雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装

本品为复方制剂，其组份为：雌二醇片含雌二醇 1 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg。辅料列表片芯：一水乳糖、玉米淀粉、羟丙甲纤维素、无水胶态二氧化硅、硬脂酸镁

处方药片颜色组成1 mg 雌二醇白色羟丙甲纤维素、二氧化钛（E171）、聚乙二醇 4001 mg 雌二醇和 10 mg 地屈孕酮灰色聚乙烯醇、二氧化钛（E171）、聚乙二醇 3350、滑石粉、氧化铁黑（E172）全屏查看表格

雌二醇片含雌二醇 1 mg；雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg。

用于治疗自然或术后绝经所致的围绝经期综合征。

每日口服 1 片，每 28 天为一个疗程。前 14 天，每日口服 1 片白色片（内含雌二醇 1 mg），后 14 天，每日口服 1 片灰色片（内含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg）。一个疗程 28 天结束后，应于第 29 天起继续开始下一个疗程。患者应按照包装上标明的次序每日口服 1 片。应不间断的持续服药。在起始治疗和持续治疗绝经相关症状时，应在最短疗程内使用最低有效剂量。通常治疗应从雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 1/10（雌二醇片含雌二醇 1 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 1 mg 和地屈孕酮 10 mg）开始。根据临床疗效，剂量随后可视个体需要而调整。如与雌激素不足相关的不适未被改善时，可增加剂量而使用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 2/10（雌二醇片含雌二醇 2 mg，雌二醇地屈孕酮片含雌二醇 2 mg 和地屈孕酮 10 mg）。或遵医嘱。如果患者正在服用周期性或者连续序贯的激素替代治疗药物，应完成之前的 28 天治疗周期后再换用本品。正在服用另一种连续的联合激素替代治疗药物的患者，可随时开始服用本品。如果漏服一次药物，则应尽快补服。如果漏服超过 12 小时，则建议不用补服前一次药物，应继续服用下一次药物。此时发生突破性出血或点滴样出血的可能性可能会增加。本品的服用不受进食影响。

不适用。

在临床试验中接受雌二醇/地屈孕酮治疗的患者报告的最常见的药物不良反应是头痛、腹部疼痛、乳房疼痛/触痛和背痛。在临床试验中观察到以下不良反应（n = 5108）并提供了发生率。*将在临床试验中未观察到的，来自于自发报告的不良反应的频率评估为“罕见”：乳腺癌● 在合并使用雌激素-孕激素治疗超过 5 年后，报告的女性乳腺癌的风险升高 2 倍。● 雌激素单药治疗使用者中风险增加低于雌激素-孕激素联合治疗使用者中观察到的风险增加。● 风险水平取决于药物使用的持续时间（见

）。● 基于最大的随机分组安慰剂对照研究（WHI）和最大的前瞻性流行病学研究荟萃分析结果的绝对风险估计如下：前瞻性流行病学研究的大型荟萃分析妇女（BMI 27 kg/m2）使用 5 年后估计的乳腺癌增加风险注意：因为欧盟国家乳腺癌的背景发生率不同，增加的乳腺癌病例的数目也会按比例更改。 *来自英国 2015 年妇女（BMI 27 kg/m2）的基线发病率妇女（BMI 27 kg/m2）使用 10 年后估计的乳腺癌增加风险注意：因为欧盟国家乳腺癌的背景发生率不同，增加的乳腺癌病例的数目也会按比例更改。 *来自英国 2015 年妇女（BMI 27 kg/m2）的基线发病率美国 WHI 研究-5 年使用后乳腺癌增加的风险‡当分析限于研究之前没有接受 HRT 治疗的妇女的时候，在接受治疗最开始的 5 年期间，风险没有明显增加：5 年后，风险高于没有接受治疗的患者。*WHI 研究显示在没有子宫的妇女中，没有发现患乳腺癌的风险增加。子宫内膜癌

每 1000 名有子宫没有接受 HRT 的绝经后妇女的发病率为 5 名。在有子宫的妇女中，不建议接受只使用雌激素的 HRT 治疗，该疗法增加了子宫内膜癌的风险（见

）。根据单用雌激素的持续时间和雌激素剂量，在流行病学研究中的子宫内膜癌的风险增加是，在每 1000 名年龄处于 50 到 65 岁之间妇女中，增加的发病病例数为 5 到 55 个病例。在每个周期中至少 12 天向只接受雌激素治疗的方案中增加孕激素使用，可以预防上述风险的升高。在百万妇女研究中，五年联合用（序贯或连续）HRT 治疗没有增加子宫内膜癌的风险（风险比为 1.0 （0.8-1.2）。卵巢癌单用雌激素或联用雌激素-孕激素进行 HRT 治疗，可以导致卵巢癌风险轻度升高（见

）。52 个流行病学研究的一项荟萃分析报告称，与从未使用 HRT 的妇女相比，目前使用 HRT 的妇女患卵巢癌的风险增加（RR1.43、95%CI1.31-1.56）。50-54 岁的妇女使用 HRT 治疗 5 年，每 2000 名使用者中会增加一个额外的病例。50-54 岁的从未使用 HRT 的妇女，5 年内大约 2000 人中会有 2 名被诊断为卵巢癌。静脉血栓栓塞HRT 治疗可导致静脉血栓栓塞（VTE，即深静脉血栓或肺栓塞）的相对风险升高 1.3-3 倍。上述事件最有可能在使用接受 HRT 治疗的第一年发生（见

）。WHI 研究结果如下：WHI 研究-5 年使用后 VTE 增加的风险*在没有子宫的妇女中进行的研究冠状动脉疾病年龄超过 60 岁联用雌激素·孕激素进行 HRT 治疗的患者中，冠状动脉疾病的风险轻度增加（见

）。缺血性卒中单用雌激素或联用雌激素-孕激素治疗可以导致缺血性卒中发生的相对风险升高。在接受 HRT 治疗的过程中，出血性卒中的风险不增加。相对风险不依赖于年龄或使用的持续时间，但基线风险具有很强的年龄依赖性，接受 HRT 治疗的妇女的脑卒中的整体风险会随着年龄增加（见

）。WHI 研究-5 年使用后合并的缺血性卒中*增加的风险*缺血性和出血性卒中未区分与雌激素/孕激素治疗有关的其它不良反应良性、恶性和未定性肿瘤：雌激素依赖性良性和恶性肿瘤，如子宫内膜癌、卵巢癌。孕激素依赖性肿瘤（如：脑膜瘤）体积增大。

系统性红斑狼疮

高甘油三酯血症

疑似痴呆症，舞蹈病，癫痫加重

动脉血栓栓塞

胰腺炎（患有高甘油三酯血症的女性患者）

多形性红斑

尿失禁

纤维囊性乳腺疾病，子宫颈糜烂先天性、家族性和遗传疾病：卟啉症加重

全身性增加甲状腺激素水平

● 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史● 患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜癌）● 原因不明的阴道出血● 未治疗的子宫内膜增生过长● 有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史● 患有易栓症（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症，见

）● 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌梗塞）● 急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史● 卟啉症● 已知或可疑妊娠● 已知对本品活性成份或任何辅料过敏

对于绝经后妇女雌激素缺乏症状的治疗，只有当绝经相关症状对牛活盾量有不利影响时才能开始 HRT 治疗。对所有病例都应进行至少每年一次的风险和受益仔细评估、并且只有在受益超过风险时才能继续使用 HRT。HRT 在治疗过早绝经的相关风险方面的证据是有限的。由于在年轻妇女中绝对风险水平较低，因此对于这部分妇女，其受益风险平衡优于更年长的妇女。体检/随访在开始或重新使用 HRT 疗法前，应全面调查个人或家族病史，同时结合 HRT 疗法的禁忌症和使用注意事项来指导体检（包括妇科检查和乳房检查）。在治疗期间建议根据妇女个体情况进行相应次数和内容的定期体检。应教育妇女将其乳房变化报告给医生或者护士（见下文“乳腺癌”部分）。定期乳房检查，包括成像技术，如乳房 X 线检查，应按照现行认可的筛查惯例并随临床上个体需要而调整。需监护的疾病若正患有下列任何一种疾病，或以前出现过，和/或妊娠期间或在既往激素治疗时病情加重者，该患者应被密切监护。必须考虑到这些疾病可能在本品治疗期间复发或加重，尤其是：●平滑肌瘤（子宫肌瘤）或子宫内膜异位症●有血栓栓塞疾病的危险因素（见下）●有雌激素敏感性肿瘤的危险因素（乳腺癌 1 级遗传）●高血压●肝脏疾病（如肝脏腺瘤）●糖尿病伴或不伴血管病变●胆石症●偏头痛或（重度）头痛●系统性红斑狼疮●子宫内膜增生史（见下）●癫痫●哮喘●耳硬化症●脑膜瘤立即终止治疗的原因

●黄疸或肝功能恶化●血压显著升高●新发偏头痛型头痛●妊娠子宫内膜增生和子宫内膜癌未行子宫切除的女性，长期单一使用雌激素使子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险增高。据报道在单独服用雌激素的人群中，根据治疗的持续时间和雌激素使用的剂量子宫内膜癌风险的增加为不使用的人群的 2-12 倍（见

）。治疗停止后，该风险维持升高状况至少 10 年。未行子宫切除的女性，每个月/28 天周期至少加用 12 天的孕激素与雌激素周期性联合使用或持续联合使用雌激素和孕激素进行治疗，能避免增加此风险。在中国注册临床试验中，雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装 2/10 组中见 1 例单纯性子宫内膜增生（1/61 例），对照组中（结合雌激素 0.625 mg + 醋酸甲羟孕酮 2 mg）见 1 例单纯性子宫内膜增生（1/60 例）。出血类型治疗初始的几个月内可能出现突破性出血和点滴样出血。若突破性出血或点滴样出血在治疗一段时间后发生，或治疗停止后仍持续存在，则应调查出血原因，可包括子宫内膜活检以排除子宫内膜恶变。乳腺癌整体证据表明在雌激素-孕激素联合给药以及单独使用雌激素进行的 HRT 的妇女中，乳腺癌升高的风险取决于采用 HRT 的持续时间。

●一项随机安慰剂对照的研究（妇女健康倡议（WHI））和一项前瞻性流行病学研究的荟萃分析一致发现在使用雌激素和孕激素联合给药进行治疗的妇女中风险增加，大约在 3（1-4）年之后此风险增加明显（见

）。

●WHI 研究发现在子宫切除的妇女中仅使用雌激素进行 HRT 乳腺癌的风险没有增高。观察性研究报道大多数是仅使用雌激素的妇女诊断患有乳腺癌的风险仅有很小的升高，显著低于使用雌激素-孕激素联合给药妇女的患乳腺癌概率（见

）。大型荟萃分析的结果表明停止治疗后额外风险会随时间而降低，且恢复至基线水平的时间取决于之前使用 HRT 治疗的时间。当使用 HRT 治疗超过 5 年时，额外风险可能持续至 10 年及以上。HRT，特别是雌激素-孕激素联合治疗，会增加乳房 X 线检查的影像密度而可能不利于乳腺癌的放射性检测。卵巢癌卵巢癌比乳腺癌更为罕见。大型荟萃分析的流行病学研究提示单用雌激素或雌激素-孕激素联用 HRT 治疗的妇女患有卵巢癌的风险有微小增加，在 5 年使用内变得明显，停用后此风险逐渐减少。一些其他研究，包括 WHI 研究表明，使用联合给药的激素替代疗法（HRT）可能有类似的或稍微更小的风险（见

）。静脉血栓栓塞●HRT 疗法与发生静脉血栓栓塞（VTE，即深静脉血栓或肺栓塞）的相对危险度升高有关。HRT 疗法第一年里较以后更易发生 VTE（见

）。●已知血栓形成倾向者发生 VTE 的风险升高，HRT 疗法可能增加此风险。HRT 疗法在这些病人中应被视为禁忌（见

）。●通常公认的 VTE 危险因素包括：使用雌激素，高龄，大手术，长时间静止不动，重度肥胖（体重指数，BMI>30 kg/m2），怀孕/产后期，系统性红斑狼疮（SLE）和癌症。静脉曲张在 VTE 中是否起作用尚无一致看法。对所有术后病人均应谨慎考虑 VTE 的预防措施以防手术后发生 VTE。当选择性手术后可能需长时间静止不动时，应考虑在术前 4-6 周暂时停止 HRT 治疗。只有当女性完全能自主活动后才应重新开始 HRT 治疗。●对于个人没有 VTE 病史但是一级亲属在年轻时具有血栓形成病史的妇女，仔细的询问病史后进行筛查（只有一定比例的易栓缺陷是通过筛查确定的）。如果先天性易栓缺陷一经识别，且家族成员中有血栓症或者缺陷是“严重的”（如抗凝血酶、蛋白 S、或蛋白 C 不足或缺陷的组合），应禁止使用 HRT。●对于已长期接受抗凝剂疗法的妇女，则应对 HRT 治疗的受益风险进行仔细的考察●如使用 HRT 疗法后出现静脉血栓栓塞则应停药。应告知患者，若意识到可能为血栓栓塞的症状（如单腿疼痛性水肿、胸部突发疼痛、呼吸困难），须立即联系医生。冠状动脉疾病（CAD）在接受雌激素-孕激素或仅使用雌激素进行的 HRT 中，在出现或未出现 CAD 的妇女中，进行的随机化对照研究结果表明，没有证据显示对预防心肌梗死有保护作用。

在使用雌激素-孕激素联合给药的 HRT 中，CAD 的相对风险略有增加。由于 CAD 的绝对基线风险强烈依赖于年龄，因此由于雌激素-孕激素联合给药额外产生的 CAD 病例数在接近于绝经期健康妇女中是非常低的，但是伴随年龄升高也会增加。

随机化对照数据表明在子宫切除的妇女中仅使用雌激素进行治疗，出现 CAD 的风险并没有升高。卒中使用雌激素-孕激素联合给药和仅使用雌激素进行治疗，缺血性卒中的发生风险增加。相对风险不会随着年龄或绝经时间而有改变。然而，由于卒中的基线风险与年龄呈现强烈的相关性，因此使用 HRT 的妇女中发生卒中的整体风险伴随着年龄而升高（见

）。谷丙转氨酶（ALT）升高在使用奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦（联用或不联用达塞布韦）联合方案治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染患者的临床试验中，ALT 升高超过 5 倍正常值上限（ULN）更常见于使用过炔雌醇成分药品（如雌性激素避孕（CHC））的女性。此外，在接受过格卡瑞韦/哌仑他韦给药治疗的患者中，使用过炔雌醇成分药品（如 CHC）的女性中也观察到 ALT 升高。对于使用炔雌醇成分之外的其他雌激素成分（如雌二醇）药品的女性，其 ALT 升高率与未接受任何雌激素女性的 ALT 升高率相似；然而，由于服用这类其他雌激素的女性数量有限，因此在与联合药物方案奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦（联用或不联用达塞布韦）以及方案格卡瑞韦/哌仑他韦联合用药时需谨慎（参见

）。其它疾病●雌激素可能导致体液潴留，因此应仔细观察心功能或肾功能不全患者。●在雌激素替代疗法或激素替代疗法中应密切随访既往有高甘油三酯血症的女性，因罕有报道称该种情况下雌激素治疗使血浆甘油三酯水平大幅升高而导致胰腺炎。●外源性雌激素可能诱发或加重遗传性和获得性血管性水肿的症状。●雌激素增加甲状腺结合球蛋白（TBG）水平、通过蛋白结合碘（PBI）测定法发现循环甲状腺素总量升高，T4 水平（通过柱状或放免测定）或 T3 水平（通过放免测定）升高。T3 树脂摄取率下降，反映 TBG 水平升高。游离 T4 和游离 T3 浓度不变。其它结合蛋白血清浓度可能升高，如肾上腺皮质醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG）导致循环皮质类固醇水平和性激素水平分别升高。游离或者生物活性激素浓度不变。其它血浆蛋白可能升高（血管紧张素/肾素底物，alpha-l-抗胰岛素，血浆铜兰蛋白）。●HRT 使用不改善认知功能。有一些证据表明 65 岁后开始使用连续联合或雌激素单药 HRT 的女性中可能痴呆风险增加。●患有罕见遗传病，如半乳糖不耐受，总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者不能服用本品。●本雌激素-孕激素联合疗法不是避孕药。建议围绝经期病人使用非激素类避孕措施。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和机器操作能力无影响，或影响可忽略不计。

本品为雌二醇和地屈孕酮组成的雌-孕激素复方制剂。雌二醇本品活性组份为合成的 17β-雌二醇，具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。雌二醇可以替代更年期妇女雌激素生成的减少，减轻更年期的症状。地屈孕酮地屈孕酮是具有口服活性的孕激素，与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长，雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。添加孕激素可大大降低未切除子宫的妇女雌激素诱导的子宫内膜增生和子宫内膜癌的风险。

雌二醇

雌二醇的吸收取决于粒径大小：微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。下表提供了各个剂量微粉化雌二醇（E2）、雌酮（E1）和硫酸雌酮（E1 S）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式提供：

雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约 98%-99% 应用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合，其中约 30%-52% 与白蛋白结合，同时约 46%-69% 与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。

口服后，雌二醇被完全代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应，直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。

在尿中，主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在 10-16 个小时之间。在哺乳的母亲中，雌激素可分泌到乳汁中。

每日口服芬吗通之后，雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。一般情况下，稳态浓度在用药的 8 到 11 天内出现。地屈孕酮●吸收口服地屈孕酮片 10 mg 后，地屈孕酮被迅速吸收。地屈孕酮及其活性代谢物 20α-二氢孕酮（DHD）的血药浓度峰值分别约为 3.2 ng/mL 和 57 ng/mL；相应的 Tmax值中位数分别为 0.75 和 1.75 h。地屈孕酮和 DHD 随时间变化的总药物暴露量（AUC）分别约为 9.1 和 220 ng.h/mL。地屈孕酮的绝对生物利用度（20 mg 口服剂量对比 7.8 mg 静脉输注剂量）是 28%。单次给药后，进食可使地屈孕酮的血药浓度达峰时间延迟约 1 小时，导致地屈孕酮血药峰浓度降低约 20%，但未影响地屈孕酮和 DHD 的暴露程度。观察到的进食对地屈孕酮血浆峰浓度的影响不具有临床意义。因此，本品可与食物同时服用。●分布地屈孕酮静脉给药后，稳态分布容积约为 1400L。超过 90% 的地屈孕酮和 DHD 与血浆蛋白结合。●代谢口服给药后，地屈孕酮快速代谢为 DHD。体外数据显示，代谢的主要途径（即产生 DHD 的途径）是在人细胞质中经醛酮还原酶 1c（AKR1c）催化。除这种胞内代谢外，还存在经细胞色素 P450 同工酶（CYP）（几乎完全为 CYP3A4）的其他代谢途径，生成不太重要的代谢物。主要活性代谢物 DHD 的浓度在给药后达峰时间与地屈孕酮相似。DHD 的血药浓度明显高于原形药。DHD 和地屈孕酮的 AUC 与 Cmax比值为 25 和 20。地屈孕酮和 DHD 的平均终末消除半衰期均约为 15 小时。所有表征代谢物的共同特征是维持原药的 4，6-二烯-3-酮的构型和 17a-羟基缺乏。这表明地屈孕酮缺乏雌激素和雄激素效应。●消除标记地屈孕酮口服给药后，平均 63% 的剂量经尿液排泄。总血浆清除率为 6.4L/分钟。排泄在 72 小时内完成，尿液中的 DHD 主要为葡糖醛酸结合物。●剂量和时间依赖性口服剂量范围为 2.5-20 mg 时，单次给药和多次给药的药代动力学呈线性。比较单次给药和多次给药的药代动力学发现，地屈孕酮和 DHD 的药代动力学未随重复给药而改变。稳态条件通常在治疗 3 天后达到。

在中国进行了一项雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）开放性、随机对照注册临床试验，以评价雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）在治疗中国妇女围绝经期综合征中的疗效和安全性。试验组用法用量：开始时每日服用雌二醇（2 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用雌二醇地屈孕酮片（2 mg-10 mg）1 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。对照组用法用量：开始时每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片，连续 14 天。第 15-28 天每日服用结合雌激素（0.625 mg）1 片外，再加服醋酸甲羟孕酮（2 mg）2 片，连续 14 天，第 1-28 天为 1 周期，连续服用 4 周期。用改良的 Kupperman 评分法作为治疗前后绝经期征候群的疗效考察指标，结果显示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的 Kupperman 总评分在用药 1 个周期后即比用药前有非常显著的下降（P<0.0001）；其中的潮热症状 Kupperman 评分在用药第一个周期时下降约 50%，该症状在第 2 个周期时则完全消失。表 1. 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）治疗后受试者绝经期症状程度下降百分比（以每个治疗周期计）观察受试者服药前后血雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）的水平，提示雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）可显著升高绝经期女性血中雌二醇浓度（P<0.0001）、降低卵泡刺激素（FSH）的水平（P<0.0001），结果如表 2 所示。表 2. 雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）治疗前后受试者血卵泡刺激素（FSH）和血雌二醇（E2）水平比较雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装（2/10）组的受试者中未见异常的肝肾功能、脂代谢和血尿常规检查结果，并有降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）作用而不显著影响甘油三酯水平。比较受试者用药前后的血压水平、乳腺和体重，均未发现明显的不良影响。常见的不良反应，如：乳房胀痛、水肿、白带增多等，程度均较轻微。试验组撤退性出血的发生率为 88.5%，对照组为 80%。在完成 4 个月临床观察的 58 位受试者中，仅有一例子宫内膜轻度增生。

Abbott B.V.

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