非那雄胺片

本品主要成份为非那雄胺。化学名称：N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺

分子式：C23N36N2O2分子量：372.55

5mg

1. 本品适用于治疗和控制良性前列腺增生症（BPH）以及预防泌尿系统事件：- 降低发生急性尿潴留的危险性。- 降低需进行经尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除术的危险性。2. 本品可使肥大的前列腺缩小，改善尿流及改善前列腺增生有关的症状。前列腺肥大患者适用于本品治疗。

推荐剂量是每天 1 片，每片 5 mg，与或不与食物同服。肾功能不全患者剂量对于各种程度不同的肾功能不全患者（肌酐清除率低至 9 mL/分钟）不需调整给药剂量，因为药代动力学研究证实非那雄胺的体内过程没有任何改变。老年人剂量尽管药代动力学研究显示 70 岁以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需调整剂量。

本品不适用于儿童。儿童用药的安全性和有效性资料还未确定。

本品具有良好的耐受性。在 PLESS 研究中，对 1524 名患者每天服用 5 mg 本品，和 1516 名患者服用安慰剂，进行了为期 4 年多的安全性评价。4.9%（74 名患者）由于与本品有关的不良反应而中断治疗，与之相比，安慰剂组是 3.3%（50 名患者）。服用本品的患者中 3.7%（57 名患者）以及安慰剂治疗的患者中 2.1%（32 名患者）由于与性功能有关的不良反应而中断治疗，这是报道最多的不良反应。在 4 年多的研究中，被研究人员认为可能、很可能和确定与本品有关，发生率 ≥ 1% 且大于安慰剂的临床不良反应主要是性功能受影响、乳房不适和皮疹。在研究的第一年中，服用本品的患者 8.1% 发生阳痿，而用安慰剂的患者为 3.7%；性欲降低者为 6.4 比 3.4%，射精障碍为 0.8 比 0.1%。在研究的第二至第四年中，两个治疗组间这三种不良反应的发生率没有明显差异。第二至四年的累积发生率：阳痿（本品 5.1%；安慰剂 5.1%）；性欲降低（2.6%；2.6%）；射精障碍（0.2%；0.1%）。在第一年中，用本品和安慰剂射精量减少的患者分别为 3.7 和 0.8%；在第二至四年中，累积发生率本品为 1.5%、安慰剂为 0.5%。在第一年中，报道本品组和安慰剂组出现乳腺增生为（0.5%；0.1%），乳房触痛（0.4%；0.1%）以及皮疹（0.5%；0.2%）。第二至四年的累积发生率：乳腺增生（1.8%；1.1%）；乳房触痛（0.7%；0.3%）；及皮疹（0.5%；0.1%）。在为期一年、安慰剂对照的 III 期临床研究以及五年延长期（853 名患者延长治疗五至六年）的研究中，不良反应的情况与在 PLESS 中二至四年的报道相似。未发现随本品治疗期延长而增加的不良反应。新出现的与药物有关的性功能方面的不良反应的发生率随治疗时间的延长而降低。其他长期研究资料在一项为期 7 年、安慰剂对照的临床研究中，共入选了 18882 名健康男性。在其中 9060 名男性进行前列腺针吸活组织检查的数据分析中，观察到前列腺癌的发生在本品中有 803（18.4%）；在安慰剂组中有 1147 名（24.4%）。通过前列腺针吸活检资料发现患前列腺在 Gleason 评分为 7-10 的在本品组中有 280 名（6.4%），而在安慰剂组中有 237 名（5.1%）。进一步分析显示在本品组的高评分前列腺癌病人的增加可能由于因为本品对前列腺体积的作用而产生的检测偏差而引起。在此项研究中所有被诊断为前列腺癌的病例中，大约 98% 的病人在诊断时被归类为囊内肿瘤（临床 T 1 或 T 2 期）。Gleason 评分 7-10 的临床意义尚不清楚。乳腺癌在入选了 3047 名男性、为期 4-6 年、与安慰剂和对照药进行对照的 MTOPS 研究中，接受非那雄胺治疗的男性中有 4 例乳腺癌病例，未接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了 3040 名男性、为期 4 年、安慰剂对照的 PLESS 研究中，接受安慰剂治疗的男性中有 2 例乳腺癌病例，但接受非那雄胺治疗的男性中没有乳腺癌病例。在入选了 18882 名男性、为期 7 年、安慰剂对照的前列腺癌预防试验（PCPT）中，接受非那雄胺治疗的男性中有 1 例乳腺癌病例，接受安慰剂治疗的男性中有 1 例乳腺癌病例。已有关于使用非那雄胺的男性中发生乳腺癌的上市后报告。非那雄胺的长期使用与男性乳腺肿瘤形成之间的关系尚未知。产品上市后经验以下是产品上市后报道的与非那雄胺片 5 mg 和/或低剂量非那雄胺有关的不良反应。由于这些不良反应是规模不确定的人群自发报告的，因而有时不可能对其发生率进行可靠的评估，或者确定其与药物暴露之间的因果关系。

超敏反应，例如瘙痒症、荨麻疹及血管性水肿（包括唇部，舌头，咽喉及面部肿胀）。

横纹肌溶解，肌病，肌痛，肌无力，肌酸激酶升高。某些情况下，这些事件在停止非那雄胺治疗后可逆。

抑郁，焦虑，停止治疗后继续存在的性欲降低。

心悸。

肝酶升高。

在停止治疗后继续存在的性功能障碍（勃起功能障碍及射精异常），睾丸疼痛，血精症，男性不育和/或精液质量差。已有报告称非那雄胺用药后精液质量恢复正常或出现改善。男性乳腺癌。实验室化验结果评价实验室检查结果时，应考虑到服用本品的患者（见注意事项）PSA 水平降低的情况。服用本品或安慰剂的患者中，标准实验室参数没有其他差别。

本品不适用于妇女及儿童。

● 对本品任何成份过敏者。● 妊娠-怀孕和可能怀孕的妇女（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

一般注意事项在开始使用本品治疗前，应考虑可能导致类似症状的其他泌尿系统疾病。此外，前列腺癌和 BPH 可能共存。对于有大量残留尿和/或严重尿流减少的患者，应该密切监测其堵塞性尿路疾病。对 PSA 及前列腺癌检查的影响目前为止，用本品治疗前列腺癌患者还未见临床疗效。在对照的临床研究中，通过系列 PSAs 和前列腺活检，对前列腺增生和前列腺特异抗原（PSA）升高的患者进行监测。这些对前列腺增生的研究中，本品未改变前列腺癌的检测率，并且使用本品与使用安慰剂的患者前列腺癌的总发病率没有显著差异。建议在接受本品治疗前及治疗一段时间之后定期做直肠指诊，以及其它的前列腺癌检查。血清 PSA 也用于前列腺癌的检查。一般来说，基线 PSA>10 ng/mL（Hybritech）则提示应进一步检查并考虑活检；PSA 水平在 4 和 10 ng/mL 之间建议作进一步检查。在患有或未患有前列腺癌的男性中 PSA 水平存在一定的重叠。因此，患前列腺增生的男性，不管是否服用本品，若 PSA 值在正常参考范围内并不能排除前列腺癌的可能性。若基线 PSA<4 ng/mL 也不能排除前列腺癌。即使伴有前列腺癌，本品可使前列腺增生患者血清 PSA 浓度大约降低 50%。在评价 PSA 数据且不排除伴有前列腺癌时，应考虑本品会使前列腺增生患者的血清 PSA 水平降低。虽然患者有个体差异，在 PSA 数值范畴数据，其降低程度是可预测的。对来自 3000 多名患者的双盲、安慰剂对照的 4 年期本品长期疗效和安全性研究（PLESS）的 PSA 数据的分析证明，典型患者使用本品治疗 6 个月或更长，与未经治疗的男性正常 PSA 值比较，其 PSA 值应该加倍。这种调整不但保留了 PSA 检测的灵敏性和特异性，而且保持它检查前列腺癌的效能。应谨慎评价使用非那雄胺治疗的患者的 PSA 水平持续增高，包括考虑本品治疗的非依从性。本品不会引起游离 PSA 百分比（游离 PSA/总 PSA）的显著下降，而且在本品的影响下游离 PSA/总 PSA 值保持恒定。当游离 PSA 百分比用于检测前列腺癌时，其值无需调整。增加高分级前列腺癌风险在为期 7 年的前列腺癌预防试验（PCPT）中，直肠指检正常、PSA 基线值 ≤ 3.0 ng/mL 的 55 岁及以上男性，服用非那雄胺 5 mg/天，其患 Gleason 评分 8-10 的前列腺癌风险增加（非那雄胺 1.8%vs 安慰剂 1.1%）。在另一项为期 4 年的 5α-还原酶抑制剂（度他雄胺）与安慰剂的对照临床试验中观察到类似结果（1% 度他雄胺 vs0.5% 安慰剂）。5α-还原酶抑制剂可能增加高分级前列腺癌的风险。尚未确定 5α-还原酶抑制剂减小前列腺体积的作用或研究相关因素影响是否影响了这些研究的结果。情绪变化和抑郁在接受非那雄胺 5 mg 治疗的患者中，有包括情绪低落、抑郁、以及自杀意念（频率较低）的情绪变化的报告，应监测患者的精神状况，如果出现这些症状，应建议患者咨询医生。对精液特性的影响健康男性志愿者服用非那雄胺 5 mg 24 周后评估其精液参数，未发现非那雄胺对精子浓度、活动性、形态或 pH 产生任何有临床意义的影响。观察到中位射精量减少了 0.6 mL（22.1%），每次射精总精子量也有所减少。这些参数保持在正常范围内，并且在停止用药后可以恢复，恢复到基线的平均时间为 84 周。药物/实验室检查相互作用对 PSA 水平的影响血清 PSA 浓度与患者年龄和前列腺体积有关，而前列腺体积又与患者年龄有关。当评价 PSA 实验室测定结果时，应考虑接受本品治疗的患者 PSA 水平降低的事实。大多数患者，在治疗的第一个月内 PSA 迅速降低，随后 PSA 水平稳定在一个新的基线上。治疗后基线值约为治疗前基线值的一半。因此，用本品治疗六个月或更长的典型患者，在与未经治疗男性的正常 PSA 值相比较时 PSA 值应该加倍。 临床解释见注意事项-对 PSA 和前列腺癌检查的影响。乳糖片剂含有乳糖。患有以下任何遗传缺陷的患者不宜服用本品：半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良症。

本品为一种 4-氮杂甾体化合物，它是睾酮代谢成为更强的雄激素双氢睾酮（DHT）过程中的细胞内酶-ll 型 5α-还原酶的特异性抑制剂。而良性前列腺增生（BPH）或称作前列腺肥大取决于前列腺中睾酮向 DHT 的转化。本品能非常有效地减少血液和前列腺内 DHT。非那雄胺对雄激素受体没有亲和力临床药理学良性前列腺增生（BPH）主要发生于 50 岁以上的男性患者，并且随着年龄的增加发病增多。流行病学研究显示前列腺增大者发生急性尿液潴留和需要进行前列腺手术的危险性增加 3 倍。患有前列腺增大的男性出现中等至严重程度泌尿系统症状和尿流率下降的可能性是前列腺较小的男性的 3 倍。前列腺的发育和增大以及随后出现的良性前列腺增生（BPH）有赖于体内有效的雄激素双氢睾酮（DHT）的含量。睾酮由睾丸和肾上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝脏和皮肤中的 II 型 5α-还原酶转化成双氢睾酮（DHT），然后优先结合于这些组织中的细胞核。非那雄胺是人类 II 型 5α-还原酶竞争性抑制剂，能慢慢与 II 型 5α-还原酶形成稳定的酶复合物。这一复合物的循环过程非常缓慢（t1/2 为 30 天）。体内和体外试验证明非那雄胺是 II 型 5α-还原酶的特异性抑制剂，与雄激素受体没有亲和力。单剂量给予 5 mg 的非那雄胺后可使血清 DHT 浓度快速下降，最大效应出现于给药后 8 小时。血浆非那雄胺浓度在 24 小时内有变化，而这一时期内血清 DTH 水平仍然保持不变，说明血浆药物浓度与血浆 DHT 浓度不直接相关。BPH 患者以 5 mg/天剂量服用非那雄胺 4 年后，血循环中的 DHT 浓度大约平均降低 70%，并且伴有前列腺体积缩小约 20%。此外，PSA 比基线值降低了大约 50%，说明前列腺上皮细胞生长减少。DHT 水平抑制、增生的前列腺的退化并伴有 PSA 水平的降低在研究的 4 年中能一直维持。在这些研究中，睾酮的血循环水平大约增加 10-20%，但仍在生理水平范围内。择期进行前列腺切除术的病人服用本品 7-10 天后，可引起前列腺内 DHT 水平降低大约 80%。前列腺内睾酮的水平增加至治疗前的 10 倍。健康志愿者使用本品治疗 14 天后停药，DHT 水平在大约 2 周内恢复至治疗前的水平。治疗 3 个月的病人，其前列腺的体积缩小大约 20%，停药 3 个月后，又返回至接近基线值。与安慰剂相比，非那雄胺对血循环中的皮质醇、雌二醇、催乳素、甲状腺刺激激素或甲状腺素的循环水平没有影响。对血脂（如总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和甘油三酯）或骨密度没有具临床意义的影响。治疗 12 个月的病人黄体激素（LH）增加约 15%，促卵泡激素（FSH）增加约 9%；但是这些激素水平仍在生理范围内。促性腺激素释放激素刺激生成的 LH 和 FSH 的水平没有改变，说明没有影响垂体-睾丸轴的调节控制。给予健康男性志愿者本品 24 周以评价精液参数，结果显示本品对精子浓度、活动度、形态或 PH 值没有具临床意义的影响。试验中观察到射精量平均减少 0.6 mL，伴有每次射精的精子总量减少。这些参数仍在正堂范围内，并目停止用药后可以逆转。非那雄胺可以抑制 C19 和 C21 类固醇代谢，因此对肝脏和外周的 II 型 5α-还原酶均有抑制作用。血清 DHT 代谢产物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也显著减少。这一代谢模式与在先天性 II 型 5α-还原酶缺乏的患者中观察到的相似，后者体内 DHT 的水平显著降低，前列腺较小，并且不会患 BPH。这些个体在出生时有泌尿生殖缺陷和生化异常，但没有因 II 型 5α-还原酶的缺乏造成其他重要的临床疾患。动物药理学在雄性大鼠和犬体内试验中证实了非那雄胺抑制 5α-还原酶和阻止 DHT 形成的能力。试验是为了证实前列腺 DHT 水平的降低或前列腺体积的缩小。大鼠皮下注射 0.1 mg 的非那雄胺 4 小时后，出现前列腺 DHT 浓度的降低。犬口服给予 1 mg/kg 的非那雄胺（18 小时内分 4 次给予），在最后一次给药后 6 小时出现前列腺 DHT 浓度的降低。这些研究证明了非那雄胺在体内可以阻止 DHT 形成。DHT 浓度的降低导致了前列腺体积减小。性成熟犬口服给予每天 1 mg/kg 的非那雄胺，共 6 周出现前列腺体积缩小。给药前和给药后前列腺体积的比较显示非那雄胺可以使前列腺体积缩小 40% 以上。相似效应出现于给予睾酮的未成熟雄性去势大鼠中。口服剂量为 0.1 mg/天的非那雄胺可明显抑制外源性睾酮对附属性腺的生长作用，这是由于对 5α-还原酶的特异性抑制作用。每天 2.5 mg 的非那雄胺不能抑制外源性 DHT 对实验动物精囊和前列腺的促生长作用。本品在大鼠前列腺胞液中与雄激素受体没有亲和力，因此没有直接的抗雄激素活性。浓度高达 10-4M 的非那雄胺不能防止3H-DHT 的结合，而未标记的 DHT 抑制其结合，IC50为 2.9nM。在大鼠、小鼠或兔体内进行的标准试验证实非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或显示任何抗雌激素、亲子宫、抗孕激素、雄激素样或孕激素样活性。这些数据与非那雄胺是特异性 5α-还原酶抑制，没有其它激素样活性相一致。在肝脏毒性试验中，犬口服给予每天 40 mg/kg 的非那雄胺 28 天。取静脉血测定 ALT（SGPT）和 AST（SGOT）。两项转氨酶均没有升高，说明非那雄胺不会引起肝脏损伤。其它一些药理学研究用于评价非那雄胺对器官系统和生物学参数的影响。犬肾脏、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均没有重要改变。

男性单剂量口服给予14C-非那雄胺后，给药剂量的 39% 从尿液中以代谢产物的形式（实际上尿液中没有药物原形）排泄，总量的 57% 从粪便中排泄。在该项研究中确定的非那雄胺的两个代谢产物，在非那雄胺对 5α-还原酶的抑制活性中只起很小部分的作用。相对于单剂量静脉注射相关剂量，非那雄胺的口服生物利用度大约为 80%。该生物利用度不受食物影响。非那雄胺在给药后 2 小时左右达到最大血浆浓度，在给药 6-8 小时后完全吸收。非那雄胺的平均血浆清除半衰期为 6 小时。蛋白结合率约为 93%。非那雄胺血浆清除率和分布容积分别约为 165 mL/min 和 76L。重复给药试验证实非那雄胺随时间推移有少量缓慢蓄积。每天给药 5 mg 后，非那雄胺血浆浓度的稳态谷值为 8-10 ng/mL，且持续稳定一段时间。非那雄胺的消除率在老年患者中有一定程度的降低。随着年龄的增加，半衰期也延长，18-60 岁男性的平均半衰期约为 6 小时，70 岁以上男性的平均半衰期约为 8 小时。这一发现没有临床显著性，因此不用减低剂量。伴有慢性肾功能障碍（肌酐清除率在 9-55 mL/min 范围内）的病人，单剂量给予14C-非那雄胺后的分布与健康志愿者没有差别。蛋白结合在肾功能障碍的患者体内也没有改变。部分正常时由肾脏排泄的代谢产物从粪便中排泄。因此出现代谢产物粪便排泄增加，而相应地尿液排泄减少。伴有肾功能损害的非透析病人不需调整剂量。服用非那雄胺 7-10 天后病人的脑脊液（CSF）中可回收到非那雄胺，但药物不是主要集中在 CSF 中。每天服用本品 5 mg 的患者精液中也回收到非那雄胺。在成年男性中，非那雄胺 5 μg 对血循环中的 DHT 水平没有影响，而精液中非那雄胺的量比这一剂量还要少 50-100 倍（见动物毒理学，发育毒性）。

雄性和雌性小鼠非那雄胺口服 LD50约为 500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分别为 400 和 1000 mg/kg。致癌和致突变作用大鼠给予剂量高达每天 320 mg/kg 的非那雄胺（相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 3200 倍）24 个月试验显示没有致癌作用。小鼠为期 19 个月致癌试验中，每天 250 mg/kg 组（相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍）睾丸 Leydig 细胞腺瘤的发生率出现具有统计学意义的显著性增加（P ≤ 0.05）；小鼠给予 2.5 或每天 25 mg/kg 后没有出现腺瘤（分别是人建议使用剂量的 25 和 250 倍）。小鼠给予剂量为每天 25 mg/kg 和大鼠给予每天 40 mg/kg 以上（分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 250 倍和 400 倍以上），均观察到 Leydig 细胞增生的发生率增加。在给予高剂量非那雄胺的两种啮齿类动物试验中均证实 Leydig 细胞增生改变和血清黄体激素（LH）增加（高于对照组 2-3 倍）有相关性。提示 Leydig 细胞改变源于血清 LH 水平的升高，而不是非那雄胺的直接效应。大鼠或犬给予剂量为每天 20 和 45 mg/kg 的非那雄胺（分别为人建议使用剂量每天 5 mg 的 200 倍和 450 倍）一年或小鼠给予剂量为每天 2.5 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 25 倍）19 个月均没有出现与药物有关的 Leydig 细胞改变。体外细菌致突变试验、哺乳动物细胞致突变试验或体外碱性洗脱试验均显示没有致突变作用。体外染色体畸变试验中，中国仓鼠卵巢细胞给予高浓度（450-550μmol）的非那雄胺后出现染色体畸变轻度增加。这些浓度相当于人给予 5 mg 的非那雄胺产生的血浆峰浓度的 4000-5000 倍。此外，体外试验中使用的浓度 450-550μmol 在生物系统中是无法达到的。在小鼠体内染色体畸变试验中，非那雄胺在最大可耐受剂量下（每天 250 mg/kg，为人建议使用剂量每天 5 mg 的 2500 倍）没有观察到与给药有关的染色体畸变数增加。生殖毒性试验性成熟雄性兔给予每天 80 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍）12 周，没有出现生育力、精子数或射精量的改变。性成熟雄性大鼠给予同样剂量的非那雄胺 6 或 12 周后，对生育力没有显著影响；但是如果继续给药至 24 周或 30 周，则出现生育力和受孕率的显著降低，伴有精囊和前列腺重量的显著降低。所有这些效应在停止给药 6 周后可恢复。使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是继发于其对附属性器官前列腺和精囊的作用而导致精栓形成失败。精栓在大鼠正常生育中是必需的，但与人类无关，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睾丸或交配行为没有出现与给药有关的改变。发育毒性试验怀孕大鼠给予剂量为每天 100 μg/kg-每天 100 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1-1000 倍），雄性后代出现剂量依赖性增加的尿道下裂，其发生率分别为 3.6-100%。此外，当剂量 ≥ 每天 30 μg/kg（ ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 30%），怀孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分离延迟以及短暂的乳头发育；当剂量 ≥ 每天 3 μg/kg（ ≥ 人建议使用剂量每天 5 mg 的 3%），出现泌尿生殖道间距缩短。大鼠产生这些影响的关键期为怀孕第 16-17 天。上述改变是 Il 型 5α-还原酶抑制剂的预期药理作用。许多改变，如尿道下裂出现于在子宫内暴露于非那雄胺的雄性大鼠，这与那些报道的 II 型 5α-还原酶先天缺陷的男性婴儿类似。在子宫内暴露于任何剂量的非那雄胺的雌性后代均没有异常影响。大鼠怀孕后期和哺乳期给予非那雄胺导致第一代雄性后代生育力轻度降低（每天 3 mg/kg；为人建议使用剂量每天 5 mg 的 30 倍）。给予非那雄胺的雄性大鼠（每天 80 mg/kg；为人建议使用剂量每天 5 mg 的 800 倍）和未给予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均没有出现发育异常。兔怀孕第 6-18 天暴露于剂量高达每天 1000 mg/kg 的非那雄胺（为人建议使用剂量每天 5 mg 的 1000 倍），其胎仔没有出现畸形。试验研究了恒河猴在胚胎和胎仔发育期内怀孕第 20-100 天暴露于非那雄胺的子宫内效应，恒河猴比大鼠或兔能更好地预测对人类发育的影响。怀孕猴静脉注射剂量高达每天 800 ng 的非那雄胺（至少为摄入每天 5 mg 的非那雄胺的男性精液导致怀孕妇女估计最高暴露量的 60-120 倍），没有出现雄性胎仔畸形。为了证实恒河猴模型与人类胚胎发育的相关性，怀孕猴口服给予极高剂量的非那雄胺（每天 2 mg/kg；相当于人建议使用剂量每天 5 mg 的 20 倍或大约为由男性摄入每天 5 mg 的非那雄胺导致的估计最高暴露剂量的 100-200 万倍），导致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔没有出现其他畸形，雌性胎仔在任何剂量下均没有出现与非那雄胺有关的异常。

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