA）的基线值范围从 “中度”（53%的受试者）， “严重”（41%）至“非常严重”（6%）。银屑病研究II（CHAMPION）对比了本品和甲氨蝶呤以及安慰剂治疗的安全性和疗效，共纳入了 271名患者。患者分别接受了安慰剂治疗，或者 MTX治疗，初始剂量为 7.5mg，随后剂量逐步增加直至第 12周达到最大剂量 25mg，或者本品治疗，初始剂量为 80mg，随后每两周给以 40mg（自首次给药后一周开始），持续16周。目前还没有比较本品和MTX治疗超过16周的数据。接受MTX治疗的患者如果在第8周和/或12周达到至少PASI 50 应答，则不进一步增加用药剂量。所有治疗组别中， PASI的平均基线值为 19.7，医师整体评估指标（ PGA）的基线值范围从 “轻度”（<1%）、“中度”（48%），“严重”（46%）至“非常严重”（6%）。参与所有2期和3期银屑病研究的患者可进入一项开放性延伸试验，在这项试验中患者至少额外接受108周的本品治疗。在银屑病研究I和II中，主要终点为第16周时达到PASI 75 应答的患者的比例（表10和11）。

表 10 银屑病研究 I（REVEAL）16 周时的疗效结果安慰剂 本品每两周 40mg第 31 页/共 37 页N=398n（%）N=814n（%）≥ PASI 75a 26（6.5） 578（70.9）bPASI 100 3（0.8） 163（20.0）bPGA：清除/极轻度 17（4.3） 506（62.2）ba 达到 PASI 75 应答的患者比例为中心调整后的数值b p<0.001，本品比安慰剂

表 11 银屑病研究 II（CHAMPION）16 周时的疗效结果安慰剂N=53n（%）MTXN=110n（%）本品每两周 40mgN=108n（%）≥ PASI 75 10（18.9） 39（35.5） 86（79.6）a.bPASI 100 1（1.9） 8（7.3） 18（16.7）c.dPGA：清除/极轻度 6（11.3） 33（30.0） 79（73.1）a.ba p<0.001 本品比安慰剂b p<0.001 本品比甲氨蝶呤c p<0.01 本品比安慰剂d p<0.05 本品比甲氨蝶呤在银屑病研究 I中，在第33周时达到PASI 75 应答且被重新随机分配为使用安慰剂的患者中，（有 28%的患者“丧失充分应答 ”（以第33周至第52周的PASI评分判断，与基线相比 PASI改善低于50%，且与第33周相比，PASI评分至少增加6分），而在继续使用本品治疗的患者中，只有 5%的患者“丧失充分应答 ”，两者比较p<0.001。在那些被重新随机分配为使用安慰剂治疗而丧失充分应答，但随后加入了开放延伸试验的患者中，在重新接受本品治疗的第 12和24周后，重新获得PASI 75应答的比例分别为38%（25/66）和55%（36/66）。在银屑病研究I中，共有233名在第16周和第33周达到PASI75应答的患者完成了52周的本品持续治疗，并且在开放延伸试验中继续接受本品治疗。在接受额外的108周（总共160周）开放性治疗后，这些患者中达到PASI 75 和PGA清除/极轻度应答的比例分别为74.7%和59.0%。而如果将那些因不良事件、缺乏疗效或药物剂量增加而退出研究的患者视为无应答者，则那些接受额外的108周（共160周）开放性治疗的患者的 PASI 75 和PGA清除/极轻度应答的比例分别为 69.6%和55.7%。在一项开放延伸研究中，共有347名稳定应答者加入了停药和再用药评估。在停药期间，患者的银屑病症状随时间推移而复发，中位复发（ PGA转为“中度”或更严重）时间约为5个月。但没有患者在停药期间出现反弹。无论在停药期间第 32 页/共 37 页是否复发，在进入再用药期的285名患者中，76.5%的患者（218/285）在重新接受阿达木单抗治疗16周后达到PGA清除/极轻度应答 （在停药期间复发和未复发的患者获得应答的比例分别为69.1%[123/178]和88.8%[95/107]）。再用药期的安全性特征和停药前相似。与安慰剂（研究 I和II）或甲氨蝶呤（研究 II）相比，应用本品的患者在第16周时的DLQI（皮肤病生活质量指数）较基线出现了显著改善。在研究 I中，与安慰剂相比，本品治疗患者的SF-36的生理和心理健康分值也出现了显著的改善。在一项开放延伸研究中，对那些由于 PASI应答低于50%而将本品用药剂量从 每 两周40mg增 加 至 每周40mg的 患 者 进 行了 评 估， 结果 发 现分 别有26.4%（92/349）和37.8 % （132/349）的患者，在剂量增加 12周和24周后达到了PASI75应答。银屑病研究 III（REACH）在72名中重度慢性斑块状银屑病合并手 /足部银屑病的患者中比较了本品与安慰剂的疗效和安全性。患者接受连续 16周的本品治疗（首剂80mg，自首次给药后一周开始每两周40mg），或安慰剂治疗。在第16周时，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受本品治疗的患者手和 /或足的PGA达到清除/极轻度的比例较高，两组差异存在统计学意义（ 30.6% vs 4.3% [P =0.014]）。银屑病研究IV对比了本品和安慰剂治疗217名中重度成年银屑甲患者的有效性和安全性。患者接受初始剂量为80mg本品，然后每两周给予给40mg本品（首次给药后第一周开始），或安慰剂治疗，持续 26周，随后是接受本品 26周的开放性治疗。银屑甲评估包括改良的银屑甲严重程度指数（ mNAPSI）、银屑甲医师整体评估（ PAG-F）和银屑甲严重程度指数（ NAPSI）（参见表 12）。在皮损程度不同的银屑甲患者（ BSA≥10%[60%的患者]和BSA<10%和≥5%[40%的患者]）中，本品均显示了治疗获益。表 12 银屑病研究 IV 的第 16 周、第 26 周、第 52 周有效性结果终点 第 16 周安慰剂对照第 26 周安慰剂对照第 52 周开放安慰剂N=108本品40 mg 每两周N=109安慰剂N=108本品40 mg 每两周N=109本品40 mg 每两周N=80≥ mNAPSI 75 (%) 2.9 26.0a 3.4 46.6a 65.0PGA-F 清除或极轻度和≥2 级改善（%)2.9 29.7a 6.9 48.9a 61.3第 33 页/共 37 页手指甲 NAPSI 总分的变化率(%)-7.8 -44.2 a -11.5 -56.2a -72.2a p<0.001, 本品 vs. 安慰剂与接受安慰剂的患者相比，接受本品治疗的患者第 26周的DLQI显示出统计学意义的改善。

药理作用阿达木单抗可与 TNF-α 特异性结合，阻断 TNF-α 与 p55 和 p75 细胞表面的TNF 受体的相互作用。阿达木单抗还可以调节由 TNF 介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1 和 ICAM-1，半数抑制浓度为 0.1~0.2nM）。毒理研究生殖毒性：在一项胚胎 -胎仔发育/围产期发育毒性研究中，食蟹猴于妊娠期第 20 至 97 天每周一次静脉注射阿达木单抗高达 100mg/kg，未见对胎仔造成危害或畸形。

吸收和分布第 35 页/共 37 页国外成人在皮下注射单剂量 40 mg 本品后，阿达木单抗的吸收和分布缓慢，在给药后 5 天达到血清峰浓度。在三组研究中，采用 40 mg 单剂量给药后，阿达木单抗的绝对生物利用度平均为 64%。以 0.25 至 10 mg/kg 的浓度范围进行单剂量静脉注射后，其浓度呈剂量依赖性。使用 0.5 mg/kg （~ 40mg）的剂量注射后，清除范围从 11 至 15 ml/小时，稳态表观分布容积（Vss）为 5~6 升，平均终末清除半衰期大约为 2 周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的 31~96%。每两周皮下注射 40mg 本品后，类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5μg/ml（未联合使用甲氨蝶呤）和 8~9μg/ml（联合使用甲氨蝶呤）。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周 20、40 和 80mg 以及每周皮下注射的剂量成比例增长。对于成年银屑病患者，在每两周接受 40mg 阿达木单抗单药治疗时，稳态时平均谷浓度大约为 5μg/ml。中国成人一项对 24 位患有轻度类风湿关节炎的中国成人受试者进行的药代动力学研究，评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征，采用 40mg 和 80mg单次给药后约 7 天达到血清峰浓度，平均达峰浓度分别为 4μg/ml 和 8μg/ml，清除范围分别为 7~28ml/小时和 6~21ml/小时，表观分布容积分别为 5~8L 和 6~10L，平均终末消除半衰期分别约为 1.4 周和 2 周。国外儿童4-17幼年特发性关节炎（JIA）患者在采用本品单一疗法隔周皮下注射阿达木单抗（24 mg/m2至最大剂量：40mg）后，血清中阿达木单抗的平均最低稳态浓度（第20至第48周的测定值）为5.6 ± 5.6 µ g/mL（102 %CV），若同时合并使用甲氨蝶呤则其浓度为10.9 ± 5.2 µ g/mL（47.7% CV）。年龄2 -4岁、或4岁及4岁以上且体重<15 kg 的多关节型JIA患者中，给予剂量为24 mg/m 2的阿达木单抗，阿达木单抗单独给药时的阿达木单抗平均稳态血浆谷浓度为6.0 ± 6.1 μg/ml （101% CV），联合甲氨蝶呤给药时为7.9 ± 5.6 μg/ml（71.2% CV）。第 36 页/共 37 页对慢性斑块状银屑病儿童患者每两周皮下给药0.8 mg/kg（最大剂量40 mg）后，平均± SD稳态阿达木单抗谷浓度约为7.4±5.8μg/mL（79% CV）。儿童的暴露-效应关系根据 JIA （pJIA 和ERA ） 患 者 中 的 临 床 试 验 数 据 ， 建 立 了 血 浆 浓 度 和PedACR 50 应答之间的暴露-应答关系。产生最大 PedACR 50 应答率一半时的阿达木单抗表观血浆浓度（EC50）为3 μg/ml （95% CI：1-6 μg/ml）。在儿童重度慢性斑块状银屑病患者中，分别对PASI 75 和PGA清除或极轻度，建立了暴露-应答关系。PASI 75 和PGA清除/极轻度随着阿达木单抗剂量的增加而增加，两者的表观EC50均约为4.5 μg/mL (95% CI 分别为0.4-47.6 和 1.9-10.5)。消除群体药物动力学分析的数据来自于 1300 名类风湿关节炎的患者，趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定 AAA（抗阿达木单抗抗体）的患者中，血清游离阿达木单抗（没有与 AAA 结合）的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。

本品应存放于儿童不能接触到的地方。运输过程中：冷藏储存（2~8℃），注射器应保存在包装盒内，不能进行冷冻。患者使用时：通常情况下需冷藏储存（2~8℃）。如有特殊需要，可在常温（≤25℃）条件下储存14天，须避光保存，且不可再返回冷藏储存（ 2~8℃）。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。

在带有针套的预填充式注射器中装有含 20mg 本品（阿达木单抗）的注射用溶液。在发泡包装内共含有两支带有针套的预填充式注射器（0.2ml 无菌溶液），共附两个酒精棉擦。第 37 页/共 37 页包装规格：2支/盒

24 个月。

JS20190007

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