骨化三醇胶丸

化学名称：(5Z,7E)-9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-1α,3β,25-三醇

分子式：C27H44O3分子量：416.6

0.25 μg/粒

1. 绝经后骨质疏松；2. 慢性肾功能衰竭，尤其是接受血液透析患者之肾性骨营养不良症；3. 术后甲状旁腺功能低下；4. 特发性甲状旁腺功能低下；5. 假性甲状旁腺功能低下；6. 维生素 D 依赖性佝偻病；7. 低血磷性维生素 D 抵抗型佝偻病等。

应根据每个患者血钙水平谨慎制定本品的每日最佳剂量。开始以本品治疗时，应尽可能使用最小剂量，并且不能在没有监测血钙水平的情况下增加用量。确定了本品的最佳剂量后，应每月复查一次血钙水平（或参照下面有关个别适应症之详细说明）。采集血钙标本时，不能使用止血带。若血钙超过正常范围（9-11 mg/100 mL 或 2250-2750µmol/L）1 mg/100 mL（250µmol/L），或血肌酐大于 120µmol/L，则必须减少剂量或完全中止治疗直至血钙正常。在血钙增高期间，必须每日测定血钙及血磷水平。血钙正常后可服用本品，但日剂量应低于前剂量 0.25µg。每日应估计钙摄入量并酌情进行调整。本品最佳疗效的先决条件是足够但不过量的钙摄入量（成人：每日约 800 mg），治疗开始时，补钙是必要的。因为胃肠道对钙吸收的改善，有些患者可能宜保持较低的钙摄入量。有高血钙倾向的患者，可能只需要小剂量补钙或完全不需要补钙。每日钙总摄入量（如从食物和药物）平均大约为 800 mg，不应超过 1000 mg。口服，具体方法如下：1. 绝经后骨质疏松：推荐剂量为每次 0.25µg，每日二次。服药后分别于第 4 周、第 3 个月、第 6 个月监测血钙和血肌酐浓度，以后每六个月监测一次。2. 肾性骨营养不良（包括透析患者）：起始阶段的每日剂量为 0.25µg。血钙正常或略有降低的患者隔日 0.25µg 即可。如 2-4 周内生化指标及病情未见明显改善，则每隔 2-4 周将本品的每日用量增加 0.25µg，在此期间至少每周测定血钙两次。大多数患者最佳用量为每日 0.5 至 1.0µg 之间。3. 甲状旁腺功能低下和佝偻病：推荐起始剂量为每日 0.25µg，晨服。如生化指标和病情未见明显改善，则每隔 2-4 周增加剂量。在此期间，每周至少测定血钙浓度两次。甲状旁腺功能低下者，偶见吸收不佳现象，因此这种患者需要较大剂量。如果医生决定对患有甲状旁腺功能低下的孕妇用本品治疗时，在妊娠后期应加大剂量，在产后及哺乳期应减小剂量。

本品在儿童中的安全性和疗效尚未得到充分的研究，因此不推荐使用。

临床试验下表中所列的不良反应来自本品临床研究的经验和上市后经验。所报告的最常见的不良反应为高钙血症。表 1 中所列的不良反应是依照器官系统和发生频率进行划分的，发生频率采用国际医学科学组织委员会（CIOMS）以下分类：十分常见（ ≥ 10%）；常见（1%-10%，含 1%）；偶见（0.1%-1%，含 0.1%）；罕见（0.01%-0.1%，含 0.01%）；十分罕见（＜0.01%）。在每个频率组中依照严重程度递减列出不良反应。表 1. 使用本品患者中发生的不良反应总结由于骨化三醇能产生维生素 D 的作用，所以可能发生的不良反应与维生素 D 过量相似，如高血钙综合征或钙中毒（取决于高血钙的严重程度及持续时间）。偶见的急性症状包括食欲减退、头痛、恶心、呕吐、腹痛或上腹部痛和便秘。慢性症状包括肌无力、体重降低、感觉障碍、发热、口渴、烦渴、多尿、脱水、情感淡漠、发育迟缓以及泌尿道感染。并发高钙和高磷血症的患者（浓度大于 6 mg/100 mL 或 1.9 mmol/L）可能发生钙质沉着，这些表现可通过放射学检查而观察到。由于骨化三醇的生物半衰期较短，其药代动力学研究表明，停药或减量数天后升高的血钙即回复正常范围，这一过程比维生素 D3快许多。对敏感体质的患者可能会发生过敏反应包括皮疹、红斑、瘙痒和荨麻疹。实验室检查异常肾功能正常的患者，慢性高钙血症可能与血肌酐升高有关。上市后长达 15 年临床使用本品治疗的所有适应症后报告的不良反应中，结果显示不良反应的发生率很低，包括高钙血症在内的发生率为 0.001% 或更低。

本品禁用于与高血钙有关的疾病，亦禁用于已知对本品或同类药品及其任何赋形剂过敏的患者；禁用于有维生素 D 中毒迹象的患者。

1. 高血钙同本品的治疗密切相关。对尿毒症性骨营养不良患者的研究表明，高达 40% 使用骨化三醇治疗的患者中发现高血钙。饮食改变（例如增加奶制品的摄入）引起钙摄入量迅速增加或不加控制地服用钙制剂均可导致高血钙。应告知患者及其家属，必须严格遵守处方饮食，并教会他们如何识别高钙血症的症状。一旦血钙浓度比正常值（9-11 mg/100 mL，或 2250-2750µmol/L）高出 1 mg/100 mL，或血肌酐升高到大于 120µmol/L，应立即停止服用本品直至血钙正常（详见“

”）。肾功能正常的患者，慢性高血钙可能与血肌酐增加有关。卧床患者，如术后卧床患者发生高血钙机会更大些。2. 骨化三醇能增加血无机磷水平，这对低磷血症的患者是有益的，但对肾功能衰竭的患者来说则要防止不正常的钙沉淀所造成的危险。在这种情况下，要通过口服适量的磷结合剂或减少磷质摄入量，将血磷保持在正常水平（2-5 mg/100 mL 或 0.65-1.62 mmol/L）。血钙乘以磷酸（Ca × P）的乘积不可超过 70 mg2/dL2。患维生素 D 抵抗性佝偻病患者（家族性低磷血症），以本品治疗时应继续口服磷制剂。但必须考虑到本品可能促进肠道对磷的吸收，这种作用可能使磷的摄入需要量减少。因此需要定期进行血钙、磷、镁、碱性磷酸酶以及 24 小时内尿中钙、磷定量等实验室检查。本品治疗的稳定期，每周至少测定血钙两次（详见“

”）。3. 由于骨化三醇是现有的最有效的维生素 D 代谢产物，故不需其他维生素 D 制剂与其合用，从而避免高维生素 D 血症。如果患者由服用维生素 D2改服骨化三醇时，则可能需要数月时间才能使血中维生素 D2恢复至基础水平（详见“

”）。4. 肾功能正常的患者服用本品时必须避免脱水，故应保持适当的水摄入量。5. 对驾驶车辆和操作机器的影响基于所报道的不良反应的药效学特性，推测本品对驾驶车辆及操作机器是安全的或者说影响很小。6. 未使用/过期药品处置尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件，可使用有效的收集系统处置。

骨化三醇是维生素 D3的最重要活性代谢产物之一。通常在肾脏内由其前体 25-羟基维生素 D3（25-HCC）转化而成，正常生理性每日生成量为 0.5-1.0 μg，并在骨质合成增加期内（如生长期或妊娠期）其生成量稍有增加。骨化三醇促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化。单次给予骨化三醇的药理作用大约可持续 3-5 天。

1. 活性成分的一般性质吸收口服单剂本品 0.25-1.0 μg，2-6 小时内达血药峰浓度。分布在血液转运过程中，骨化三醇和其他维生素 D 代谢产物同特异血浆蛋白结合。代谢骨化三醇在肾脏和肝脏中被特定的细胞色素 P450 同工酶：CYP24A1 羟基化和氧化。已鉴别出数种代谢产物，各有不同的维生素 D 活性。排泄血浆中骨化三醇的清除半衰期为 5-8 小时。骨化三醇的清除和吸收动力学在一个非常宽泛的剂量范围（高达单剂量 165 μg）内呈线性曲线。单剂量骨化三醇的药理作用大约可持续 3-5 天。骨化三醇被分泌进入胆汁并可能参与肝肠循环。2. 患者的特性肾病综合征或接受血液透析的患者中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。

骨化三醇是维生素 D3的最重要活性代谢产物之一。通常在肾脏内由其前体 25-羟基维生素 D3（25-HCC）转化而成，正常生理性每日生成量为 0.5-1.0µg，并在骨质合成增加期内（如生长期或妊娠期）其生成量稍有增加。骨化三醇促进肠道对钙的吸收并调节骨的矿化。单剂量骨化三醇的药理作用大约可持续 3-5 天。骨化三醇在调节钙平衡方面的关键作用，包括对骨骼中成骨细胞活性的刺激作用，为治疗骨质疏松症提供了充分的药理学基础。肾性骨营养不良的患者，口服本品使肠道吸收钙的能力恢复正常，纠正低血钙，及过高的血碱性磷酸酶和血甲状旁腺素浓度。本品能减轻骨与肌肉疼痛，并矫正发生在纤维性骨炎和其他矿化不足患者中的组织学改变。维生素 D 依赖性佝偻病患者，血中骨化三醇水平降低或缺失。由于肾脏内生产骨化三醇不足，可考虑本品作为一种替代性治疗。维生素 D 抵抗性佝偻病患者和低磷血症的患者中，血钙水平降低，本品治疗能降低磷的管式清除，并结合磷制剂的治疗，恢复骨的生长。即使在很高剂量，无证据表明维生素 D 对人具有致畸作用。

大鼠和犬重复给药毒性研究结果显示：经口给予骨化三醇 20 ng/kg/天（2 倍人体剂量）6 个月，未见明显不良反应。80 ng/kg/天的剂量（8 倍人体剂量）6 个月会产生中度不良反应，这些改变主要表现为持续的高钙血症。生殖毒性大鼠生殖毒性研究表明：经口给予骨化三醇 300 ng/kg/天（30 倍人体剂量），未见对生育力的不良影响。兔经口给予骨化三醇 300 ng/kg/天和 80 ng/kg/天时，2 组分别观察到 2 窝和 1 窝胎仔异常，但在 20 ng/kg/天（2 倍人体剂量）时未见该异常。虽然给药治疗组和对照组之间在异常的幼仔或胎仔数量上未见统计学显著性差异，但不能排除与骨化三醇给药的相关性。

Atnahs Pharma UK Limited

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