雌二醇屈螺酮片

本品为复方制剂，其组分为 1.0 mg 雌二醇(以雌二醇半水合物形式存在）和 2.0 mg 屈螺酮

每片含雌二醇 1.0 mg 和屈螺酮 2.0 mg。

用于绝经超过一年的女性所出现的雌激素缺乏症状的激素替代治疗。

● 如何开始使用雌二醇屈螺酮片尚未使用雌激素或替换其他连续联合激素治疗制剂的妇女可在任何时候开始使用雌二醇屈螺酮片。使用连续序贯或周期性激素补充治疗的妇女应在完成当前治疗周期后开始使用雌二醇屈螺酮片。● 剂量每日 1 片。● 用法每个包装含 28 天的治疗。治疗应连续进行，即一盒药服完后立即开始服用下一盒，中间不要间隔。使用少量液体整片吞服，且用药时间不受饮食影响。最好在每日同一时间服药。● 漏服如果发生一片药漏服的情况，应尽快补服。如果漏服时间超过 24 小时，无需额外补服。如果漏服数片药物，出血可能发生。

雌二醇屈螺酮片不能用于儿童和青少年。

安全性总结激素补充治疗伴随的严重不良反应也可见

。本品最常报告的不良反应有乳房疼痛、女性生殖道出血和胃肠道及腹部疼痛。大于 6% 的使用者发生过上述不良反应。不规则出血常常随着治疗的继续而缓解。出血频率随着治疗周期进行而降低。* 英格兰 2015 年 BMI 27（kg/m2）的女性中的基线发病率注： 由于不同 EU 国家的乳腺癌发病率的背景不同，乳腺癌额外增加的病例数的数量也将相应变化。US WHI 研究-接受 HRT 治疗 5 年的额外乳腺癌风险a WHI 研究中无子宫女性显示未增加患乳腺癌风险。b 当分析限于研究开始前未使用 HRT 的女性时，在第一个 5 年治疗期间风险无明显增加；5 年后的风险高于未使用者。不良反应列表本品临床试验中报告的不良反应发生率总结于下表中。表中不良反应基于 13 个二期和三期临床研究（受试者总数 = 2824 = 100%）。在每个发生频率组中，不良反应按照严重程度降序排列。发生频率定义为十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100<1/10），少见（ ≥ 1/1000 至<1/100）和罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）。临床试验中的不良事件命名使用 Med-DRA 字典（版本 13.0）。表达同一医学现象的不同 MedDRA 术语合并为一个不良反应以避免淡化或掩盖真实影响。* 关联性证据和发生率评估来自本品流行病学研究（EURASHRT）。

外周深静脉闭塞，血栓和栓塞/肺血管闭塞，血栓，栓塞和梗死/心肌梗死/脑梗死和非出血性卒中。** 关联性证据基于上市后经验；发生率评估基于本品临床研究。*** 包括乳房不适对于动脉和静脉血栓栓塞事件，乳腺癌和偏头痛也可参见

。特定不良反应描述发生率极低的不良反应或被认为与连续联合激素补充治疗产品相关的迟发症状列表如下（参见

，

）；肿瘤● 肝脏肿瘤（良性和恶性）● 性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤（如已知有此类癌前病变，则应禁用本品）其它情况● 胆囊疾病（已知雌激素可增加胆汁结石形成）● 痴呆（使用含有结合雌激素制剂的临床研究提供了有限的证据，表明在 65 岁及以上年龄妇女中开始使用激素治疗可能增加患痴呆的风险。在其它研究中发现，如果在绝经早期开始治疗，此风险可能降低。这些结果是否可以类推到其它激素补充制剂尚不清楚。）● 子宫内膜癌（研究表明适当加用孕激素可消除使用无对抗的雌激素造成的子宫内膜癌风险增加）● 高血压（本品可对血压升高的妇女有潜在降低血压的作用）● 肝功能紊乱● 高甘油三酯血症（使用激素补充治疗可增加胰腺炎风险）● 糖耐量改变或影响外周胰岛素抵抗● 子宫肌瘤增大● 子宫内膜异位症复发● 催乳素瘤（高催乳素血症恶化或诱导肿瘤生长风险）● 黄褐斑● 与胆汁淤积有关的黄疸和/或瘙痒● 与使用激素补充治疗关系尚不确定的情况发生或恶化；癫痫；乳腺良性疾病；哮喘；卟啉病；系统性红斑狼疮；耳硬化症；小舞蹈症● 在有遗传性血管性水肿的妇女中，外源性雌激素可以诱导或者加重血管性水肿的症状● 过敏（包括红疹和风疹症状）

当存在下述任一情况时，不应进行激素替代治疗。若在激素替代治疗使用过程中发生下列情况之一时，应立即停止。不明原因生殖道异常出血已知或可疑乳腺癌已知或可疑性激素依赖性癌前病变或恶性肿瘤目前或既往有肝脏肿瘤（良性或恶性）严重肝脏疾患未治疗的子宫内膜增生急性肝病、或曾有肝病史且目前肝功能尚未恢复正常卟啉病严重肾功能不全，或急性肾衰急性动脉血栓栓塞（如：心肌梗死，卒 zhon）活动性深静脉血栓，血栓栓塞性疾病，或有发生这些疾病的病史记录静脉或动脉栓高危因素重度高甘油三酯血症妊娠或哺乳期（见

）已知对药品中的活性成分或赋形剂过敏

雌二醇屈螺酮片不能作为避孕药使用。开始治疗前，在对患者治疗的个体获益/风险进行评定时，应对下列所有情况/风险因素进行考虑。在激素补充治疗时，如果发现禁忌症或在下列情况下，应立即停止治疗：偏头痛或首次出现的频繁的异常严重的头痛，或者有其他可能是脑血管闭塞的前驱症状时于妊娠期或既往使用性激素时首发的胆汁淤积性黄疸或胆汁淤积性瘙痒再次发作发生血栓疾病，或可疑血栓形成当以下情况或风险因素出现或恶化时，应重新进行个体获益/风险评估，考虑是否有终止治疗必要性。对于具有多种危险因素或单独危险因素特别严重的妇女应考虑血栓形成的协同风险可能增加。这种增加的风险大于危险因素简单叠加的风险。在风险获益评估为负面结果下，激素补充治疗产品不应该应用。静脉血栓栓塞随机对照研究和流行病学调查均提示激素替代治疗发生静脉血栓栓塞性疾病（VIE）的相对危脸性增加，比如：深静脉血栓和肺栓塞。因此，当具有静脉血栓栓塞性疾病危险因素的妇女拟进行激素补充治疗时，应与病人协商，慎重衡量风险获益的关系。公认的静脉血栓栓塞性疾病的危险因素包括个人史、家族史（直系亲属中有在低龄发生静脉血栓栓塞性疾病情况者，提示有遗传易感性）和严重肥胖。静脉血栓栓塞性疾病的危险性随年龄增长而增加。静脉曲张在静脉血栓栓塞性疾病在发生中前可能作屏尚无一致意见。长期制动、择期手术或创伤手术、或严重创伤可能会使静脉血栓栓塞性疾病的危险性暂时增加。应根据事件的性质和制动时间的长短考虑暂停使用激素补充疗法。动脉血栓栓塞连续联合使用结合雌激素（CEE）和醋酸甲羟孕酮（MPA）进行的两个大规模临床研究显示，在治疗的第一年冠心病的危险可能增加，继续用药亦无益处。一个单独使用结合雌激素的大型临床试验显示，在年龄范围为 50-59 岁的妇女中；冠心病的潜在发生率降低，总体来说在总的研究人群中没有益处。作为次级结果，在单独使用结合雌激素或联合使用醋酸甲羟孕酮的两个大型临床试验中，发现卒中的风险增加了 30-40%。这一结果是否可以类推到其他激素补充制剂或非口服给药途径尚不清楚。胆囊疾病雌激素被认为可使胆汁结石的形成增加。在雌激素治疗期间有些妇女可能易发生胆囊疾病。痴呆使用含有结合雌激素制剂的临床研究提供了有限的证据，表明在 65 岁或以上年龄妇女中开始使用激素治疗可能增加患痴呆的风险。在其它研究中发现，如果在绝经早期开始治疗，此风险可能降低。这些结果是否可以类推到其它激素补充制剂尚不清楚。肿瘤乳腺癌有证据表明，在采用雌激素-孕激素联合和仅使用雌激素的激素替代治疗（HRT）的女性中，乳腺癌风险增加，该风险取决于采用激素替代治疗的持续时间。雌激素-孕激素联合治疗一项随机安慰剂对照的妇女健康倡导研究（WHI），和前瞻性流行病学研究的一项荟萃分析都发现，使用雌激素-孕激素联合的激素替代治疗的女性患乳腺癌的风险增加；该风险发生在大约服药 3（1-4）年后（见

）。单一使用雌激素的激素替代治疗WHI 研究发现，在接受子宫切除术以及单一使用雌激素的激素替代治疗的女性中，乳腺癌风险未增加。观察研究显示，在大多数情况下，单一使用雌激素的激素替代治疗的乳腺癌诊断风险轻微增加，但低于联合使用雌激素-孕激素的患者中的风险（见

）。一项大型荟萃分析的结果表明，治疗结束后，随停药时间延长，增加的风险会降低，恢复至该年龄段患者基线风险的时间取决于之前使用激素替代治疗的时间。如果激素替代治疗时间超过 5 年，风险可能持续 10 年或以上。激素替代治疗，尤其是雌激素-孕激素联合给药的治疗，会增加乳房 X 线检查中乳腺的密度，这可能会对乳腺癌的影像学诊断产生不利影响。子宫内膜增生和子宫内膜癌长期使用无拮抗的雌激素可增加子宫内膜增生或子宫内膜癌发生的风险。研究表明适当加用孕激素可消除此类风险的增加。加用屈螺酮可对抗雌激素造成的子宫内膜增生。卵巢癌卵巢癌比乳腺癌较罕见根据一项大型荟萃分析得出的流行病学数据表明，联合雌激素和结合孕激素或雌激素单一的激素替代治疗会轻微增加女性卵巢癌的发病风险，这在使用激素替代治疗的 5 年内较为明显，停止治疗后随时间降低。WHI 试验的其他一些研究表明，联合应用激素进行激素替代治疗可能会产生相对相似或轻微较小的风险。肝脏肿瘤使用激素制剂，如激素补充疗法所含的激素，罕见发生肝脏良性肿瘤，肝脏恶性肿瘤更为罕见。个别病例肝脏肿瘤引起危及生命的腹腔内出血。如果发生上腹疼痛、肝脏肿大或腹腔内出血的征象时，作为鉴别诊断应考虑到肝脏肿瘤。其他情况雌激素可以导致液体潴留，所以应该对心功能或肾功能不全的患者进行密切观察。雌激素会增加甲状腺结合球蛋白（TBG）的水平，而后者可增加循环系统内总甲状腺激素的水平，但游离 T3 和游离 T4 的浓度却没有任何改变。其它结合蛋白在血清中的含量可能会升高，例如，肾上腺皮质激素结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），从而分别导致血液循环中的皮质激素和性激素浓度升高。但游离的或有生物活性的激素浓度却没有任何改变。其它血浆蛋白的浓度可能会增加（血管紧张素原/血管紧张肽原酶的底物，α-I 型抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白）。激素补充治疗与高血压之间尚未确认有必然联系。有报道在激素补充疗法使用者中血压有轻度增高，有临床意义的血压升高罕见。然而，如果个别病例在激素替代治疗期间持续发生有临床意义的高血压，可以考虑终止激素补充治疗。雌二醇屈螺酮片可对血压升高的妇女有潜在降低血压的作用。对于血压正常的妇女，无血压的相关性改变。肾功能不全的患者排钾能力受限。在一项临床试验中，轻中度肾功能不全患者服用屈螺酮未显示对血清钾浓度产生影响。仅对于那些治疗前血钾水平为正常高限，且额外服用有保钾功能药物的患者，在理论上高钾血症风险的可能。包括高胆红素血症在内的不严重的肝功能紊乱，如 Dubin-Johnson 综合征或 Rotor 综合征，需要密切监测，并定期检查肝功能。如果肝功能指标恶化，应停用激素补充治疗。中度甘油三酯水平升高的妇女需要特殊监测。在这些妇女中应用激素补充治疗可能会进一步增加甘油三酯水平，并有发生急性胰腺炎的危险。尽管激素替代治疗可能对外周胰岛素抵抗和糖耐量造成影响，总的来说接受激素补充治疗的糖尿病患者无需改变治疗药物的剂量。然而，糖尿病妇女在使用激素补充治疗期间应仔细监测。某些患者在使用激素补充治疗期间可能会发生一些意外的雌激素刺激症状，如异常子宫出血。治疗期间频繁或持续的子宫异常出血是进行子宫内膜评估的指征。子宫肌瘤在雌激素影响下可能会增大。如观察到此现象，应停止治疗。如果子宫内膜异位症在治疗期间复发，建议停止治疗。对于患有催乳素瘤的患者应进行密切的医学监测（包括定期催乳素水平测定）。偶见发生黄褐斑，特别是那些有妊娠黄褐斑病史的妇女。有发生黄褐斑倾向的妇女应在使用激素补充治疗期间避免阳光直晒或紫外线照射。有报道认为下列情况在激素替代治疗期间发生或加重。尽管这些情况与激素补充疗法的关系尚无定论，有这些疾病的妇女在使用激素补充治疗时应严密监测。癫痫乳腺良性肿瘤哮喘偏头痛卟啉病耳硬化症系统性红斑狼疮小舞蹈症在有遗传性血管水肿的妇女中，外源性雌激素可能诱导或加重血管性水肿症状。

肝功能损害患者屈螺酮用于轻、中度肝功能损害妇女时，耐受性良好（见

）。本品禁用于严重肝脏疾病（见

）。肾功能损害患者在轻至中度的肾功能损害妇女中，可以观察到屈螺酮暴露量轻微增加，但是不认为其具有临床相关性（见

）。本品禁用于严重肾脏损害（见

）。配伍禁忌不适用使用/操作指导无对驾驶和机械操作能力的影响无医学检查和咨询开始使用或再次使用激素补充疗法之前，应在

和

指导下釆集完整病史，并进行全面体检，且这些检查应定期进行。检査的频率和方式应取决于已经建立的临床规范，并对不同妇女制定个体化方案，但总的来说，应包括盆腔器官检查、常规宫颈细胞学检查、腹部、乳腺检查和血压测定。

本品为雌二醇和屈螺酮组成的雌-孕激素复方制剂。雌二醇是育龄妇女卵巢分泌的受体水平活性较高的雌激素。绝经后，卵巢功能衰竭，雌二醇的生成几乎停止，从而引起血管运动障碍，体温调节不稳定，临床表现为潮热、出汗、睡眠障碍、泌尿生殖系统萎缩及骨质疏松等症状。雌二醇吸收入血后，使血中雌二醇浓度升高到卵泡早期水平，作用于靶器官，从而使上述症状明显减轻或消失；屈螺酮具有抗盐皮质激素活性，对抗与雌激素相关的钠潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白（SHBG）增高，后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。

● 屈螺酮吸收口服屈螺酮迅速，且几乎完全吸收。如下表所示，雌二醇屈螺酮片单次或重复给药之后，血清药物浓度达峰时间约为 1 小时。屈螺酮在 0.25 mg 至 4 mg 范围内，药代动力学特性为剂量依赖性的。生物利用度为 76%-85%。与空腹服药相比，进食对屈螺酮的生物利用度无影响。*含 1 mg 雌二醇 + 2 mg 屈螺酮的雌二醇屈螺酮片数据是在剂量为 1 mg 雌二醇 + 1 mg 屈螺酮和 1 mg 雌二醇 + 4 mg 屈螺酮之间用内插法计算得到Cmax：最大药物浓度sd：单剂量ss：稳态分布口服后血清屈螺酮水平呈双相下降，平均终末半衰期约为 35-39 小时。屈螺酮与血浆白蛋白结合，不与性激素结合球蛋白（SHBG）或肾上腺皮质类固醇结合蛋白（CBG）结合。血清总浓度中，仅 3-5% 是游离的。屈螺酮的平均表观分布容积为 3.7-4.2L/kg。代谢屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及 4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种代谢产物的形成均无 P450 系统的参与。在体外研究中，可有少量屈螺酮通过细胞色素 P4503A4 途径代谢。生物转化屈螺酮口服后广泛代谢。血浆中屈螺酮的主要代谢产物为内酯环打开形成的酸化屈螺酮，以及经还原和后续的硫酸化产生的 4，5-双氢-屈螺酮-3-硫酸酯，这两种主要的代谢产物都没有药理学活性。屈螺酮还会经 CYP3A4 的催化发生氧化代谢。清除屈螺酮总血清清除率为 12-1.5 mL/min/kg。屈螺酮只有微量以原形排出。屈螺酮的代谢产物以 1.2 至 1.4 的比例经粪便和尿液排出。代谢产物经粪便和尿液排出的半衰期约为 40 小时。稳态连续每日口服本品达到最大稳态血浓度峰值如上表所述。在连续每日口服雌二醇屈螺酮片 10 天后可达到稳态。依据终末半衰期和服药间隔时间的比值，血清屈螺酮血消水平累积因子为 2 到 3。● 雌二醇吸收口服后，雌二醇被迅速完全吸收。在吸收和肝脏首过效应过程中，雌二醇被大量代谢，因此雌二醇的绝对生物利用度仅为口服剂量的 5%。单次口服含 1 mg 雌二醇的雌二醇屈螺酮片，最大血药浓度为 22pg/mL，达峰时间为 6-8 小时。与空腹服药相比，进食对雌二醇的生物利用度无影响。分布间隔 24 小时雌二醇屈螺酮片口服给药，可观察到血清雌二醇水平发生逐渐改变。一方面由于循环中大量的雌激素硫酸盐和葡萄糖苷酸的存在，另一方面由于肝肠循环，雌二醇的终末半衰期是一个取决于这些过程的复合参数，其范围为口服后 13-20 小时。雌二醇与血清白蛋白非特异性结合，与 SHBG 特异性结合。循环雌二醇中仅 1%-2% 作为游离类固醇形式存在，有 40%-45% 与 SHBG 结合。口服雌二醇后诱导 SHBG 合成增加，从而影响雌二醇在血浆蛋白中的分布，导致与 SHBG 结合的比例增加，而与白蛋白结合及游离的比例减少，这表明口服雌二醇的药物代谢动力学特性为非线性的。单次静脉雌二醇给药的表观分布容积为 1L/kg。代谢雌二醇很快被代谢，除雌酮和硫酸雌酮外还会产生许多其他代谢产物和结合物。已知雌酮和雌三醇是雌二醇具有药理活性的代谢产物，只有雌酮以一定的浓度出现在血浆。雌酮的血清浓度比雌二醇高 6 倍。血清结合雌酮的浓度是游离雌酮的 26 倍。清除雌二醇的代谢清除率约为 30 mL/min/kg。雌二醇的代谢产物经尿和胆汁排泄，半衰期约为 1 天。稳态连续口服雌二醇屈螺酮片 5 天，雌二醇浓度可达到稳态。血清雌二醇水平累积可达 2 倍。每隔 24 小时一次口服 1 mg 雌二醇的雌二醇屈螺酮片后，平均稳态血清浓度波动在 20-43pg/mL。特殊人群● 肝功能损害10 名中度肝功能损害（肝功能 Child Pugh 分级为 B 级）和 10 名在年龄、体重和吸烟史方面相匹配的正常妇女给予单次口服 3 mg 屈螺酮加 1 mg 雌二醇（E2），对其药物代谢动力学的差异进行了研究。两组妇女吸收相和分布相平均血清屈螺酮的药时曲线具有可比性，峰浓度和达峰时间近似，提示吸收速度不受肝功能损害的影响。中度肝功能损害志愿者与正常人相比，屈螺酮平均终末半衰期延长约 1.8 倍，系统暴露增加大约 2 倍，相应的表观清除率（CL/f）下降 50%。与正常人相比，在中度肝功能损害志愿者中观察到的屈螺酮清除下降并没有造成两组血清钾浓度的明显差异。即使是在患有糖尿病和伴随螺内酯同时用药的情况下（此两种因素可使患者发生高血钾倾向），也未观察到血清钾浓度高于正常范围上限。由此可认为屈螺酮在轻度或中度肝功能损害患者（肝功能 ChildPugh 分级为 B 级）中有良好的耐受性。● 肾功能损害在肾功能正常和轻、中度肾功能损害的妇女中研究了肾功能不全对屈螺酮（每日 3 mg，共 14 天）药物代谢动力学的影响。在屈螺酮治疗达稳态后，轻度肾功能损害组（肌酐清除率 CLcr50-80 mL/min）与正常肾功能组（CLcr>80 mL/min）血清屈螺酮水平无明显差异。中度肾功能损害组（CLcr30-50 mL/min）血清屈螺酮水平比肾功能正常组高 37%。屈螺酮的药时曲线下面积 AUC（0-24 小时）与肌酐清除率相关的线性回归分析显示 AUC 上升 3.5%，肌酐清除率下降 10 mL/分。这种轻度增加无临床意义。● 人种健康高加索和日本妇女单次和重复每日服药，对人种对屈螺酮（1-6 mg）和炔雌醇（0.02 mg）的药代动力学影响进行了研究。结果显示高加索和日本妇女人种之间的差异对于屈螺酮和炔雌醇的药代动力学无临床相关影响。健康，年轻中国女性志愿者进行的屈螺酮 3 mg 和炔雌醇 30 μg 连续 21 天的开放、非随机性的药代动力学研究中，测定了屈螺酮（DRSP）和炔雌醇（EE）药代动力学参数。关于屈螺酮的详细药代动力学参数见下表。1：Cmax，t1/2，AUC（0-24 h），AUC（0-tlast），AUC 和蓄积比（RA）：用几何平均值表示，括号内是几何变异系数（CV）。t

表示的是用中位数和范围。

研究编号：AR98欧洲一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心的 II/III 期研究，评价含有 1 mg 雌二醇和 1，2，3 mg 屈螺酮联合使用对潮热等绝经期症状的有效性和安全性研究该研究选择在治疗前每天至少有 5 次中度到重度潮热的绝经期妇女，按照安慰剂对照、随机、双盲、多中心分 4 个治疗组（安慰剂、1 mg 雌二醇分别和 1，2，3 mg 屈螺酮联用）进行 4 个月治疗。共入组 255 个病人（61 个在安慰剂组，52-57 在活性药物治疗组），其中 163 人进行有效病例分析（46 个在安慰剂组，37-42 在活性药物治疗组）。基线期潮热平均次数每周约 60 次，在治疗 4 月后，潮热平均次数安慰剂组下降 45%，1 mg 雌二醇和 1，2，3 mg 屈螺酮联用组则分别下降 90%，87% 和 86%。安慰剂组和活性药物治疗组对潮热症状的缓解具有统计学差异，5 周后几乎可达到最大治疗效果。同时，活性药物治疗组改善了出汗和睡眠障碍，发生率减少 60-70%，安慰剂组减少 30%。沮丧，神经质，阴道干燥，夜尿的发生率经活性药物治疗比安慰剂治疗下降，尤其对阴道干燥和夜尿有效。研究中发生药物不良反应属于激素补充治疗已知的不良反应，主要来自于雌激素成分。最多见的不良反应是乳房疼痛，雌激素引起的水潴留症状，如腹痛，外周水肿等。研究编号：A02827美国一项双盲、随机、对照、多中心进行的 II/III 期研究。评价了 1 mg 雌二醇和 0.5，1，2，3 mg 屈螺酮联合使用对子宫内膜的安全性影响。该研究按照对照、随机、双盲原则分 5 个治疗组（单独用 1 mg 雌二醇、1 mg 雌二醇分别和 0.5 mg，1，2，3 mg 屈螺酮联用）治疗历时 1 年，进行子宫内膜活检。共入组 1142 个病人（单独雌二醇组：226 人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：227-231 人），其中有效内膜分析包括 967 人（单独雌二醇组：197 人，任一剂量配伍的雌二醇/屈螺酮组：191-195 人）。结果显示：接受单独雌二醇治疗的 19 个病人诊断为内膜增生（其中简单性内膜增生 17 例，复杂性内膜增生和非典型性内膜增生各 1 例）。1 例接受 1 mg 雌二醇与 0.5 mg 屈螺酮联用治疗的病例发展为非典型性内膜增生，说明 0.5 mg 屈螺酮不能提供足够的内膜保护。其它雌二醇/屈螺酮联用组没有发生内膜增生病例。体重增加是绝经后妇女激素补充治疗使用的一个主要依从性因素。安慰剂治疗时，开始体重轻微增加近 0.3 kg 然后逐渐下降，治疗第 1 年末期与基线相比最大平均体重下降约 0.3 kg。低剂量雌二醉/屈螺酮（0.5 和 1 mg 屈螺酮）开始引起平均体重增加 0.3 kg 与安慰剂作用相当。然后，体重逐渐降低，0.5 和 1 mg 屈螺酮组最大分别达到 0.8 和 0.3 kg。2，3 mg 屈螺酮联用 4 周后体重平均减少 0.2 kg。治疗第 1 年末期与 2 mg 屈螺酮和 3 mg 屈螺酮联用体重分别减少 1.4 kg 和 1.2 kg。总之，数据表明 1 mg 雌二醇和 2，3 mg 屈螺酮联用对体重影响巨大，可能由于屈螺酮的抗盐皮质激素活性。雌激素可以提高高密度脂蛋白-胆固醇水平和降低低密度脂蛋白胆固醇水平，雌激素可增加甘油三酯水平。2 mg 屈螺酮与 1 mg 雌二醇联合使用治疗 1 年后低密度脂蛋白胆固醇比基线水平平均降低近 14%，单独用 1 mg 雌二醇治疗 1 年后降低 9%。与屈螺酮联用似乎可以减弱由单独使用 1 mg 雌二醇引起的甘油三酯水平的增加。用 1 mg 雌二醇治疗 1 年后，病人的甘油三酯比基线平均高近 18%，而 2 mg 屈螺酮与 1 mg 雌二醇联合使用治疗后则只增加 4.8%，1 mg 雌二醇/3 mg 屈螺酮联用增加 4.3%。另外，研究资料表明雌二醇/屈螺酮联用有轻微降压的作用，而且趋势是屈螺酮剂量越大作用越明显，尤其是 2，3 mg 高剂量屈螺酮对绝经后高血压病人轻微降压的作用。妇女健康问卷结果显示妇女健康综合评分与基线相对比，心理和躯体症状平均变化有改善。研究编号 309341双盲、随机、安慰剂、对照多中心对雌二醇屈螺酮片（屈螺酮 2 mg 和雌二醉 1 mg）用于有血管舒缩症状的中国绝经后妇女 4 个周期（28 天/周期）的疗效和安全性研究（中国注册研究）。这项研究入选了 244 名 45-65 岁之间、连续 7 天内有 24 次以上中度到重度潮热症状而且有子宫的绝经期妇女，以 3：1 的比例进行随机分配到雌二醇屈螺酮片或者安慰剂组，每天一片，连续 112 天（7 天/周，共 16 周），无停药间隔。雌二醇屈螺酮片组有 168 名、安慰剂组有 52 名患者完成了研究。治疗 16 周后，雌二醇屈螺酮片组患者每周平均潮热次数从用药前的 58.1±38.1 降低到 11.3±15.4，降低了 80.2%，而安慰剂组患者从用药前的 51.6±33.2 降低到 22.5±17.7，只降低了 52.6%。雌二醇屈螺酮片组患者治疗 16 周后平均每次潮热的严重程度从用药前的 2.02±0.32 降低到 1.44±0.54，绝对值降低了 0.58±0.52，而安慰剂组从用药前的 2.10±0.36 降低到 1.66±0.43，绝对值降低了 0.43±0.45。此外，对于那些用药前有中度到重度出汗症状、阴道干涩症状的患者，服用雌二醇屈螺酮片之后有更多的患者症状消失或者减轻。在安全性方面，大部分不良反应都是轻度到中度的，没有发生死亡事件。最多见的不良反应是激素补充治疗常见的乳房疼痛（8.7%）和阴道出血。雌二醇屈螺酮片治疗组在治疗期间阴道出血的发生率是 50%。出血高峰期出现在治疗的第 4-8 周，随着治疗延长出血逐渐减少，在治疗 16 周时，大部分都没有出血，累积闭经率达 60%-70%。实验室检查方面，总胆固醇和 LDL 高于正常值的患者比例在雌二醇屈螺酮片组治疗后有所减少，未见其它变化趋势。血压和心率在治疗以后都没有看到明显变化趋势。在治疗后经阴道超声检查或活检检查的子宫内膜，结果均正常，没有息肉或者增生。

雌二醇在某些动物种属中，长期连续给予天然的和合成的雌二醇，可见乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏肿瘤发生率增加。屈螺酮屈螺酮 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞 DNA 试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞 DNA 试验结果阳性。妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮，屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据。小鼠和大鼠给予屈螺酮 2 年，未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量（基于 AUC）是人推荐临床剂量时的暴露量的 3 倍（小鼠）和 8 倍（大鼠）。

Jenapharm GmbH & Co. KG

Bayer Weimar GmbH und Co.KG（德国）