非那雄胺片

非那雄胺，其化学名称为 N-(1,1-二甲基乙基)-3-氧-4-氮杂-5α-甾-1-烯-17β-酰胺

分子式：C23H36N2O2分子量：372.55

1 mg

本品适用于治疗男性秃发（雄激素性秃发），能促进头发生长并防止继续脱发。本品不适用于妇女和儿童。（参见孕妇和临床研究部分）

-推荐剂量为每天一次，一次一片 （1 mg），可与或不与食物同服。一般在连续用药三个月或更长时间才能观察到头发生长增加、头发数目增加和/或防止继续脱发的效果。建议持续用药以取得最大疗效，停止用药后疗效可在 12 个月内发生逆转。

本品不适用于儿童。尚未建立在儿童患者中的安全性和有效性考察。

本品一般耐受性良好，不良反应通常轻微，一般不必中止治疗。临床试验经验非那雄胺 1 mg 治疗男性脱发的临床研究在 3 项为期 12 个月，安慰剂对照的研究中，接受本品治疗的 1.4% 的男性患者（n = 945）因药物相关的不良反应中止治疗（安慰剂组为 1.6%，n = 934）。非那雄胺和安慰剂组 ≥ 1% 患者数的药物相关临床不良反应列于表 1 中，表 1. 第一年非那雄胺 1 mg 的药物相关不良反应（%）男性脱发在这些研究中，接受本品治疗的男性患者有 ≥ 1% 的人出现下列与用药有关的不良反应；性欲减退（非那雄胺 1.8%，安慰剂 1.3%）及勃起功能障碍（非那雄胺 1.3%，安慰剂 0.7%）。此外，接受本品治疗的男性患者有 0.8% 出现射精量减少，安慰剂对照组 0.4%。中止非那雄胺治疗后这些不良反应消失，也有许多患者在继续用药过程中这些不良反应自行消失。在另一项研究中检测了本品对射精量的影响，发现与安慰剂无差异。全面临床不良反应统计显示在非那雄胺组的治疗过程中，945 名男性中 36 人（3.8%）出现了 1 项或更多的不良反应，同期安慰剂组（p = 0.04）中的数量为 934 人中的 20 人（2.1%）。由于这些副作用而停止使用保法止治疗的男性和大多数继续接受治疗的男性均可痊愈。在非那雄胺给药五年后，上述每项不良反应的发生率均降低至 ≤ 0.3%。在一项针对健康男性的 48 周临床研究中，非那雄胺组每天给药 1 mg，射精量下降的中位数为 0.3 mL（-11%），同期安慰剂组为 0.2 mL（-8%）。两项其他研究显示当非那雄胺给药 5 倍剂量时（每日 5 mg），下降中位数接近 0.5 mL（-25%），与安慰剂组对比显著，不过这个结果在停药后可以得到逆转。在临床研究中，非那雄胺组和安慰剂组发生的乳房疼痛、增大、过敏反应、睾丸疼痛不良反应差别不大。非那雄胺 5 mg 和度他雄胺治疗良性前列腺增生症的临床对照和长期开放性延伸研究3040 名 45 至 78 岁患有症状性 BPH 和前列腺增大患者参加了为期 4 年的非那雄胺长期功效和安全试验（PLESS），其中 1524 名患者给药非那雄胺每天 5mg1516 名患者给安慰剂，3.7%（57 名）给非那雄胺每天 5 mg 的患者和 2.1%（32 名）给安慰剂的患者因上述最常报道的性功能不良反应而停药。表 2 列出了仅与药物相关的临床不良反应，4 年的研究中这些不良反应的发生率在非那雄胺组中 ≥ 1% 并且超过安慰剂组。在 2 到 4 年的研究中，阳痿、性欲下降、射精障碍的发生率在两组中无显著差别。表 2. 非那雄胺 5 mg 药物相关的不良反应良性前列腺增生*整合 2-4 年结果 N = 1524 和 1516 分别为非那雄胺和安慰剂。1 年安慰剂对照，三期 BPH 研究，与非那雄胺 5 mg 和 PLESS 的 5 年开放性延伸研究不良反应特征是相似的。没有证据显示非那雄胺 5 mg 持续给药治疗会增加性功能不良反应。药物相关的性功能不良反应的新报告随着治疗持续时间而减少。乳腺癌非那雄胺也在患有前列腺疾病的男性中进行了研究，但其所用剂量是治疗男性型脱发推荐剂量的 5 倍。在入选了 3047 名男性，为期 4-6 年，与安慰剂和对照药进行对照的前列腺症状药物治疗（MTOPS）研究中，接受 5 mg 非那雄胺治疗的男性中有 4 例乳腺癌病例，未接受 5 mg 非那雄胺治疗的男性中没有乳腺瘾病例。在入选了 3040 名男性，为期 4 年，安慰剂对照的 PLESS 研究中，接受安慰剂治疗的男性中有 2 例乳腺癌病例，但接受 5 mg 非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了 18882 名男性，为期 7 年，安慰剂对照的前列腺预防实验（PCPT）中，接受 5 mg 非那雄胺治疗的男性中有 1 例乳腺癌病例，接受安尉剂治疗的男性中有 1 例乳腺癌病例。已有关于使用非那雄胺 1 mg 和 5 mg 的男性中发生乳腺癌的上市后报告。非那雄胺的长期使用与男性乳腺肿瘤形成之间的关系尚未可知。前列腺癌入选 18882 名 55 岁以上健康男性（直肠指检正常并且 PSA ≤ 30 ng/mL），为期 7 年，进行随机双盲安慰剂对照的前列腺预防实验（PCPT）。患者每日接受非那雄胺 5 mg 或安慰剂治疗，并进行 PSA 和直肠指检年度评估。当出现 PSA 升高，直肠指检异常或研究结束时，需进行活检。格里森数值达 8-10 时，前列腺癌发生率非那雄胺组 1.8%，比安慰剂组 1.1% 要高。在一项为期 4 年的另一个 5a 还原酶抑制剂（度他雄胺，AVODART）与安慰剂对照临床试验中，格里森数值达 8-10 时，前列腺癌发生情况类似（度他雄胺 1%，安慰剂 0.5%）。这些发现对于男性使用非那雄胺 1 mg 的临床意义尚未可知。前列腺癌患者给药非那雄胺 5 mg 未显示出临床效益，非那雄胺 5 mg 未被批准用于降低前列腺癌风险。上市后经验以下是非那雄胺上市后报道的不良反应，由于这些不良反应是规模不确定的人群自发报告的，因而有时不可能对其发生率进行可靠的评估，或者确定其与药物暴露之间的因果关系。

超敏反应，例如皮疹、瘙痒、风疹及血管性水肿（包括唇部。舌头，咽喉及面部肿胀）。

抑郁，焦虑，停止治疗后继续存在的性欲降低。

在停止治疗后继续存在的性功能障碍，包括勃起功能障碍、性欲下降、射精异常和性高潮障碍。血精症，男性不育症和/或精液质量差（据报道停止治疗后精液质量有所改善或恢复正常），睾丸疼痛。[见“不良反应（临床试验经验）”。]肿瘤：男性乳腺癌。乳腺疾病：乳房疼痛和增大。

·孕妇或可能怀孕的妇女（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）·对本品任何成份过敏者本品不适用于妇女和儿童。

1. 女性直接接触-对男性胎儿的风险本品不适用于女性使用。怀孕的或可能怀孕的妇女不得接触破碎的非那雄胺片，以免非那雄胺的吸收继而会对腹中的男性胎儿造成潜在危害。非那雄胺片有外层薄膜包衣，在药片未破损状况下以防止在正常操作中接触到药品的活性成分。2. 对 PSA（血清前列腺特异性抗原）的影响对 18 至 41 岁男性的临床研究中，服用非那雄胺 1mg12 个月后血清前列腺特异性抗原（PSA）从 0.7 ng/mL 的基础水平降至 0.5 ng/mL。此外，非那雄胺 5 mg 在用于治疗患有良性前列腺增生（BPH）的老年男性脱发患者时，血清前列腺特异性抗原水平下降了接近 50%。其他研究显示在前列腺癌患者中非那雄胺 5 mg 同样可降低血清前列腺特异性抗原。这些发现可用来解释用非那雄胺治疗的男性血清前列腺特异性抗原水平。在服用非那雄胺 1 mg 中任何确定的血清前列腺特异性抗原升高，即便该数值对于未服用 5a 还原酶抑制剂的男性来说在合理的范围内，都需要进行评估，因其预示可能会出现前列腺癌。不遵守非那雄胺 1 mg 治疗方案同样会影响血清前列腺特异性抗原检测结果。3. 5α还原酶抑制剂提高高分级前列腺癌患病风险在一项为期 7 年的前列腺癌预防试验（PCPT）中，对 55 岁以上男性通过常规直肠指检且 PSA ≤ 3.0 ng/mL，给药非那雄胺 5 mg/天（给予非那雄胺片 1 mg 的 5 倍剂量），格里森数值达 8-10 时，前列腺癌发生率非那雄胺组 1.8%，比安慰剂组 1.1% 要高。在一项为期 4 年的另一个 5a 还原酶抑制剂（度他雄胺，AVODART）与安慰剂对照临床试验中，前列腺癌发生情况类似，度他雄胺组 1%，而安慰剂组 0.5%。这些发现对于男性使用非那雄胺 1 mg 的临床意义尚未可知。5a 还原酶抑制剂可能会提高高分级前列腺癌患病风险。5a-还原酶抑制剂减小前列腺体积的作用或研究相关因素是否影响这些研究结果尚未得到确定。4. 情绪改变和抑郁：有报道称，服用非那雄胺片 1 mg 的患者中会出现情绪改变，包括情绪低落，抑郁，和不常见的自杀意念。应监测患者的精神状态。如果发生以上反应，应停用非那雄胺并寻求医生的建议。5. 没有数据显示非那雄胺对于驾驶和使用机器的能力有影响。6. 使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。7. 同时使用其他药品，请告知医生。8. 请放置于儿童不能够触及的地方。9. 肝脏功能异常的患者慎用。10. 肾损伤患者使用本品无需调整剂量。

作用机理非那雄胺是一种合成的甾体类化合物，它是雄激素睾酮代谢成为双氢睾酮过程中的细胞内酶 II 型 5α还原酶的特异性抑制剂。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力，也没有雄激素样、抗雄激素样、雌激素样、抗雌激素样或促孕作用。对该酶的抑制能阻碍外周组织中睾酮向雄激素双氢睾酮的转化，使血清及组织中双氢睾酮浓度显著下降。与安慰剂相比，可使血循环中睾酮的水平升高约 10-15%，但仍在生理范围内。非那雄胺能使血清中双氢睾酮浓度迅速下降，在给药后 24 小时内使之显著减少。毛囊内含有 II 型 5α-还原酶，在男性秃发患者的秃发区头皮内毛囊变小，并且双氢睾酮增加。给予非那雄胺可使这些患者头皮及血清中的双氢睾酮浓度下降。先天性缺乏 II 型 5α-还原酶的男子不会患男性秃发。这些资料以及临床研究的结果证实非那雄胺能抑制头皮毛囊变小，逆转脱发的过程。

与静脉给药相比，非那雄胺口服给药的生物利用度约为 65%。口服生物利用度不受食物影响。口服给药后约 1-2 个小时非那雄胺在血浆中的浓度达到峰值，峰值浓度平均为 9.2 ng/mL，0-24 小时的药时曲线下面积为 53 ng·hr/mL。

血浆蛋白结合率约为 90%。非那雄胺的分布容积约为 76L。非那雄胺多剂量给药后会有个缓慢积累期。非那雄胺可通过血脑屏障。在一项 6 周，35 名男子非那雄胺每天给药 1 mg 的精液水平考察中，60%（35 人中有 21 人）样本中未检测到非那雄胺（小于 0.2 ng/mL）。非那雄胺的检测平均值为 0.26 ng/mL，最高为 1.52 ng/mL。假设精液中含有最高值的非那雄胺，每天射精 5 mL 且 100% 吸收，则从阴道吸收的暴露量为每天 7.6 ng，但依然低于非那雄胺影响男性双氢睾酮水平的限度（5 μg）的 650 倍。

非那雄胺主要在细胞色素 P450 3A4 酶系的催化下代谢，有两种代谢产物，叔丁基侧链一羟化和一元羧酸代谢物，具有抑制 5α还原酶的活性，其活性不超过非那雄胺活性的 20%。

男子一次服用14C 标记的非那雄胺后，39% 的药物以代谢物形式经尿液排泄（实际上无原形药物经尿液排泄），57% 的药物随粪便排泄。血浆清除率约为 165 mL/min。血浆中平均消除半衰期为 4.5 小时。非那雄胺的消除速率随年龄增加而有所下降。在 18 至 60 岁的男子中，非那雄胺的平均消除半衰期约为 5 至 6 小时，70 岁以上的男子，消除半衰期为 8 小时。这种差别并无临床意义，所以老年人不必减量用药。

对于肌酐清除率为 9-55 mL/min 的慢性肾功能损害的病人，单剂量14C-非那雄胺的分布与健康志愿者相似。蛋白结合在肾功能损害病人中也没有不同。部分正常情况下通过肾脏排泄的代谢产物会随粪便排泄。因而会出现与肾脏排泄减少相当的粪便排泄增加。故对肾功能受损但不作透析的患者不必调整用药量。对于肝损伤患者给药非那雄胺的药代动力学影响尚未进行。由于非那雄胺广泛地在肝脏中进行代谢，因此对于肝损伤患者在服用非那雄胺 1 mg 时需要注意。

男性研究三项 1879 名 18 至 41 岁的男子参加的临床研究已经证明了本品的疗效。这些男子患有轻度至中度脱发。在这些研究中采用四项指标来评估头发的生长，即：头发计数、皮肤科专家组根据照片做的分级评定、研究者的评估以及患者的自我评估。两项接受本品治疗 5 年、头顶部脱发的男子参加的临床研究发现：与治疗前和安慰剂组相比，早在治疗的前三个月患者的情况就已经得到改善。患者接受本品治疗 5 年的结果表明：根据照片评定有 90% 的患者停止脱发；根据研究人员评估有 93% 的患者停止脱发。另外，根据头发计数，65% 的接受本品治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为 0%；根据照片评定，48% 的接受本品治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为 6%；根据研究人员评估，77% 的接受本品治疗的患者头发生长增加，而安慰剂组为 15%。与此相反的是在安慰剂组，根据头发计数，照片评定和研究者评估分别显示 100%（治疗组为 35%），75%（治疗组为 10%）和 38%（治疗组为 7%）的患者继续脱发。此外，用本品治疗五年，病人自我评价表明头发密度的增加，脱发的减少和头发外观的改善都是显著的。同时与基线水平比较，本品治疗 2 年时头发的改善最为明显，然后逐渐降低。（例如：治疗 2 年时在代表性的 5.1 cm2区域有 88 根头发增加，而 5 年时只增加 38 根）。在安慰剂组，与基线水平比较脱发继续进展（2 年和 5 年时头发分别减少 50 根和 239 根）。因此，基于所有四种检测方法，在 5 年研究期间两组的疗效差异持续增加。对一项为期 12 个月、前额/头顶部脱发的男子参加的研究使用上述同样的方法进行评估，结果也证实了接受本品治疗的患者头皮头发生长和外观有显著改善。总之，这些研究证明，接受本品治疗能增加头发生长并防止雄激素性秃发的男性患者继续脱发。女性研究一项为期 12 个月、安慰剂对照的临床研究（n = 137）证实接受本品治疗对患有雄激素性秃发的绝经后妇女无效，与安慰剂组相比，在头发计数、患者自我评估、研究者评估和根据标准照片进行分级评定方面无改善。（参见[适应症]）

致癌性/致突变性/生育能力的损害为期 24 个月对大鼠的致癌性的研究显示雄性大鼠接受每天 160 mg/kg 的非那雄胺（统计学显著趋势检验）患甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。大鼠的这个口服剂量是人类推荐剂量（以 0-24 小时的药时曲线下面积为根据）的 800 多倍。非那雄胺对大鼠甲状腺的作用是由于甲状腺素清除率的增加引起的，并不是药物的直接作用。认为对大鼠的这些观察结果与人类无关。在 19 个月的小鼠致癌性研究中，每日口服 250 mg/kg 的非那雄胺（估计为人类推荐剂量的 1700 多倍）的小鼠的睾丸间质细胞腺瘤的发生率显著增加有统计学意义；当以每天 2.5 或 25 mg/kg 为口服剂量时，没有发现腺瘤。小鼠每天以 25 mg/kg 为口服剂量（约为人类推荐剂量的 90 倍）和大鼠每天>40 mg/kg 为口服剂量（约为人类推荐剂量的 300 倍）时，发现间质细胞增生的发生率增加。在这两种大剂量使用非那雄胺的啮齿类动物中，已被证实间质细胞增生的改变和血清黄体生成素（LH）水平的增加（超过对照 2-3 倍）之间有相关性。这表明了间质细胞的改变是随血清黄体生成素（LH）水平的提高而变化的，而不是由于非那雄胺的直接作用。当大鼠和狗分别每天以 20 mg/kg（约为人类推荐剂量的 220 多倍）和 45 mg/kg（约为人类推荐剂量的 2600 多倍）剂量口服非那雄胺一年，及小鼠每天以 2.5 mg/kg（约为人类推荐剂量的 9 倍）口服 19 个月，都未发现与药物相关的间质细胞变化。在体外细菌诱变实验、哺乳动物细胞诱变实验、和体外碱性洗脱实验中没有发现致突变性的证据。体外染色体畸变实验中，中国大鼠卵巢细胞经高浓度（450-550μmol）的非那雄胺处理后，染色体畸变有轻微的增加。这个浓度超过了人类以 1 mg 为总剂量时的血浆浓度峰值，是生物系统不能达到的。在小鼠体内染色体畸变实验中，给予最大耐受剂量的非那雄胺没有发现与治疗相关的染色体畸变增加。雄性兔每天口服非那雄胺达 80 mg/kg（约为人类推荐剂量的 4000 多倍）时没有损害生育能力。雄性大鼠每天口服非那雄胺 80 mg/kg（约为人类推荐剂量的 440 倍）治疗 24 至 30 周出现明显的生育能力下降，并伴有生殖小泡和前列腺的重量显著减少。中断治疗 6 周内这些作用可以逆转。大鼠生育能力的下降是从属于非那雄胺对附属性器官的作用的，导致不能形成精液栓，这对于大鼠生育是必要的，但与人类无关。发育研究怀孕的大鼠每天给予非那雄胺剂量从 100 μg/kg 至 100 mg/kg（>5 倍人类推荐剂量）口服时，发现所生育出的雄性后代的尿道下裂的发生率为 3.6 至 100%。此外，当怀孕大鼠被给予每天 30 μg/kg（>15 倍人类推荐剂量）非那雄胺口服时，生育出的雄性后代伴有前列腺和生殖小泡重量下降、包皮分离延长、和暂时性的乳头发育，当给予每天 3 μg/kg（约为人类推荐剂量的五分之一）非那雄胺口服时，出现肛门生殖器的间隔减小。产生这些作用的重要阶段已被限定在妊娠雄鼠的 16 至 17 天。以上所述的变化被认为是 II 型 5α-还原酶抑制剂的药理作用。雄大鼠在子宫中暴露于非那雄胺出现的一些改变，如尿道下裂，与先天性 II 型 5α-还原酶缺乏的雄大鼠的报告相似。而对于在子宫中暴露于任何剂量非那雄胺的雌性大鼠没有作用。妊娠晚期和哺乳期服用非那雄胺的大鼠会造成第一代雄性后代的生育能力轻微下降（每天 3 mg/kg）。在服用非那雄胺的雄性大鼠（每天 80 mg/kg）与未服药的雌鼠交配所生育的第一代雄性和雌性后代中没有发现发育异常。从妊娠 6 至 18 天开始兔的胎儿在子宫中暴露于每天 100 mg/kg 的非那雄胺没有发现畸形的证据。对于恒河猴胚胎和胎儿发育期（妊娠 20 至 100 天）在子宫中暴露于非那雄胺的影响的评估，说明了这个物种比大鼠和兔子更具有向人类发展的倾向。给妊娠猴静脉注射剂量为每天 800 ng 的非那雄胺（以体重为基础，至少为怀孕妇女可能接触的精液中的非那雄胺最大估计量的 750 倍）发现雄性胎儿没有异常。为证实恒河猴模型与人类胎儿发育的关系，给妊娠猴口服高剂量的非那雄胺（每天 2 mg/kg；100 倍人类推荐剂量或以体重为基础，大约为妊娠妇女可能接触的精液中的非那雄胺最大估计量的 1200 万倍）导致雄性胎儿外生殖器的异常。没有发现雄性胎儿的其他异常，也未观察到任何剂量下雌性胎儿有非那雄胺相关的异常。

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