马来酸依那普利片

本品主要成份为：马来酸依那普利。

N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2-丁烯二酸盐。

分子式：C20H28N2O5·C4H4O4分子量：492.52

（1）5 mg（2）10 mg

*各期原发性高血压*肾血管性高血压*各级心力衰竭对于症状性心衰病人，本品也适用于：提高生存率延缓心衰的进展减少因心衰而导致的住院*预防症状性心衰对于无症状性左心室功能不全病人，本品适用于：延缓症状性心衰的进展减少因心衰而导致的住院*预防左心室功能不全病人冠状动脉缺血事件

减少心肌梗死的发生率减少不稳定型心绞痛所导致的住院

本品的吸收不受食物的影响，因此餐前、餐中或餐后服用均可。原发性高血压根据高血压的严重程度，起始剂量为 10 mg 至 20 mg，每日 1 次。对轻度高血压，建议起始剂量为每日 10 mg。治疗其它程度的高血压，起始剂量为每日 20 mg。常用维持量为每日 20 mg。根据病人的需要，可调整至最大剂量每日 40 mg。肾血管性高血压因这类病人的血压和肾功能对血管紧张素转换酶抑制剂可能特别敏感，应从较小的剂量（如 5 mg 或以下）开始治疗。然后根据病人的需要再对剂量加以调整。对于多数病人，服用本品 20 mg，每日一次可收到预期的疗效。对近期使用利尿药治疗的高血压病人，建议慎用此药（见下一节）。与利尿剂联用治疗高血压开始服用本品后，可能发生症状性低血压；对于近期用利尿剂治疗的病人这种可能性更大。因这些病人可能有血容量不足或失盐，因此建议慎用。在开始服用本品 2-3 天前，应停用利尿剂治疗。如不可能，本品应从小剂量（5 mg 或以下）开始，以确定其对血压的起始效应。然后根据病人的需要对剂量加以调整。肾功能不全的用量一般来说，应延长依那普利的服药间隔时间和/或减少其服用剂量。*请参阅注意事项：血液透析的病人**依那普利拉是可透析的，非透析期中的剂量应根据血压反应的情况来调整。心力衰竭/无症状性左心室功能不全有症状的心衰或无症状的左心室功能不全病人，本品的起始剂量为 2.5 mg，并应在密切的医疗监护下服用，以确定其对血压的起始效应。本品通常与利尿剂（如合适的话，与洋地黄）合用治疗症状性心衰。在使用本品治疗心衰开始后，如果没有发生症状性低血压或症状性低血压已得到有效的处理，应根据病人的耐受情况将剂量逐渐增加到常用的 20 mg 的维持剂量，一次或分两次服用。这一剂量调整，可经过 2-4 周的时间完成，若仍存在部分的心衰体征和症状，剂量递增过程还可以加快。对于有症状的心衰病人，这种剂量方案可有效地减少死亡的发生。因曾有发生低血压和随后导致肾衰（更罕见）的报道，所以，在开始本品治疗的前后均应密切监测血压和肾功能（参阅

）。对用利尿剂治疗的病人，应在开始用本品治疗前尽可能减少利尿剂的剂量。开始用本品后出现低血压，并不表示在本品的长期治疗中将再发生低血压，也不妨碍此药的继续使用。血清钾也应予以监测（参阅

）。

在 1 月至 16 岁的儿童高血压病人中进行了马来酸依那普利片的安全性和有效性研究。在这些年龄组中使用马来酸依那普利片，是由在儿童和成年病人中进行的充分和有效的对照研究及发表的儿科用药文献的证据所支持。在一项多剂量的药代动力学研究中包括 40 名儿童高血压病人，新生儿排除在外，他们对马来酸依那普利片一般能很好的耐受。在这些病人中给予依那普利口服后，药代动力学与所记录的成人数据是相同的。在一项包括 110 名 6-16 岁的儿童高血压病人的临床试验中，体重<50 kg 的病人每天服用 依那普利 0.625、2.5 或 20 mg，体重 ≥ 50 kg 的病人每天服用依那普利 1.25、5 或 40 mg。每天服用一次，依那普利降低血压谷值的作用具有剂量依赖性。这种剂量依赖性降压疗效在所有亚组（年龄、Tanner stag、性别、种族）都是一致的。但是，使用 0.625 mg 和 1.25 mg 的最低剂量研究与每天平均剂量 0.02 mg/kg 相对应，没有出现一致的降压疗效。最大剂量研究是每天 0.58 mg/kg（高达 40 mg）。在这项研究中，一般马来酸依那普利片能很好的耐受。在儿童病人中出现的不良反应与在成人病人中观察到的类似。在新生儿和肾小球滤过率<30 mL/min/1.73m2的儿童病人中，因为没有可提供的资料，不推荐应用马来酸依那普利片。

已证明一般情况下马来酸依那普利片耐受性良好。在临床研究中，马来酸依那普利片不良反应的总发生率与安慰剂相似。大多数不良反应均性质轻微而短暂，不须终止治疗。

晕眩和头痛是较常报告的不良反应。2%-3% 的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于 2% 的病人报告发生其它不良反应，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽。肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。过敏/血管神经性水肿有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见（参阅

）。在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见不良反应有：心血管系统心肌梗死或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低（参阅

）。胸痛、心悸、心律失常、心绞痛、雷诺现象。内分泌系统抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）胃肠道系统肠梗阻、胰腺炎、肝功能衰竭、肝炎-肝细胞性或胆汁郁积性、黄疸、腹痛、呕吐、消化不良、便秘、厌食、口腔炎。代谢在使用口服降糖药或应用胰岛素的糖尿病患者中有发生低血糖的病例报道（参阅

）。神经系统/精神方面抑郁、精神错乱、嗜睡、失眠、神经过敏、感觉异常、眩晕、异常梦。呼吸系统肺浸润、支气管痉挛/哮喘、呼吸困难、流涕、咽痛和声嘶。皮肤多汗、多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合症、中毒性表皮坏死松解症、天疱疮、瘙痒、荨麻疹、秃发。其它阳痿、潮红、味觉改变、耳鸣、舌炎、视觉模糊。曾报道一种具有部分或全部以下症状的症侯群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多。也可出现皮疹、光过敏及其它皮肤病的表现。实验室检查临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用马来酸依那普利片相关。但有血尿素和血清肌酐升高、肝酶类和/或血清胆红素增高。这些常在停用马来酸依那普利片后恢复。也曾发生过高血钾和低血钠。还曾报道过血红蛋白和血细胞比容降低者。自马来酸依那普利片上市后，曾报告少数病例发生中性白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制和粒性白细胞缺乏，不能排除这些情况与马来酸依那普利片的使用有关。

对本品任何成份过敏的病人，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗而有血管神经性水肿史的病人，以及有遗传性或特发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。糖尿病病人不应联合使用本品与阿利吉仑（参阅

）。本品禁止与脑啡肽酶抑制剂（例如，沙库巴曲）联合使用。无论是从本品转换为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲/缬沙坦，或是沙库巴曲/缬沙坦转换为本品，在服用沙库巴曲/缬沙坦的 36 小时内，请勿服用本品（参阅

和

）。

症状性低血压症状性低血压极少发生于无并发症的高血压病人。服用本品的高血压病人，由于利尿剂治疗、饮食限盐、透析、腹泻或呕吐等而致血容量不足，则较有可能发生低血压（参阅

和

）。在无论是否伴有肾功能不全的心衰病人中，曾观察到症状性低血压的发生。心衰程度较重（例如：用大剂量利尿剂、低血钠或功能性肾功能不全）的病人，发生低血压的可能性最大。这类病人应在医疗监测下开始治疗，而且每当调整本品或/和利尿剂的剂量时，都应密切随访观察。同样的处理也适用于患缺血性心脏病或脑血管病的病人，因为在这些病人中血压下降过多可能导致心肌梗死或脑血管意外的发生。如果出现低血压，病人应仰卧，必要时静脉输注生理盐水。短暂性低血压反应并不是继续用药的禁忌，通常在扩充血容量后，一旦血压上升，便可给药。一些血压正常或偏低的心衰病人，服用本品后，可能出现全身血压进一步下降。这种作用是预料中的，且通常不必因此而停止治疗。如低血压出现症状，则有必要减少剂量和/或停止使用利尿剂和/或本品。主动脉瓣狭窄/肥厚型心肌病与所有的血管扩张剂一样，血管紧张素转换酶抑制剂用于左室流出道梗塞的病人时，应该谨慎。肾功能不全用血管紧张素转换酶抑制剂开始治疗后发生的低血压，可使一些病人的肾功能进一步受到某些损伤。已有报道这种情况引起急性肾功能衰竭，但通常都是可逆的。肾功能不全的病人可能需要减少本品的剂量和/或减少用药的次数（参阅

）。一些双侧肾动脉狭窄或独肾且肾动脉狭窄的病人，曾出现血尿素氮和血清肌酐增高，通常停止治疗可获逆转；对于肾功能不全的病人更是如此。某些以前没有明显的肾脏疾病的病人，当同时使用利尿剂时，通常有轻度和一过性的血尿素和血清肌酐的升高，可能需要减少剂量和/或停用利尿剂和/或本品。过敏性/血管神经性水肿据报道，使用血管紧张素转换酶抑制剂（包括本品）的病人，偶有报告发生面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉的血管神经性水肿者。这可在治疗期的任何时间发生。这时应立即停用本品，并给予适当的监护，以保证在病人出院之前症状完全消退。即使仅发生舌部肿胀而无呼吸困难，也可能需要延长患者的观察期，因为抗组胺药和皮质类固醇药治疗可能是不充分的。极罕见有伴有喉部或舌水肿的血管神经性水肿导致死亡的报道。有舌、声门或喉部水肿的患者有可能发生气道阻塞，尤其是那些进行过气道手术的患者。当水肿发生在舌、声门或喉部时，可能引起气道阻塞，应立即给予适当治疗，包括诸如皮下注射 1：1000 肾上腺素溶液（0.3 mL-0.5 mL）和/或立即采取保持呼吸道通畅的措施。据报道，与非黑色人种相比，黑色人种服用血管紧张素转换酶抑制剂造成血管神经性水肿的发生率要高。曾有与血管紧张素转换酶抑制剂治疗无关的血管神经性水肿病史的人，在使用血管紧张素转换酶抑制剂时，发生血管神经性水肿的危险性可能增高（参阅

）。联合服用 ACE 抑制剂和 mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）抑制剂（比如 temsirolimus，西罗莫司，依维莫司）的患者，发生血管神经性水肿的危险性可能增高。同时使用血管紧张素转换酶抑制剂和脑啡肽酶抑制剂的患者，可能会增加血管神经性水肿的发生风险（参阅

和

）。用膜翅目昆虫的毒液脱敏时的过敏样反应当用膜翅目昆虫的毒液对使用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人进行脱敏时，可能发生危及生命的过敏样反应，这种情况较罕见。在每次脱敏前，暂时停用血管紧张素转换酶抑制剂可避免这一反应。血液透析的病人用高透量膜（如 AN69®）进行透析的同时，又用血管紧张素转换酶抑制剂治疗的病人，曾报告过有类过敏反应发生。对这类病人应考虑用另一类型的透析膜或用另一类的降压药。咳嗽据报道，用血管紧张素转换酶抑制剂能引起咳嗽，其特点是无痰、持续，停药后可消失。在鉴别诊断咳嗽时，应考虑到血管紧张素转换酶抑制剂引起咳嗽的可能性。手术/麻醉对于正在进行大手术或使用可能引起低血压的麻醉药物进行麻醉的病人，由于代偿性肾素的释放，依那普利可阻断血管紧张素 II 的生成。如果发生低血压，且考虑是上述机制所致，则应扩充血容量加以纠正。高血锂-参阅

，血清钾发生高血钾的危险因素包括有肾功能不全、糖尿病和同时用保钾利尿药（如安体舒通，伊普利酮，氨苯喋啶或阿米洛利）、补钾制剂、含钾代用食盐或其他可能增加血钾的药物（如，含甲氧苄氨嘧啶的药品）。使用补钾制剂、保钾利尿药、含钾代用食盐（特别是肾功能不全的病人）或其他可能增加血钾的药物，可引起血清钾显著升高。高钾血症可能会引起严重的，甚至是致命的心律失常。如认为同时应用马来酸依那普利和任何上述药剂是合适的，使用时应谨慎并经常监测血清钾。低血糖口服降糖药或胰岛素治疗的糖尿病患者开始用 ACE 抑制剂时应该被告知密切监测低血糖发生，尤其是在合用的第一个月内（参阅

）。

血管紧张素转换酶（ACE）是一种肽基二肽酶，可以将血管紧张素 I 转化为升压物质血管紧张素 II。依那普利体内吸收后水解为依那普利拉，后者可以抑制 ACE，导致血管紧张素 II 的血浆浓度下降，引起血浆肾素活性升高（肾素释放负反馈机制减弱），并降低醛固酮的分泌。依那普利主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统而产生降低血压作用。

依那普利口服后迅速吸收，1 小时内达到血清峰浓度。根据尿回收率的数据。口服依那普利的吸收程度大约为 60%。口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到相似的血清峰浓度的时间大约为 4 小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成份为约 40% 的依那普利拉及原型的依那普利。除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利 4 天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为 11 小时。口服依那普利后其吸收不受胃肠道存在的食物影响。推荐治疗范围内的各种剂量的依那普利，其吸收和水解程度是相同的。在狗中进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑中。大鼠口服多剂量依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予14C 标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠14C 标记的依那普利马来酸盐，放射性能通过胎盘。

依那普利和依那普利拉 Ames 试验（有/无活化系统）、Rec-分析试验、哺乳动物细胞姐妹染色单体交换试验、小鼠体内微核试验，试验结果均为阴性。

大鼠经口给予依那普利达 90 mg/kg/天，未见对雌性和雄性生殖能力的明显影响（按照体表面积推算，约为人每天最大推荐剂量 MRHDD 的 26 倍）。妊娠大鼠经口给予依那普利 1200 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 2000 倍），可见胎仔平均体重下降，血清尿素氮、血清钾水平升高，补充生理盐水后以上现象可减轻，100 mg/kg/天剂量组未见明显异常。兔妊娠第 6-18 天，经口给予依那普利 30 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 50 倍）且补充生理盐水，可见母体和胎仔毒性，3 mg/kg/天、10 mg/kg/天并补盐时，未见对母体和胎仔的明显毒性。

大鼠经口给予依那普利 90 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 150 倍），给药 106 周，未见致癌性，雄性和雌性小鼠经口给予依那普利，剂量分别达 90 和 180 mg/kg/天，给药 94 周，未见致癌性。按照体表面积推算，大鼠和雌性小鼠给药剂量为 MRHD 的 26 倍，雄性小鼠给药剂量为 MRHDD 的 13 倍。

多项已发表的研究显示，大鼠幼仔从出生到出生后第 13 天（大鼠肾脏生长发育阶段）每天经口给予依那普利，可见肾脏不可逆性毒性。然而，出生第 14 天后给药，未见对发育相对成熟肾脏的明显毒性。大鼠在出生时和出生后第 14 天的肾脏分别相当于人妊娠中期三个月的胎儿和婴儿肾脏发育水平。按照体表面积推算，以上试验的毒性剂量大约为儿童治疗高血压最高推荐口服剂量（0.58 mg/kg/天）的 10 倍。未对较低剂量进行研究。

常州制药厂有限公司

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