阿达木单抗注射液

活性成分：阿达木单抗，在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。分 子 量：148，108±8Da辅料：甘露醇；柠檬酸一水合物；柠檬酸钠；磷酸二氢钠二水合物；磷酸氢二钠二水合物；氯化钠；聚山梨醇 80；氢氧化钠；注射用水

40 mg/0.8 ml 预填充式注射笔

类风湿关节炎本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类 风湿关节炎患者.本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X 线显示），并且可以改善身体机能.强直性脊柱炎用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者.银屑病本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。克罗恩病用于充足皮质类固醇和/或免疫抑制治疗应答不充分、不耐受或禁忌的中重度活动性克罗恩病成年患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。对于那些治疗医师认为适当,并能在必要时进行医疗随访的患者,在接受了正确注射技术培训后可以自行注射给药。可在注射前将本品在室温放置约 15 至 30 分钟,在达到室温前不要取下灰色帽和紫红色帽。注射前可通过侧边的窗口仔细检查预填充式注射笔中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色,则不要使用。本品不含防腐剂,因此,需将注射笔中剩余的未使用药物丢弃。应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位,不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病,不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。在使用本品治疗期间,需要对其它联合治疗例如,糖皮质激素和/或免疫调节剂)进行优化。成人类风湿关节炎对于患有类风湿关节炎的成人患者,建议用量为 40 mg 阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中,应继续使用甲氨蝶呤。在本品的疗程中,可以继续使用糖皮质激素水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(dmaDs)联合使用的情况,请参见

部分。在单一药物治疗时,如某些患者出现治疗效果下降,可以将用药剂量增加为每周注射 40 mg 阿达木单抗以改善疗效。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。中断给药如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。已有数据表明间隔 70 天或更长时间后再次使用本品,都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。强直性脊柱炎对于患有强直性脊柱炎的成人患者,建议用量为 40 mg 阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。已有数据表明通常在治疗 12 周内可获得临床应答,对在该治疗期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。银屑病对于患有银屑病的成人患者,本品的建议用量为首次皮下注射 80 mg,然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射 40 mg。在治疗 16 周内未出现临床应答的患者,应慎重考虑是否继续治疗。治疗超过 16 周,应答不充分的患者可通过增加给药频率至每周 40 mg 来获益。给药频率增加后,对于应答仍不充分的患者,应当仔细重新考虑继续每周一次本品治疗的获益和风险(参见

部分)如果因给药频率增加而获得了充分应答,则后续的剂量可减少至每两周 40 mg。尚未在对照临床试验中对本品用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。克罗恩病对于中重度活动性克罗恩病成年患者,推荐本品的诱导治疗用量为在第 0 周 160 mg,在随后的第 2 周为 80 mg。诱导治疗后,推荐每两周一次 40 mg 皮下注射给药。如患者停用本品后出现体征和症状复发,可重新给予本品治疗,但对于停药超过 8 周再治疗的经验很少。维持治疗期间,可以根据临床指导逐步减少皮质类固醇激素的用量。对每两周一次 40 mg 方案应答下降的患者,可能会通过将用量增加为每两周一次 80 mg 或每周一次 40 mg 而获益。对治疗 4 周未应答的患者,可能会通过继续给予维持治疗至 12 周而获益。对到 12 周时仍无应答的患者应慎重考虑是否继续治疗。老年患者无需进行剂量调整。肝和或肾功能不良患者未在此类患者人群中进行本品研究,尚无剂量建议。

目前尚未评估在儿童患者中使用本品的安全性和有效性。

临床研究以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据对 9506 名患者进行了长达 60 个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括:短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎(多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎)以及中轴型脊柱关节炎强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎)、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者关键对照研究包含了接受本品治疗的 6089 名患者,以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的 3801 名患者。在关键研究的双盲对照阶段,本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为 5.9% 和 5.4%。安全性总结最常报告的不良反应是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀、头痛和骨骼肌肉疼痛。已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的 TF 拮抗剂会影响人体免疫系统,使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染(包括脓毒症、机会感染和结核)、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾 T 细胞淋巴瘤)。也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告,这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件,还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂文斯约翰逊综合征(Stevens--johnson syndrome)等报告。在表 1 中,按照人体器官分类和频率(十分常见 ≥ 1/10;常见 ≥ 1/100 至 < 1/10;偶见 ≥ 1/1000 至 < 1/100,罕见 ≥ 1/10000 至 < 1/1000,不详:无法根据现有数据估计)列出了在临床研究和上市后的不良反应。在以下按照频率划分的各组中,不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号()表示更多相关信息参见

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。*表 1 不良反应 **更多信息参见

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。包括开放扩展性研究。1)包括自发报告数据不良反应的描述注射部位反应在成人关键性对照临床试验研究中,接受本品治疗的患者中有 12.9% 出现了注射部位反应(红肿和/或瘙痒,出血,疼痛或肿胀),而接受安慰剂或活性对照药物的患者,上述反应占 7.2%。一般而言,无需因为注射部位反应中止用药。感染在成人关键性对照临床研究中,接受本品治疗的患者感染率为 1.51/患者年,而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染,以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。在接受本品治疗的患者中,严重感染的发生率为 0.04/患者年,在使用安慰剂和活性对照药物的患者中,该比率为 0.03/患者年。在对照和开放的研究中,报告了严重感染的病例(包括致命性感染,但极少发生),这些报告包括结核(包括粟粒状和肺外结核)以及侵袭性机会感染(例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病)。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中,可以反映出潜伏疾病的复发特征。恶性疾病和异常淋巴细胞增生本品的关键性对照试验阶段,对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期 12 周的研究,接受本品的 5291 名患者的恶性肿瘤(淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外)发病率为 6.8(4.4,10.5)/1000 患者年(95% 置信区间),3444 名对照组患者的相应数据为 6.3(3.4,11.8)/1000 患者年(95% 置信区间)(本品中位治疗时间为 4.0 个月,对照中位治疗时间为 3.8 个月本品治疗的患者中,非黑色素皮肤癌的发病率为 8.8(6.0,13.0)/1000 患者年(95% 置信区间),对照患者为 3.2(1.3,7.6)/1000 患者年 95% 置信区间)。上述皮肤癌中,本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为.7(1.4,5.4)/1000 患者年(95% 置信区间),而对照组的相应数据为 0.6(0.1,4.5)/1000 患者年本品治疗患者淋巴瘤的发病率为 0.7(0.2,2.7)/1000 患者年(95% 置信区间),对照组的相应数据为 0.6(0.1,4.5)/1000 患者年。将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合,后者的中位观察时间约为 3.3 年,包括 6427 名患者共超过 26439 患者年的治疗,所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为 8.5/1000 患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为 9.6/1000 患者年,淋巴瘤大约为 1.3/1000 患者年。自 2003 年 1 月至 2010 年 12 月上市后的经验表明(主要为类风湿关节炎患者),报告的恶性肿瘤发病率约为 2.7/1000 者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为 0.2/100 患者年和 0.3/1000 患者年(参见

部分)。上市后,罕有关于肝脾 T 细胞淋巴瘤的不良反应的报告(参见

部分)。免疫原性抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。在类风湿性关节炎研究 1、和 6~12 个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验中,接受阿达木单抗治疗的 1053 名患者中有 58 名(5.5%)检测到阿达木单抗抗体,而相比之下安慰剂组为 2/370(0.5%)。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中该比例为 12.4%;阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时,该比例为 0.6%。在强直性脊柱炎患者中,接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为 8.3%(17/204)。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中,检测率为 8.6%(16/185),而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为 5.3%(1/19)。在银屑病患者中,接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为 8.4%(77/920)。在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中,阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为 2.3%(11/482),与停药前 1.9%(11/590)相似。在克罗恩病患者中,抗阿达木单抗抗体的检出率为 2.6%(7/269)。由于免疫原性分析具有产品特异性,因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。自身抗体在类风湿关节炎研究~V 中,对患者进行多个时间点的血清采样,检测自身抗体。在这些研究中,基线期抗核抗体阴性的患者,在 24 周后表现为滴定阳性,在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为 11.9% 和 8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的 3441 名患者中,有 2 名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后,患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。肝胆不良事件在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎期临床研究中,用药周期为 4~104 周,接受本品治疗的患者 ALT 升高 ≥ 3ULN 的发生率为 3.7%,对照组发生率为 1.6%。在本品对照性斑块状银屑润期临床研究中,用药周期为 12~24 周,接受本品治疗的患者 ALT 升高 ≥ 3xULN 的发生率为 1.8%,对照组发生率为 1.8%。在本品对照性克罗恩病和溃疡性结肠炎期临床试验中,用药周期为 4~52 周,接受本品治疗的患者 ALT 升高 ≥ 3xULN 的发生率为 0.9%,对照组发生率为 0.9%。在所有适应症的临床研究中,ALT 升高的患者没有症状,绝大多数病例的升高为一过性,可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病,例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用在成人克罗恩病研究中,阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时,观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。

对于本品或制剂中其它成分过敏者（参见

部分）。活动性结核或者其它严重的感染疾患，诸如败血症和机会感染等（参见

部分）。中度到重度心衰患者（NYHA 分类Ⅲ/Ⅳ级） （参见

部分）。

感染使用 TNF 拮抗剂的患者更易发生严重感染.肺功能受损可能増加感染发生的风险.在使用本品之前、期间及使用后，必须严密监测患者是否出现感染，包括结核.由于 阿达木单抗的清除可能长达 4 个月，因此在此期间应持续进行监测.无论是慢性活动性或局灶活动性感染，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗. 在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病（如，组织胞浆菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前，应对治疗的风险和效益进行评估（参见机会感染）.治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估.当患者出现 新的严重感染或脓毒症时，应中断本品治疗，采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗，直到感 染得到控制.对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况，包括使用免疫抑制剂的患者，医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应当慎重.

使用本品治疗有可能增加患者发生涉及各器官系统和部位严重感染的风险,此类情况可能导致住院或死亡(参见

部分使用 TNF 拮抗剂的患者已报告发生由细菌、分枝杆菌侵袭性真菌、病毒、寄生虫或其它条件致病菌所致的机会性感染,包括曲霉病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、军团菌病,李斯特菌病肺孢子虫病和结核病。这些患者经常出现播散性而非局限性疾病。在临床试验中也发现了其他严重感染,包括肺炎、肾盂肾炎、脓毒性关节炎和败血症。类风湿关节炎(RA)患者使用 TNF 拮抗剂联合阿巴西普或阿那白滞素与更高的严重感染风险相关;因此,不推荐联合使用本品和这些生物制剂治疗 RA.本品不应在活动性感染,包括局部感染的患者中使用。患者年龄大于 65 岁、伴有合并症和/或同时使用免疫抑制剂(如皮质类固醇或甲氨蝶呤),发生感染的风险可能更大。在以下患者开始治疗之前需考虑治疗的风险和获益:●患有慢性或复发性感染;●曾经暴露于结核;●有机会性感染史;●曾到存在地方性结核或地方性真菌病,如组织胞浆菌病、球孢子菌病,或芽生菌病的地区居住或旅行;●或者存在易患感染的潜在因素。结核在接受本品治疗的患者中已有结核病再激活和新发结核病例的报道,其中包括曾接受治疗的潜伏或活动性结核患者,所出现的结核包括肺结核和肺外结核(即播散性结核)。在本品治疗前和治疗期间应对患者结核病危险因素进行评估和定期检测潜伏性结核感染。在评估中,应该包括患者本人的详细结核病史,以往与活动性结核人群的接触史,以及既往和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。应对所有患者进行筛查,包括胸部影像学(推荐胸部 CT)和结核菌素试验,有条件者建议行 y 干扰素释放试验,根据可及性可选结核分枝杆菌抗原特异性 T 细胞酶联免疫斑点试验(Tcell enzyme-linkedi-mmune-spot- assay,t-spot.tB)或 T 细胞酶联免疫吸附技术(quanti FEROn -TB- Gold,qft-g)并且建议在患者病史中记录检验结果。处方医生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性,尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。如果确诊患者具有活动性结核,禁止使用本品治疗。在使用 TNF 拮抗剂治疗前对潜伏性结核感染进行治疗,已显示可以减少治疗期间结核病再激活的风险。在开始本品治疗之前,评估潜伏性结核是否需要治疗;并考虑硬结 ≥ 5 毫米的结核菌素皮试阳性结果,甚至对以前曾用卡介苗(BCG)接种的患者是否需要治疗。在抗 TNF 治疗期间,应定期评估结核风险,警惕肺外结核和播散性结核。治疗期间一旦诊断活动性结核,应立即停用抗药物,并予规范抗结核治疗。在下述情况下,医生必须仔细权衡治疗的利弊。如果怀疑为潜伏性结核感染,必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为潜伏性结核,在使用本品药物进行治疗前,必须根据当地治疗建议进行适当的预防性抗结核治疗。对于那些具有多个或显著结核感染危险因素,但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史,却又不能确定进行过足够疗程治疗的患者,在进行本品治疗前,应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗,使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。建议请结核治疗专家会诊以帮助决定对个体患者是否适合开始抗结核治疗。如果在本品治疗过程中或治疗后,患者出现了结核感染的体征/症状(例如,持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡应该建议患者立即就诊。强烈建议对在本品治疗期间新发感染的患者在鉴别诊断中考虑结核病,尤其是在患者曾经或最近去过结核病高发国家,或曾与活动性结核病患者密切接触的情况下。监测在本品治疗期间和治疗后需密切监测患者感染症状和体征的发展,包括在开始治疗前潜伏性结核感染检查结果为阴性的患者可能发生的结核病。当使用本品治疗时,潜伏性结核感染检测也可能出现假阴性。如果患者在治疗过程中出现严重感染或脓毒症应停用本品对于一名在使用本品治疗期间出现了新发感染的患者,应密切监测,对免疫功能低下的患者进行合适的及时和全面的诊断性检查,并采取适当的抗菌治疗。

在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会性感染。由于此类感染在以往使用 TNF 拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗,可能会导致致命的后果。如果患者出现严重的全身性疾病或在真菌病流行的地区居住或旅行,需在鉴别诊断中考虑侵袭性真菌感染。对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病(有或无伴随休克)等征兆或症状的患者,应被疑似为侵袭性真菌感染,并立即停止使用本品。在某些活动性感染的患者中组织胞浆菌病抗原和抗体检测可能为阴性。在进行诊断性检查时,应考虑适当的经验性抗真菌治疗,并同时考虑严重真菌感染的风险和抗真菌治疗的风险应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商,对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。恶性肿瘤目前,还没有对恶性肿瘤患者采用本品治疗、或对已经出现恶性肿瘤的患者继续进行本品治疗的研究。因此,在已知患有恶性肿瘤的患者中(除已成功治愈的非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)患者),开始采用 TNF 拮抗剂包括本品进行治疗时,或在发生恶性肿瘤的患者中考虑继续进行 TNF 拮抗剂治疗时,应充分考虑其风险和获益。成人恶性肿瘤在某些 TNF 拮抗剂,包括本品的临床试验的对照阶段,相较于对照治疗的成年患者,在 TNF 拮抗剂治疗组的成年患者中可以观察到更多的恶性肿瘤病例。在类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(ps)、强直性脊柱炎(AS)克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、斑块状银屑病 s 化脓性汗腺炎(HS)和葡萄膜炎(UV)成人患者中进行的 39 项本品全球临床试验的对照阶段,除非黑色素瘤(基底细胞和鳞状细胞)皮肤癌外,恶性肿瘤的发生率在 7973 例本品治疗的患者中为 0.7/100 患者年[0.4,1.03(95% 置信区间),在 4848 例对照治疗的患者中为 0.7/100 患者年[0.1,1.17(95% 置信区间)本品治疗的患者和对照治疗的患者中位治疗时间均为 4 个月)。在 RA、PsA、AS、CD、UC、PS、HS 和 UV 成人患者中进行的 52 项本品全球对照和非对照临床试验中,除淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NsC)外,最常观察到的恶性肿瘤为乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在这些研究的对照和非对照阶段中使用本品治疗的患者发生的恶性肿瘤,在类型和数量上与根据 SEER 数据库统计的在全美国人口中预期的情况是相似的(经年龄、性别和种族校正)。在类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(A)、银屑病(Ps)和克罗恩病(CD)中国成人患者中进行的 4 项本品临床试验的对照阶段,在 911 例本品治疗的患者或 365 例对照治疗的患者中没有观察到恶性肿瘤(本品治疗的患者和对照治疗的患者的中位治疗时间均为 3 个月)。在 RA、AS、Ps 和 CD 中国成人患者中进行的本品 4 项对照临床试验的开放标签扩展阶段和 2 项非对照临床试验中,在 1320 例本品治疗的患者(中位治疗时间 6 个月)中共观察到 3 例恶性肿瘤,分别为子宫内膜癌、胃癌和肺部肿瘤恶性肿瘤的发生率为 0.38/100 患者年[0.10,1.20(95% 置信区间)]。在具有更高恶性肿瘤风险的成年患者(即具有明显吸烟史的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者以及经环磷酰胺治疗的韦格纳肉芽肿患者中进行的其它 TNF 拮抗剂的对照试验中,相比于对照组,TN 拮抗剂组的恶性肿瘤发生率更高。根据现有数据,尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者(比如,长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者),或已有不典型增生或结肠癌病史的患者,均应该在给药前以及整个病程期间,定期进行不典型增生的筛查,评估内容可根据当地治疗指南,至少应包括结肠镜检查和组织活检。非黑色素瘤皮肤癌39 项在 RA、PSA、AS、CD、UC、PS、HS 和 UV 成年患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在本品治疗的患者中非黑色素瘤皮肤癌(nmSC)的发生率为 0.8/100 患者年[0.52,1.09(95% 置信区间),在对照治疗的患者中为 0.2/100 患者年[0.10,0.59(95% 置信区间在使用本品治疗前及治疗期间,应检查所有患者是否存在 NMsC,特别是有长期免疫抑制剂治疗史的患者或有 PUVA 治疗史的银屑病患者。淋巴瘤和白血病在所有 TNF 拮抗剂的成人临床试验的对照阶段,相比于对照治疗组,在 TNF 拮抗剂治疗组的患者中可以观察到更多的淋巴瘤病例。39 项在 RA、PsA、AS、CD、UC、PS、HS 和 UV 成人患者中进行的本品全球临床试验的对照阶段,在 7973 例本品治疗的患者中发生 2 例淋巴瘤,在 4848 例对照治疗的患者中发生 1 例淋巴瘤。52 项在 RA、psa、as、cd、uc、ps、hs 和 uV 成人患者中进行的本品全球对照和非对照临床试验(中位治疗时间约 0.7 年)中,本品治疗的患者有 24605 例,超过 4015 患者年,观察到的淋巴瘤的发生率约为 0.11/100 患者年。这比根据 SEER 数据库统计的在全美国人口中预期的发生率(经年龄,性别和种族校正)大约高 3 倍。在本品临床试验中的淋巴瘤发生率和其它 TNF 拮抗剂临床试验中的淋巴瘤发生率无法比较,且无法预测在更广的患者人群中的发生率。即使在未经 TNF 拮抗剂治疗的情,,况下,RA 和其它慢性炎症性疾病患者,特别是那些具有高活动性疾病和或长期暴露于免疫抑制剂治疗的患者,可能比一般人群淋巴瘤的发生风险更高(可高达几倍)。对于 RA 和其他适应症,有关于急性和慢性白血病的上市后病例被报告与使用 TNF 拮抗剂有关。即使未经拮抗剂治疗,RA 患者也可能比一般人群有更高的风险(约 2 倍)发生白血病。儿童和青年患者中的恶性肿瘤在接受 TNF 拮抗剂,包括本品治疗的儿童、青少年和年轻成人患者(起始治疗年龄 ≤ 18 岁)中已有发生恶性肿瘤的报告,其中一些是致命的。约一半的病例是淋巴瘤,包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其余的病例为各种不同的恶性肿瘤,包括在儿童和青少年中不常见的通常与免疫抑制和恶性疾病相关的罕见恶性肿瘤。恶性肿瘤在中位治疗时间 30 个月(1-84 个月)后发生。多数患者正在同时接受免疫抑制剂治疗。这些上市后报告的病例来源于多种资料,包括登记数据库和自发上市后报告。已报告有肝脾 T 细胞淋巴瘤(HSTCL),一种罕见类型的 T 细胞淋巴瘤的上市后病例发生在使用 TNF 拮抗剂包括本品治疗的患者中。这些病例病程发展迅猛,且已经死亡。这些报告的病例多数发生在克罗恩病或溃疡性结肠炎的患者,且多数是青少年或年轻成年男性。几乎所有这些患者在诊断时或诊断前已接受免疫抑制剂硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤(6-MP)联合 TNF 拮抗剂治疗。目前尚不确定 HSTCL 的发生是否与使用 TN 拮抗剂或 TN 拮抗剂联用其它免疫抑制剂有关。应谨慎考虑本品联合硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤的潜在风险。过敏反应已有本品治疗后出现过敏反应和血管神经性水肿的报告。如果发生过敏性反应或其它严重过敏反应,应立即停止本品给药,并给予适当的治疗。在本品成人临床试验中,已经观察到过敏性反应(例如,过敏性皮疹、类过敏反应、固定性药物反应、非特异性药物反应、荨麻疹)。乙型肝炎病毒再激活使用包括本品在内的 TNF 拮抗剂,在慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者(即表面抗原阳性)中可能会增加病毒再激活的风险。一些病例已出现导致患者死亡的结果。这些报告多数都发生在同时接受其它抑制免疫系统的药物的患者中,这也可能促成了 HBV 再激活。在开始 TNF 拮抗剂治疗前,应对患者进行 HV 感染检测。应评估具有 HBV 感染风险的患者先前 HBV 感染的证据。对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者,建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。对确定为乙肝病毒携带者的患者处方 TNF 拮抗剂务必谨慎。目前,对乙肝病毒携带者在接受 F 拮抗剂治疗的同时给予抗病毒治疗,以防止 HBV 再激活的安全性和有效尚未获得充分证据。对于那些需要进行 TN 拮抗剂治疗的乙肝病毒携带者,应在整个治疗期间以及终止治疗后的几个月中,严密监控活动性 HBV 感染的临床和实验室征象。如果患者出现 HBV 再激活,应停止本品的治疗,并在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。HBV 再激活被控制后重启 TNF 拮抗剂治疗的安全性尚未明确因此,在这种情况下考虑恢复本品治疗时要特别谨慎,并需密切监测患者。神经系统反应使用包括本品在内的 TNF 拮抗剂与一些罕见的中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发或临床症状和/或影像学表现恶化有关,这些疾病包括多发性硬化(MS)和视神经炎,以及外周脱髓鞘疾病,包括格林巴利综合征。对以往存在或近期新发中枢及外周神经系统脱髓鞘病变的患者,医生在给予本品治疗时应格外小心。若发生任何这些疾病,应考虑终止本品给药。免疫抑制在进行本品研究的 64 名类风湿关节炎患者中没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用,也不会改变 T 细胞、B 细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。血液学反应在使用 TNF 拮抗剂的病例中,罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统不良反应,其中包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少这些病例与使用本品的因果关系尚不清楚。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如,持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者,应该立即停止本品的使用。免疫接种在一项 RA 患者参加的安慰剂对照临床试验中当本品与肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同时使用时,患者的抗肺炎球菌抗体应答在本品治疗组和安慰剂治疗组中未检测到差异。本品治疗组和安慰剂治疗组有相似比例的患者产生保护水平的抗流感抗体;但在接受本品治疗的患者中,流感抗原总滴度略微更低,其临床意义未明。使用本品治疗的患者可以同时接受除活疫苗之外的疫苗接种。尚无在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,给予活疫苗或减毒活疫苗的安全性尚未知。在对这些婴儿免疫接种前应慎重考虑其风险和获益。不推荐在婴儿母亲妊娠期间最后一次注射本品后 5 个月内对婴儿接种活疫苗(例如卡介苗疫苗)。充血性心力衰竭已报告使用 TNF 拮抗剂治疗后有充血性心力衰竭(CH)加重和新发 CHF 的病例。在接受本品治疗的患者中,也报告了充血性心力衰竭恶化的病例。本品尚未在 CHF 患者中进行正式的研究;然而,在另外一种 TNF 拮抗剂的临床试验中,观察到 CHF 相关的严重不良反应的发生率更高。在一项使用另外一种 TNF 拮抗剂的临床研究中,观察到由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。对于那些患有轻度心力衰竭(NHA 分类/级)的患者,在使用本品时应当特别谨慎,并密切监测。中重度心力衰竭(参见

部分)是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心力衰竭的症状,或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。自身免疫过程本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后,患者出现狼疮样综合征的症状,并且双链 DNA 抗体阳性时,应该立即停止本品治疗(参见

部分)。同时使用生物类抗风湿药物和 TNF 抗剂在同时使用阿那白滞素和另外一种 TNF 拮抗剂一依那西普(etanercept)的临床研究中,观察到严重的感染,并且与单独使用依那西普比较,不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性,在阿那白滞素与其它 TNF 拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此,不推荐本品和阿那白滞素联合使用(参见

部分)。不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物(例如阿那白滞素和阿巴西普)或其他 TNF 拮抗剂,因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险(参见

部分)。手术关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限。在对患者计划实行手术时,应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时,应该密切关注患者的感染情况,并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术安全性经验也很有限。小肠梗阻对克罗恩病治疗无效,则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄,需要手术治疗。现有的数据表明,本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。老年人群接受本品治疗的 65 岁以上的患者发生严重感染和恶性肿瘤的频率高于 65 岁以下的患者。其中一些还会出现致命的后果。因此,老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳)(参见

部分)。如果过量使用修美乐如果您意外地比您的治疗医生或药师告知的频率更频繁地注射了修美乐,您应该告知您的治疗医生或药师。您应该始终保留药品的外包装,即使是空的。如果您停用修美乐应当与您的治疗医生就是否停用修美乐进行讨论。停药之后,您的症状可能会复发。

阿达木单抗可以与 TNF 特异性结合，通过阻断 TNF 与 p55 和 p75 细胞表面 TNF 受体的相互作用从而消除其生物学功能。阿达木单抗还可以调节由 TNF 介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1 和 ICAM-1，半数抑制浓度为 0.1-0.2nM）。

在皮下注射单剂量 40 mg 本品后，阿达木单抗的吸收和分布缓慢，在给药后 5 天达到血清峰浓度。在三组研究中，采用 40 mg 单剂量给药后，阿达木单抗的绝对生物利用度平均为 64%。以 0.25 至 10 mg/kg 的浓度范围进行单剂量静脉注射后，其浓度呈剂量依赖性。使用 0.5 mg/kg（-40 mg）的剂量注射后，清除范围从 11 至 15 ml/小时，稳态表观分布容积（Vss）为 5-6 升，平均末相清除半衰期大约为 2 周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的 31-96%。每两周皮下注射 40 mg 本品后，类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为 5 μg/ml（未联合使用甲氨蝶呤）和 8-9 μg/ml（联合使用甲氨蝶呤）。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周 20, 40 和 80 mg 以及每周皮下注射的剂量成比例增长。在银屑病患者中,在每两周接受 40 mg 阿达木单抗单药治疗时,稳态时平均谷浓度为 5 g/ml。在克罗恩病患者中,在第 0 周接受 160 mg、第 2 周接受 80 mg 的本品时,诱导期间患者血清中阿达木单抗的谷浓度达约 12pg/ml 在接受每两周一次 40 mg 本品维持治疗的克罗恩病患者中,稳态时平均谷浓度大约为 7 g/ml 群体药物动力学分析的数据来自于 130 名类风湿关节炎的患者,趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定 AAA 抗阿达木单抗抗体)的患者中,血清游离阿达木单抗(没有与 AAA 结合的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。一项对 24 位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究,评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征,采用 40 mg 和 80 mg 单次给药后约 7 天达到血清峰浓度,平均达峰浓度分别为 4 g/ml 和 8 g/m,清除范围分别为 7~28 ml/小时和 6~21 ml/小时,表观分布容积分别为 5~8L 和 6~10L,平均末相消除半衰期分别约为 1.4 周和 2 周。

类风湿关节炎（RA）

在所有的类风湿关节炎的临床研究中，共有超过 3000 名患者对本品参加了评估。在五项随机、双盲和严格对照的研究中，对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达 120 个月。在 RA 研究 I 中，对 271 名患者进行了评估，这些患者患有中重度类风湿关节炎，年 龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，每周使用 12.5 至 25 mg 的甲氨 蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10 mg）但治疗效果不佳，并且每周甲氨蝶呤用量保持在 10 至 25 mg。以上患者每两周皮下注射给以 20，40 或 80 mg 的本品或安慰剂，共治疗 24 周.在 RA 研究 II 中，对 544 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年 龄不小于 18 周岁，至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效，皮下注射每两周给以 20 或 40 mg 本品或者安慰剂，共治疗 26 周；或每周皮下注射本品或安慰剂治疗，共治疗 26 周. 不能使用其它改善病情抗风湿药.在 RA 研究 III 中，对 619 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估，患者年 龄不小于 18 周岁，每周使用 12.5 至 25 mg 的甲氨蝶呤（如果甲氨蝶呤不能耐受，则使用 10 mg）治疗效果不佳.以上患者被分为 3 组，第一组每周使用安慰剂注射治疗 52 周，第 2 组每周使用本品 20 mg 治疗 52 周，第 3 组每两周皮下注射本品 40 mg 治疗，间隔的一周给予安慰剂治疗。在 52 周治疗结束 后，457 名患者加入到每两周使用 40 mg 本品和 MTX 的开放研究之中，共使用 10 年。在 RA 研究 IV 中，对 636 名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性 评估，患者年龄不小于 18 周岁.参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗，也可以继续当前的类风湿治疗，但必须至少维持原有治疗 28 天.这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯喹、柳氮磺胺吡啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用 40 mg 本品或安慰剂组的研究中，共治疗 24 周.在 RA 研究 V 中，对从未接受过甲氨蝶呤治疗的 799 名中重度早期活动性类风湿关节 炎（平均罹患时间小于 9 个月）成年患者进行了评估.本研究旨在比较本品单药治疗、甲 氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药，在减轻症状和体征，以及减慢关节损伤进展的有效性.在这项研究中，本品使用方法为每两周 40 mg，使用 104 周.RA 研究 I、II 和 III 的主要终点，以及研究 IV 的次要终点是在 24 或 26 周时，达到 ACR20 治疗反应的患者百分比。研究 V 的主要终点为 52 周时达到 ACR50 治疗反应患者的百分比。研究 III 和 V 还具有一个主要终点，为 52 周时病变进展的延缓（通过 X 线结果判断）。研究 III 还有一个主要终点为生活质量改变。ACR 治疗反应在研究 I、II 和 III 中，接受本品治疗的患者达到 ACR20、50 和 70 治疗反应的百分比 保持一致.表 2 总结了每两周使用 40 mg 本品的治疗结果.*表 2 安慰剂对照研宄中的 ACR 治疗反应（患者百分比） *在 RA 研究 I-IV 中，与安慰剂相比较，所有的 ACR 反应评价标准（关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表（HAQ）评分以及 CRP（mg/dl） 数值）均在 24 或 26 周出现了改善.在研究 III 中，这些改变持续了 52 周.此外，绝大多数患者的 ACR 反应的患者在 10 年中疗效得以保持。在 27 名患者中,114 名患者在 5 年中连 续每两周使用 40 mg 本品。在这些患者中 86 名患者(75.4%)达到 ACR20; 72 名患者(63.2%)达到 ACR50;41 名患者(6%)达到 ACR70 在 207 名患者 中,81 名在 10 年中连续每两周使用 40 mg 品。在这些患者中,64 名患者 (79.0%)达到 ACR20;56 名患者(69.1%)达到 CR50;43 名患者(53.1% 达到 ACR70.在 RA 研究 IV 中，使用本品加常规药物治疗患者 ACR20 的治疗反应显著优于安慰剂 加常规治疗的患者（p<0.001）.在 RA 研究 I~IV 中，接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的 ACR 20 和 50 治疗反 应所需的时间比安慰剂治疗的患者早 1-2 周.RA 研究 V 中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者，与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比，使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得较快的治疗反应，在 52 周 时具有显著的 ACR 治疗反应，并且在 104 周时这些治疗反应保持稳定（见表 3）.表 3 RA 研宄 V 中的 ACR 治疗反应（患者百分比）在第 52 周时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有 42.9% 达到了临床缓解[患者 28 个关节疾病活动得分（DAS28）小于 2.6]的效果，而相比之下，接受甲氨蝶呤单独给药治 疗的患者这一比例为 20.6%，接受本品单独给药治疗的患者这一比例为 23.4%.对于近期 诊断患有中重度类风湿关节炎的患者，本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显 著优于甲氨蝶呤（p<0.001）和本品单独用药（p<0.001），可以使中重度类风湿关节炎患者恢 复到较轻的疾病状态.而两种单独给药治疗的疗效则相似（p = 0.447）.影像学结果在 RA 研究 III 中，接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为 11 年.采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估，得出改良总 Sharp 评分（TSS） 评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况.在第 6 个月和 12 个月时，接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较，在放射学检查方面表现出明显减缓的病变进展 （见表 4）.在 RA 研 III 的拓展开放研究中,一部分患者的关节机构损坏进程的减慢可以持续 8~10 年。在第 8 年时,对 207 名每两周接受 40 mg 本品治疗患者中的 81 名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有 48 名未出现关节结构损坏的进展,表现为 mTSS 从基线变化为 0.5 或者更低。在第 10 年时,对 207 名每两周接受 40 mg 本品治疗患者中的 7 名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有 40 名未出现关节结构损坏的进展,表现为 mTS 从基线变化为 0.5 或者更低。表 4 RA 研宄 III 中 12 个月内放射学评估的平均分值变化在 RA 研究 V 中，采用放射学检查方式对关节损伤进行评估，并且得出 TSS （见表 5）.表 5 RA 研宄 V 中 52 周时放射学评估的平均分值变化在治疗 52 周和 104 周后，与甲氨蝶呤单独给药（分别为 37.4% 和 33.5%，p<0.001）和 本品单独给药（分别为 50.7%，p<0.002 和 44.5%，p<0.001）相比较，采用本品/甲氨蝶呤 联合用药治疗患者病变无进展的百分比（分别为 63.8% 和 61.2%）升高（与基线比较骨质 破坏的改良 SHARP 不超过 0.5 ）.生活质量和身体机能在四个严格对照的研究中，使用健康评估量表（HAQ）对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估，这是研究 III 中预先确定的 52 周时评估的主要终点.与安慰剂组相比， 四个研究中使用本品的各组均表现显著的 HAQ 评分改善；而在第 52 周，研究 III 中观察到了同样的结果；简明健康调查表（SF 36）的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分 （PCS）以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果.在研究 I， III 和 IV 中，通过慢性疾病治疗评分（FACIT）评估，患者的疲劳度下降.在 RA 研究 III 中，患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第 260 周（60 个月）. 对生活质量改善的监测长达 156 周（36 个月），这段时间内改善持续存在.在 RA 研究 V 第 52 周时，本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比， HAQ 与身体机能 SF36 的评分较高（p<0.001），这种情况一直持续至 104 周。中国临床试验在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，对 302 名患有中重度类风湿 关节炎并同时伴随甲氨碟呤治疗的中国受试者进行了研究.本研究结果表明中国人群和西 方人群的有效性和安全性具有可比性.在接受 40 mg 本品治疗的受试者中，57.0% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰剂，P = 0.004），这是本研究有效性评价的主要指标. 在接受 80 mg 本品治疗的受试者中，51.2% 的患者在 12 周获得了 ACR20 反应（相对于安慰 剂，P = 0.026）.有效性的次要指标 ACR50 和 ACR70 以及 ACR 各项应答（例如晨僵，肿胀关节计数，健康评估量表以及 CRP 数值）都表明，中国患者和西方患者对本品的应答水平相同.接受 40 mg 本品治疗的受试者在揭盲之后，每隔一周仍然持续使用本品直至 24 周. 其中在双盲研究中，接受过本品治疗的患者在揭盲后至 24 周仍然保持同样的应答率，对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样.强直性脊柱炎（AS）

遗传毒性遗传毒性试验没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。生殖毒性在短尾猴胚胎胎仔发育，围产期发育毒性研究中，阿达木单抗剂量达到 30 和 100 mg/kg（每组 9-17 只猴）时，没有对胎仔造成危害。

艾伯维