阿达木单抗注射液

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核准日期：xxxx年xx月xx日苏立信® （阿达木单抗）是修美乐® （阿达木单抗）的生物类似药1

阿达木单抗注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：严重感染和恶性肿瘤严重感染使用本品治疗有可能增加患者严重感染的风险，可能导致住院或死亡。多数发生了严重感染的患者正在同时使用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤和皮质类固醇。如果患者发生了严重感染或脓毒症，应停用本品。

• 活动性结核病（TB） ，包括潜伏性结核感染重新激活。这些结核病患者经常是播散性的或肺外结核。在使用本品治疗前和治疗期间，患者需要进行潜伏性结核感染检测。如果结果为阳性，需要在开始本品治疗之前启动抗结核治疗。• 侵袭性真菌感染，包括组织胞浆菌病，球孢子菌病，念珠菌病，曲霉病，芽生菌病和肺孢子虫病。 组织胞浆菌病或其它侵袭性真菌感染患者可表现为播散性的， 而不是局限性的疾病。 在某些活动性感染患者组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。 对那些侵袭性真菌感染有发展成严重的全身性疾病风险的患者应考虑经验性抗真菌治疗。• 细菌、病毒和其它由条件致病菌，包括军团杆菌和李斯特菌导致的感染。在慢性或复发性感染患者中开始本品治疗前应仔细考虑治疗的风险和获益。在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染的症状和体征，包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。恶性肿瘤

1生物类似药是指支持此生物制品获得上市批准的数据已证明该生物制品与国家药品监督管理局批准的参照药高度相似，并且没有临床意义上的差异。本品说明书与原研产品说明书保持一致。2 / 31

已报告在使用 TNF 拮抗剂包括阿达木单抗治疗的儿童和青少年患者中出现淋巴瘤和其它恶性肿瘤，有些是致命的。已报告有肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL） ，一种罕见类型的 T 细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用 TNF 拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中。 这些病例病程发展迅猛，且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者，且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤 （6-MP） 联合TNF 拮抗剂治疗。 目前尚不确定HSTCL 的发生是否与使用 TNF 拮抗剂或 TNF 拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。

通用名称：阿达木单抗注射液商品名称：苏立信®

英文名称：Adalimumab Injection汉语拼音：Adamu Dankang Zhusheye

活性成份： 阿达木单抗，中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体。分 子 量：约为 148 KD辅 料：组氨酸、山梨醇、氯化钠、聚山梨酯 80、盐酸、注射用水。

本品为澄明至微乳光、无色至微黄色液体，无异物。

类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗： 对改善病情抗风湿药(DMARDs)，包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药， 可以减缓患者关节损伤的进展 （X 线显示） ， 并且可以改善身体机能。强直性脊柱炎3 / 31

用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。银屑病本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

40mg（0.8ml）/瓶

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。可在注射前将本品在室温放置约 15 至 30 分钟。注射前仔细检查注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色， 则不要使用。本品不含防腐剂，因此，需将剩余的未使用药物丢弃。应在大腿前部或下腹部注射。 在每次注射时选择不同的部位， 不要在疼痛、 淤青、 发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。 如患有银屑病，不要在任何凸起、 增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。在使用本品治疗期间，需要对其它联合治疗（例如，糖皮质激素和/或免疫调节剂）进行优化。成人类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者， 建议用量为40mg 阿达木单抗， 每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。在本品的疗程中， 可以继续使用糖皮质激素、 水杨酸类药物、 非甾体类抗炎药或者镇痛药。 有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药 （DMARDs） 联合使用的情况， 请参见

部分。在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg 阿达木单抗以改善疗效。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。中断给药如果在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药。4 / 31

已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用阿达木单抗，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为 40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。银屑病对于患有银屑病的成人患者，本品的建议用量为首次皮下注射 80mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40mg。在治疗 16 周内未出现临床应答的患者，应慎重考虑是否继续治疗。治疗超过 16 周，应答不充分的患者可通过增加给药频率至每周 40mg 来获益。给药频率增加后，对于应答仍不充分的患者，应当仔细重新考虑继续每周一次本品治疗的获益和风险（参见

部分）。如果因给药频率增加而获得了充分应答，则后续的剂量可减少至每两周 40 mg。尚未在对照临床试验中对阿达木单抗用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。老年患者无需进行剂量调整。肝和/或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行研究，尚无剂量建议。

临床研究以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据对 9506 名患者进行了长达 60 个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、 幼年特发性关节炎 （多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎）以及中轴型脊柱关节炎（强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受阿达木单抗治疗的 6089 名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的 3801 名患者。5 / 31

在关键研究的双盲对照阶段，阿达木单抗治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为 5.9%和 5.4%。安全性总结最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有阿达木单抗严重不良反应的报告。包括阿达木单抗在内的 TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用阿达木单抗引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾 T 细胞淋巴瘤）。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）等报告。在表 1 中， 按照人体器官分类和频率 （十分常见≥1/10； 常见≥1/100 至<1/10； 偶见≥1/1000至<1/100， 罕见≥1/10000 至<1/1000， 不详： 无法根据现有数据估计） 列出了在临床研究和上市后的不良反应。在以下按照频率划分的各组中， 不良反应根据严重度呈降序排列。 本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见

、

和

。表 1 不良反应6 / 31

人体器官分类 频率 不良反应感染* 十分常见

常见

偶见

呼吸道感染 （包括上下呼吸道感染、 肺炎、 鼻窦炎、 咽炎、鼻咽炎和疱疹病毒肺炎）

全身性感染（包括脓毒症、念珠菌病和流行性感冒）、肠道感染（包括病毒性胃肠炎）、皮肤和软组织感染（包括甲沟炎、蜂窝织炎、 脓疱疮、 坏死性筋膜炎和带状疱疹） 、 耳部感染、 口腔感染 （包括单纯性疱疹、 口腔疱疹和牙部感染） 、 生殖道感染 （包括外阴道真菌感染） 、 尿路感染 （包括肾盂肾炎） 、 真菌感染、 关节感染

神经系统感染 （包括病毒性脑膜炎） 、 机会感染和结核（包括球孢子菌病、组织胞浆菌病和鸟分枝杆菌复合感染）、细菌感染、眼部感染、憩室炎 1）

良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）*常见

偶见

罕见

未知除黑色素瘤以外的皮肤癌（包括基底细胞癌和鳞状细胞癌）、良性肿瘤

淋巴瘤**、 实体器官肿瘤 （包括乳腺癌、 肺肿瘤和甲状腺肿瘤）、黑色素瘤**

白血病 1）

肝脾 T 细胞淋巴瘤 1）

默克尔细胞癌（皮肤神经内分泌癌）1）

血液和淋巴系统疾病*十分常见

常见

偶见

罕见白细胞减少（包括中性粒细胞減少和粒细胞缺乏症)、贫血

白细胞增多、血小板减少

特发性血小板减少性紫癜

全血细胞减少症免疫系统疾病* 常见

偶见

罕见超敏反应、过敏（包括季节性过敏）

结节病 1）、血管炎

速发过敏反应 1）

代谢和营养疾病 十分常见

常见

血脂升高

低钾血症、尿酸升高、血钠异常、低钙血症、高血糖症、低磷血症、脱水精神疾病 常见 情绪变化（包括抑郁症）、焦虑、失眠7 / 31

神经系统疾病* 十分常见

常见

偶见

罕见头痛

感觉异常（包括感觉减退）、偏头痛、神经根压迫

脑血管意外 1）、震颤、神经疾病

多发性硬化、脱髓鞘病变（例如，视神经炎，格林-巴利综合征）1）

眼器官疾病 常见

偶见视力损害、结膜炎、眼睑炎、眼肿

复视耳及迷路类疾病 常见

偶见眩晕

耳聋、耳鸣心脏器官疾病* 常见

偶见

罕见心动过速

心肌梗死1）、心律不齐、充血性心力衰竭

心脏骤停血管疾病 常见

、

和

。** 包括开放扩展性研究。1）包括自发报告数据不良反应的描述注射部位反应在成人关键性对照临床试验研究中， 接受阿达木单抗治疗的患者中有 12.9%出现了注射部位反应 （红肿和/或瘙痒， 出血， 疼痛或肿胀） ， 而接受安慰剂或活性对照药物的患者， 上述反应占 7.2%。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。

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感染在成人关键性对照临床研究中，接受阿达木单抗治疗的患者感染率为 1.51/患者年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为 1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受阿达木单抗治疗。在接受阿达木单抗治疗的患者中，严重感染的发生率为 0.04/患者年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为 0.03/患者年。在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生）， 这些报告包括结核 （包括粟粒状和肺外结核） 以及侵袭性机会感染 （例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。恶性疾病和异常淋巴细胞增生阿达木单抗的关键性对照试验阶段， 对患有中重度活动期类风湿关节炎、 强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、 银屑病、化脓性汗腺炎、 克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期 12 周的研究，接受阿达木单抗的 5291 名患者的恶性肿瘤 （淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外） 发病率为6.8（4.4，10.5）/1000 患者年 （95%置信区间） ，3444 名对照组患者的相应数据为 6.3（3.4，11.8）/1000 患者年 （95%置信区间）（阿达木单抗中位治疗时间为 4.0 个月， 对照中位治疗时间为3.8 个月） 。阿达木单抗治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为 8.8（6.0，13.0）/1000 患者年（95%置信区间） ，对照患者为 3.2（1.3，7.6）/1000 患者年（95%置信区间） 。上述皮肤癌中，阿达木单抗治疗患者鳞状细胞癌的发病率为 2.7（1.4，5.4）/1000 患者年（95%置信区间） ，而对照组的相应数据为 0.6（0.1，4.5）/1000 患者年。阿达木单抗治疗患者淋巴瘤的发病率为 0.7（0.2，2.7）/1000患者年（95%置信区间） ，对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000 患者年。将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合， 后者的中位观察时间约为 3.3 年，包括 6427 名患者共超过 26439 患者年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为 8.5/1000 患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.6/1000 患者年，淋巴瘤大约为 1.3/1000 患者年。自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的经验表明 （主要为类风湿关节炎患者） ， 报告的恶性肿瘤发病率约为 2.7/1000 患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为 0.2/1000 患者年和 0.3/1000 患者年（参见

部分） 。上市后，罕有关于肝脾 T 细胞淋巴瘤的不良反应的报告（参见

部分） 。免疫原性抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。 抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。10 / 31

在类风湿关节炎研究 I、II 和 III 6~12 个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中， 接受阿达木单抗治疗的1053 名患者中有 58 名（5.5%） 检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为 2/370（0.5%）。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为 12.4%；阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时，该比例为 0.6%。在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3%（17/204）。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为8.6%（16/185），而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为 5.3%（1/19）。在银屑病患者中，接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.4%（77/920）。在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中，阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为 2.3%（11/482），与停药前 1.9%（11/590）相似。由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。自身抗体在类风湿关节炎研究 I~V 中， 对患者进行多个时间点的血清采样， 检测自身抗体。 在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在 24 周后表现为滴定阳性，在接受阿达木单抗治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为 11.9%和 8.1%。在所有接受阿达木单抗治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的 3441 名患者中，有 2 名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。 在停止治疗后， 患者症状得到改善。 无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。肝胆不良事件在阿达木单抗对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III 期临床研究中， 用药周期为4~104周， 接受阿达木单抗治疗的患者 ALT 升高≥3 x ULN的发生率为 3.7%， 对照组发生率为1.6%。在阿达木单抗对照性斑块状银屑病 III 期临床研究中，用药周期为 12~24 周，接受阿达木单抗治疗的患者 ALT 升高≥3 x ULN 的发生率为 1.8%，对照组发生率为 1.8%。在所有适应症的临床研究中，ALT 升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性， 可以在随后治疗中缓解。 然而上市后有在接受阿达木单抗治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用在成人克罗恩病研究中， 阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时， 观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。

对于阿达木单抗或制剂中其它成份过敏者（参见

部分）。11 / 31

活动性结核或者其它严重的感染疾患， 诸如败血症和机会感染等 （参见

部分）。中度到重度心力衰竭患者（NYHA 分类 III/IV 级）（参见

部分）。

感染使用 TNF 拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损可能增加感染发生的风险。在使用本品之前、 期间及使用后， 必须严密监测患者是否出现感染， 包括结核。 由于阿达木单抗的清除可能长达 4 个月，因此在此期间应持续进行监测。无论是慢性活动性或局灶活动性感染， 在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。 在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前， 应对治疗的风险和效益进行评估 （参见机会感染）。治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。 当患者出现新的严重感染或脓毒症时， 应中断本品治疗， 采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗， 直到感染得到控制。 对具有感染复发病史、 或者具有易于感染的情况， 包括使用免疫抑制剂的患者， 医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重。

使用本品治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染的风险， 此类情况可能导致住院或死亡 （参见

部分） 。 使用TNF 拮抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条件致病菌所致的机会性感染，包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团菌病，李斯特菌病、肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染，包括肺炎、肾盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。类风湿关节炎 （RA） 患者使用TNF 拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更高的严重感染风险相关；因此，不推荐联合使用本品和这些生物制剂治疗 RA。本品不应在活动性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于 65 岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂 （如皮质类固醇或甲氨蝶呤） ， 发生感染的风险可能更大。 在以

 患有慢性或复发性感染； 曾经暴露于结核； 有机会性感染史；12 / 31

 曾到存在地方性结核或地方性真菌病，如组织胞浆菌病、球孢子菌病，或芽生菌病的地区居住或旅行； 或者存在易患感染的潜在因素。

在接受阿达木单抗治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道， 其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者，所出现的结核包括肺结核和肺外结核 （即播散性结核） 。在本品治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。在评估中， 应该包括患者本人的详细结核病史， 以往与活动性结核人群的接触史， 以及既往和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验，包括胸部影像学（推荐胸部 CT）和结核菌素试验，有条件者建议进行 γ-干扰素释放试验，根据可及性可选结核分枝杆菌抗原特异性T 细胞酶联免疫斑点试验 （T cell enzyme-linked immune-spot assay，T-SPOT.TB）或 T 细胞酶联免疫吸附技术（quanti FERON-TB Gold，QFT-G）。并且建议在患者病史中记录检验结果。 处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性， 尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。如果确诊患者具有活动性结核，禁止使用本品治疗。在使用 TNF 拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗，已显示可以减少治疗期间结核病再激活的风险。在开始本品治疗之前，评估潜伏性结核是否需要治疗；并考虑硬结≥5 毫米的结核菌素皮试阳性结果，甚至对以前曾用卡介苗（BCG）接种的患者是否需要治疗。在抗 TNF 治疗期间，应定期评估结核风险，警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核，应立即停用抗 TNF 药物，并予规范抗结核治疗。在下述情况下，医生必须仔细权衡治疗的利弊。如果怀疑为潜伏性结核感染， 必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。 如果确诊为潜伏性结核， 在使用本品药物进行治疗前， 必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。对于那些具有多个或显著结核感染危险因素， 但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史， 却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者， 在本品治疗前， 应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。 即使采取预防性抗结核治疗， 使用阿达木单抗仍出现了结核再激活的病例。 一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行阿达木单抗治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。如果在本品治疗过程中或治疗后， 患者出现了结核感染的体征／症状 （例如， 持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡）应该建议患者立即就诊。强烈建议对在本品治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核病， 尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家，或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。13 / 31

监测在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的发展， 包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。 当使用本品治疗时， 潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用本品。 对于一名在使用本品治疗期间出现了新发感染的患者， 应密切监测， 对免疫功能低下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查，并采取适当的抗菌治疗。

在接受阿达木单抗治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染。 由于此类感染在以往使用 TNF 拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗，可能会导致致命的后果。如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行， 需在鉴别诊断中考虑侵袭性真菌感染。对于出现发烧、 不适、 体重下降、 发汗、 咳嗽、 呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病 （有或无伴随休克） 等征兆或症状的患者， 应被疑似为侵袭性真菌感染， 并立即停止使用本品。在某些活动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。 在进行诊断性检查时， 应考虑适当的经验性抗真菌治疗， 并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商， 对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。恶性肿瘤目前， 还没有对恶性肿瘤患者采用阿达木单抗治疗、 或对已经出现恶性肿瘤的患者继续进行阿达木单抗治疗的研究。 因此， 在已知患有恶性肿瘤的患者中 （除已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）患者） ，开始采用TNF 拮抗剂包括本品进行治疗时，或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行 TNF 拮抗剂治疗时，应充分考虑其风险和获益。成人恶性肿瘤在某些TNF拮抗剂， 包括阿达木单抗的临床试验的对照阶段， 相较于对照治疗的成年患者，在TNF拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿瘤病例。在类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、斑块状银屑病（Ps）、化脓性汗腺炎（HS）和葡萄膜炎（UV）成人患者中进行的39项阿达木单抗全球临床试验的对照阶段， 除非黑色素瘤 （基底细胞和鳞状细胞） 皮肤癌外，恶性肿瘤的发生率在7973例阿达木单抗治疗的患者中为0.7/100患者年[0.48，1.03（95%置信区间）]，在4848例对照治疗的患者中为0.7/100患者年[0.41，1.17（95%置信区间）]（阿达木单抗治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为4个月） 。 在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中进行的52项阿达木单抗全球对照和非对照临床试验中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）外，最常观察到的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺14 / 31

部分）17 / 31

是阿达木单抗的禁忌症。 如果患者出现充血性心力衰竭的症状， 或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。自身免疫过程阿达木单抗药物治疗会导致自身抗体的形成。 长期使用阿达木单抗进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。 如果在使用本品治疗后， 患者出现狼疮样综合征的症状， 并且双链DNA 抗体阳性时，应该立即停止本品治疗（参见

部分）。同时使用生物类抗风湿药物和 TNF 拮抗剂在同时使用阿那白滞素和另外一种 TNF 拮抗剂—依那西普 （etanercept） 的临床研究中，观察到严重的感染， 并且与单独使用依那西普比较， 不能提高临床疗效。 根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性，在阿那白滞素与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。 因此， 不推荐本品和阿那白滞素联合使用 （参见

部分） 。不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物（例如阿那白滞素和阿巴西普）或其他TNF-拮抗剂， 因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险 （参见

部分）。手术关于接受阿达木单抗治疗患者手术安全性的经验很有限。 在对患者计划实行手术时， 应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。 接受本品治疗的患者需要手术时， 应该密切关注患者的感染情况， 并且采取适当措施。 接受阿达木单抗治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。小肠梗阻对克罗恩病治疗无效， 则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄， 需要手术治疗。 现有的数据表明，阿达木单抗不会造成肠腔狭窄或导致其加重。老年人群接受阿达木单抗治疗的 65 岁以上的患者发生严重感染和恶性肿瘤的频率高于 65 岁以下的患者。 其中一些还会出现致命的后果。 因此， 老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。对驾驶和操作机器能力的影响阿达木单抗对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕（包括眩晕、视觉障碍和疲劳）（参见

部分）。

具有生育能力的女性18 / 31

建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法， 避免妊娠， 并且在结束阿达木单抗治疗后至少继续使用该方式 5 个月。妊娠大量 （大约2100 例） 前瞻性收集的暴露于阿达木单抗的病例， 生产了已知结局的活胎，包括 1500 多例孕早期暴露病例，未表明新生儿畸形率增加。在一项前瞻性队列登记研究中，招募了 257 例至少在孕早期接受阿达木单抗治疗的类风湿关节炎（RA） 或克罗恩病 （CD） 女性患者和120 例未接受阿达木单抗治疗的 RA 或 CD女性患者。主要终点是重大出生缺陷的患病率。至少出现一个重大出生缺陷的活胎发生率分别是：接受阿达木单抗治疗的 RA 女性中是 6/69（8.7%），未接受治疗的RA 女性中是 5/74（6.8%）（未校正的 OR 为 1.31，95%CI 0.38-4.52）；接受阿达木单抗治疗的 CD 女性中是16/152（10.5%），未接受治疗的 CD 女性中是 3/32（9.4%） （未校正的OR 为 1.14，95%CI0.31-4.16）。RA 和 CD 联合校正的 OR（考虑了基线差异）是 1.10（95%CI 0.45-2.73）。接受阿达木单抗治疗和未接受治疗的女性的次要终点无明显差异， 如自然流产、 轻微出生缺陷、早产、 出生体量指标和严重或机会性感染； 未报告死胎或恶性肿瘤。 数据的解读可能受到研究方法学的限制，包括样本量小和非随机设计。在猴中进行的一项毒理学研究表明，阿达木单抗不具有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性的临床前数据。因为阿达木单抗是 TNFα 抑制剂，因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响。在妊娠期间，仅在明确需要时使用阿达木单抗。妊娠期间接受阿达木单抗的女性，其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清中，从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿，不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗的 5 个月内对婴儿接受活疫苗（例如卡介苗疫苗）。在使用阿达木单抗治疗的 10 例患有炎症性肠病的孕妇中进行的一项独立的临床研究中，测定了母亲血清和脐带血 （N=10） 中以及出生日的婴儿血清 （N=8） 中的阿达木单抗的浓度。最后一剂的阿达木单抗于分娩前第 1 和第 56 天之间给予。阿达木单抗的浓度在脐带血、婴儿血清和母亲血清中分别为 0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL 和 0-16.1μg/mL。 在除一个病例外的所有病例中， 阿达木单抗在脐带血的水平高于在母亲血清的水平， 表明阿达木单抗可穿过胎盘。 另外， 有一名婴儿的血清阿达木单抗水平在以下时间点分别为： 第6 周（1.94μg/mL）、第 7 周（1.31μg/mL）、第 8 周（0.93μg/mL）和第 11 周（0.53μg/mL），这表明在子宫内暴露的婴儿在出生后至少 3 个月内可以在血清中检测到阿达木单抗。哺乳来自已发表文献的有限信息表明，阿达木单抗以极低的浓度通过乳汁排泄，人乳汁中存在的阿达木单抗浓度是母体血清水平的 0.1%至 1%。在口服给药时，免疫球蛋白 G 蛋白在19 / 31

肠道发生水解， 生物利用度较差。 预期不会影响接受哺乳的新生儿/婴儿。 因此， 哺乳期间可以使用阿达木单抗。生育力尚无本品对生育力影响的临床前数据。

目前尚未评估在儿童患者中使用本品的安全性和有效性。

参见

及

。

甲氨蝶呤在类风湿关节炎、 幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中， 将阿达木单抗作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。 与作为单药治疗相比，阿达木单抗与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。 不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加， 加快清除， 减少阿达木单抗疗效。 虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率， 但根据目前证据， 并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。生物制剂不推荐本品和阿那白滞素联合用药（参见

部分）。不推荐本品和阿巴西普联合用药（参见

部分） 。在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种 TNF 拮抗剂治疗的 RA 患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用阿达木单抗和其它生物制剂治疗 RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS 和 UV 患者的充足信息。不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它 TNF 拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。活疫苗避免本品与活疫苗同时使用（参见

部分）。细胞色素 P450 底物在慢性炎症过程中升高的细胞因子 （如TNFα、IL-6） 水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者，自开始或停止本品治疗，建议监测治疗效果（如华法林）或药物浓度（如环孢菌素或茶碱），并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。20 / 31

药物配伍由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

在临床研究中， 没有观察到剂量限制毒性。 所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg，大约为推荐剂量的 15 倍。如有过量使用，建议监测患者是否出现不良反应的症状和体征。如果出现，应立即给予适当的治疗。

类风湿关节炎（RA）

在所有的类风湿关节炎的临床研究中， 共有超过3000 名患者对阿达木单抗参加了评估。在五项随机、 双盲和严格对照的研究中， 对阿达木单抗治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达 120 个月。在 RA 研究 I 中，对 271 名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25mg。以上患者每两周皮下注射给以 20，40 或 80mg 的阿达木单抗或安慰剂，共治疗 24 周。在 RA 研究 II 中，对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁， 至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效， 皮下注射每两周给以20 或 40mg阿达木单抗或者安慰剂，共治疗 26 周；或每周皮下注射阿达木单抗或安慰剂治疗，共治疗26 周。不能使用其它改善病情抗风湿药。在 RA 研究 III 中，对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年龄不小于 18 周岁，每周使用 12.5 至 25mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用10mg）治疗效果不佳。以上患者被分为 3 组，第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周，第 2组每周使用阿达木单抗 20mg 治疗 52 周，第 3 组每两周皮下注射阿达木单抗 40mg 治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。 在52 周治疗结束后，457 名患者加入到每两周使用 40mg 阿达木单抗和 MTX 的开放研究之中，共使用 10 年。在 RA 研究 IV 中，对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估，患者年龄不小于 18 周岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗 28 天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、 来氟米特、羟基氯喹、 柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。 患者被随机分配入每两周使用40mg阿达木单抗或安慰剂组的研究中，共治疗 24 周。21 / 31

在 RA 研究 V 中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节炎（平均罹患时间小于 9 个月）成年患者进行了评估。本研究旨在比较阿达木单抗单药治疗、 甲氨蝶呤单药治疗或者阿达木单抗与甲氨蝶呤联合用药， 在减轻症状和体征， 以及减慢关节损伤进展的有效性。 在这项研究中，阿达木单抗使用方法为每两周 40mg ， 使用104 周。RA 研究 I、II 和 III 的主要终点，以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时，达到ACR20 治疗反应的患者百分比。研究 V 的主要终点为 52 周时达到 ACR50 治疗反应患者的百分比。研究 III 和 V 还具有一个主要终点，为 52 周时病变进展的延缓（通过 X 线结果判断）。研究 III 还有一个主要终点为生活质量改变。ACR 治疗反应在研究 I、II 和 III 中， 接受阿达木单抗治疗的患者达到 ACR20、50 和 70 治疗反应的百分比保持一致。表 2 总结了每两周使用 40mg 阿达木单抗的治疗结果。表 2 安慰剂对照研究中的 ACR 治疗反应（患者百分比）治疗反应 研究 Ia** 研究 IIa** 研究 IIIa**安慰剂/MTXcn=60阿达木单抗 b/MTXcn=63安慰剂n=110阿达木单抗 bn=113安慰剂/MTXcn=200阿达木单抗 b/MTXcn=207ACR 206 个月12 个月

13.3%NAd

65.1%NA

19.1%NA

46.0%NA

29.5%24.0%

63.3%58.9%ACR 506 个月12 个月

6.7%NA

52.4%NA

8.2%NA

22.1%NA

9.5%9.5%

39.1%41.5%ACR 706 个月12 个月

3.3%NA

23.8%NA

1.8%NA

12.4%NA

2.5%4.5%

20.8%23.2%a 研究 I 24 周时，研究 II 26 周时，研究 III 24 周和 52 周时。b 每两周使用 40mg 阿达木单抗。c MTX = 甲氨蝶呤。d NA 未检测。** p<0.01，阿达木单抗比安慰剂。在 RA 研究 I~IV 中， 与安慰剂相比较， 所有的ACR 反应评价标准 （关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（HAQ）评分以及 CRP（mg/dl）数值）均在 24 或 26 周出现了改善。在研究 III 中，这些改变持续了 52 周。在 RA 研究 III 的拓展开放研究中，绝大多数取得了 ACR 反应的患者在 10 年中疗效得以保持。在 207 名患者中，114 名患者在 5 年中连续每两周使用 40mg 阿达木单抗。在这些患者中，86 名患者（75.4%） 达到ACR20；72 名患者 （63.2%） 达到ACR50；41 名患者 （36%） 达到ACR70。在 207 名患者中，81 名在 10 年中连续每两周使用 40mg 阿达木单抗。在这些患者中，64 名22 / 31

药理作用阿达木单抗可以与 TNF 特异性结合，通过阻断 TNF 与 p55 和 p75 细胞表面 TNF 受体的相互作用从而消除其生物学功能。阿达木单抗还可以调节由 TNF 介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平 （ELAM-1，VCAM-1 和 ICAM-1， 半数抑制浓度为0.1~0.2nM）。毒性研究遗传毒性：遗传毒性试验没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。生殖毒性：在短尾猴胚胎－胎仔发育/围产期发育毒性研究中，阿达木单抗剂量达到 30和 100mg/kg/周（每组 9~17 只猴）时，没有对胎仔造成危害。

30 / 31

在皮下注射单剂量 40 mg 阿达木单抗后， 阿达木单抗的吸收和分布缓慢， 在给药后5 天达到血清峰浓度。 在三组研究中， 采用40 mg 单剂量给药后， 阿达木单抗的绝对生物利用度平均为 64%。以0.25 至 10 mg/kg 的浓度范围进行单剂量静脉注射后， 其浓度呈剂量依赖性。使用 0.5 mg/kg（~ 40mg）的剂量注射后，清除范围从 11 至 15 ml/小时，稳态表观分布容积（Vss）为 5~6 升，平均末相清除半衰期大约为 2 周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的 31~96%。每两周皮下注射 40mg 阿达木单抗后， 类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5μg/ml（未联合使用甲氨蝶呤） 和8~9μg/ml（联合使用甲氨蝶呤） 。 血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周 20、40 和 80mg 以及每周皮下注射的剂量成比例增长。在银屑病患者中，在每两周接受 40mg 阿达木单抗单药治疗时，稳态时平均谷浓度为5μg/ml。群体药物动力学分析的数据来自于 1300 名类风湿关节炎的患者，趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定 AAA（抗阿达木单抗抗体）的患者中，血清游离阿达木单抗（没有与 AAA 结合）的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对阿达木单抗进行该项研究。

一项对24位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究， 评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征， 采用40mg和80mg单次给药后约7天达到血清峰浓度，平均达峰浓度分别为4μg/ml和8μg/ml，清除范围分别为7~28ml/小时和6~21ml/小时，表观分布容积分别为5~8L和6~10L，平均末相消除半衰期分别约为1.4周和2周。

于2~8℃避光保存和运输。

西林瓶装；1 瓶/盒。

24 个月。

暂无

名称：信达生物制药（苏州）有限公司注册地址：江苏省苏州市工业园区东平街 168 号邮政编码：21512331 / 31

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